蔡端

復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院外科 上海，200040

對(duì)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)與老年腫瘤患者治療的若干思考

蔡端

復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院外科 上海，200040

蔡端 教授

WHO調(diào)查顯示“老齡化、腫瘤和環(huán)境保護(hù)”是當(dāng)前全球最受關(guān)注的公共衛(wèi)生問題，與老年患者的生存密切相關(guān)[1、2]。

應(yīng)對(duì)老年腫瘤的診治模式正由經(jīng)驗(yàn)醫(yī)學(xué)、循證醫(yī)學(xué)、轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)推向精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)。但是，對(duì)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的具體概念及其在腫瘤防治中的價(jià)值仍存在不少爭(zhēng)議[3-5]。

1 人口老齡化與腫瘤的臨床流行病學(xué)研究

1.1 1956年聯(lián)合國(guó)定義：以60歲及以上人口占總?cè)丝诒壤_(dá)到10%，或65歲及以上人口占總?cè)丝诘谋壤_(dá)到7%作為國(guó)家和地區(qū)進(jìn)入“老齡化社會(huì)”的標(biāo)準(zhǔn)。當(dāng)65歲及以上人口占比超過14%時(shí)稱為“老齡社會(huì)”。

按此標(biāo)準(zhǔn)，自上世紀(jì)末始人類快速邁入了老齡化社會(huì)[1]，到2050年老年人口的占比將上升到21%。美國(guó)國(guó)立研究所調(diào)查顯示，年齡是腫瘤發(fā)生的首位危險(xiǎn)因素，其次是環(huán)境因素。預(yù)計(jì)到2030年,美國(guó)70%的惡性腫瘤新病例將發(fā)生于老年人[1、2]。

1.2 我國(guó)老齡化進(jìn)程的特點(diǎn)和嚴(yán)峻形勢(shì)

按國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)，我國(guó)1999年已全面進(jìn)入老齡化社會(huì)。我國(guó)老年化呈現(xiàn)以下特點(diǎn)：

(1)進(jìn)展迅速我國(guó)是目前世界上唯一的老年人口超過1億的國(guó)家，我國(guó)老齡化速度快于世界老齡化速度;(2)發(fā)展不均衡 在經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)的東部地區(qū)明顯快于西部經(jīng)濟(jì)欠發(fā)達(dá)地區(qū);農(nóng)村的老齡化水平高于城鎮(zhèn);女性老年人口數(shù)量多于男性，多出的女性老年人口, 50%～70%都是80歲及以上年齡段的高齡女性人口；(3)老齡化超前于現(xiàn)代化呈現(xiàn)“未富先老”勢(shì)態(tài)；(4)腫瘤在老年人中發(fā)生率高[2]。

“老年腫瘤外科學(xué)”是隨著人口老齡化逐步形成發(fā)展的領(lǐng)域，對(duì)老年的界定和綜合評(píng)估、老年腫瘤患者的防治原則和醫(yī)療模式都有了一些新的研究，特別在老年腫瘤的綜合治療和精準(zhǔn)醫(yī)療方面研究尤多。

2 老年的界定、評(píng)估和老年腫瘤的特點(diǎn)

2.1 對(duì)老年人年齡的界定 對(duì)于“年齡”的認(rèn)知有不同的理解或表示法：(1）時(shí)序年齡；(2）生物學(xué)年齡，取決于人體各臟器功能的綜合狀況；(3）心理年齡，可用心理學(xué)量表測(cè)試。

“老年”是一個(gè)不斷更新的概念。我國(guó)秦漢時(shí)期的《禮記·曲禮上第一》記載有“七十曰老，而傳”，意即：七十歲稱“老”，該把經(jīng)驗(yàn)和家業(yè)傳給后輩。

2014年WHO對(duì)年齡分段為：0～17歲為未成年人，18～65歲為青年人，66～79歲為中年人，80～99歲為老年人，100歲及以上為長(zhǎng)壽老人。該規(guī)定以人的時(shí)序年齡為主，而對(duì)生物學(xué)年齡（又稱生理年齡）及心理學(xué)年齡仍然注意不夠。因此不少學(xué)者提出，應(yīng)該重新研究制定“老年綜合評(píng)估”的標(biāo)準(zhǔn)和量化指標(biāo)。

2.2 “老年腫瘤患者評(píng)估”對(duì)實(shí)施精準(zhǔn)醫(yī)療的價(jià)值[6-7]

2.2.1 老年綜合評(píng)估(comprehensivegeriatricassessment, CGA)

CGA是20世紀(jì)后期出現(xiàn)的跨學(xué)科診斷過程，已成為老年腫瘤外科實(shí)踐中重要的量化評(píng)估指標(biāo)，也為精準(zhǔn)醫(yī)療提供有價(jià)值的依據(jù)[8-9]。CGA包括4個(gè)方面內(nèi)容，詳見表。

CGA體系不可能針對(duì)所有老年患者，一些?？圃u(píng)估方法可作為CGA的補(bǔ)充，以便對(duì)特殊問題進(jìn)行更全面的評(píng)價(jià)。

對(duì)老年腫瘤患者外科治療的研究結(jié)果顯示，復(fù)雜手術(shù)并發(fā)癥較中等手術(shù)或簡(jiǎn)單手術(shù)多，但在每種手術(shù)中，不同年齡（70～74歲、75～79歲、≥80歲）階段患者的并發(fā)癥發(fā)生率及住院時(shí)間延長(zhǎng)的情況無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，可見時(shí)序年齡不是手術(shù)考慮的限制因素。

2.2.2 生理年齡評(píng)估對(duì)老年腫瘤患者精準(zhǔn)醫(yī)療的價(jià)值

在老年腫瘤患者的臨床處理中測(cè)試生理年齡、評(píng)估全身功能狀況有時(shí)比了解時(shí)序年齡更重要。“生理年齡”代表個(gè)人的生命活力。若生理年齡小于時(shí)序年齡，說明活得很健康有活力，反之，生理年齡大于時(shí)序年齡，提示機(jī)體提前老化。導(dǎo)致生理年齡老化有4方面的原因：生活習(xí)慣、環(huán)境、遺傳、醫(yī)療條件。生活習(xí)慣是最主要的原因，占50%。

生理年齡測(cè)試常根據(jù)測(cè)試項(xiàng)目的多少分為“六項(xiàng)法”或“九項(xiàng)法”。六項(xiàng)內(nèi)容包括：(1)瞳孔大小;(2)大腦活躍程度;(3)眼角膜環(huán);(4)皮膚彈性;(5)平衡能力;(6)仰臥起坐體能測(cè)試。

“九項(xiàng)法”則在上述基礎(chǔ)上增加：(7)反應(yīng)時(shí)間; (8)心臟功能;(9)肺功能。

2.2.3 老年腫瘤患者心理年齡測(cè)試在精準(zhǔn)醫(yī)療中的價(jià)值心理年齡是指人的整體心理特征所表露的年齡特征。心理年齡與腫瘤發(fā)生及治療似乎并不相關(guān)，但患者的心理特點(diǎn)及其對(duì)腫瘤的認(rèn)知態(tài)度和治療順應(yīng)性與疾病的療效、轉(zhuǎn)歸和預(yù)后密切相關(guān)。

坦然面對(duì)、積極治療屬于正向心理，有利于獲得良好預(yù)后。而放棄治療、拒絕手術(shù)、拖延化療和其他治療，或恐懼怨憤、悶悶不樂甚至煩躁抑郁等屬于負(fù)面心理，不利于腫瘤治療康復(fù)。大多腫瘤患者對(duì)癌性疼痛有一定懼怕心理，常與上述不良心理反應(yīng)互為因果，惡性循環(huán)。幾乎所有老年腫瘤患者在心理上有一個(gè)共同點(diǎn)：要求無痛，研究老年腫瘤患者的心理特點(diǎn)和心理治療也是精準(zhǔn)治療的重要環(huán)節(jié)。

2.2.4 人工智能的開發(fā)和應(yīng)用前景 近年來，人工智能（AI）在醫(yī)學(xué)上的應(yīng)用受到高度關(guān)注，打造智慧醫(yī)療、助力醫(yī)療事業(yè)發(fā)展已成為自動(dòng)化時(shí)代一大趨勢(shì)。據(jù)報(bào)道AI助力診斷的正確率已與高資歷醫(yī)生相當(dāng)，甚至有部分案例中AI還糾正了醫(yī)生的誤診、誤治[8-11]。

AI的另一應(yīng)用是預(yù)測(cè)人類的壽命，有望用于疾病的預(yù)后判斷[10,11]。

人工智能與一般計(jì)算機(jī)的最大不同，在于它運(yùn)轉(zhuǎn)的規(guī)則不是事先輸入的程序，而是依托龐大的后臺(tái)數(shù)據(jù)庫(kù)，根據(jù)正在檢測(cè)的患者情況，“思考”出針對(duì)每一個(gè)患者個(gè)體化的診治結(jié)論，這在人工智能領(lǐng)域稱為“深度學(xué)習(xí)”。將AI應(yīng)用于臨床有助于我們最大限度地整合已有的海量信息，提高臨床工作的運(yùn)轉(zhuǎn)效率，尋求精準(zhǔn)化的診治方案，也就是盡快實(shí)現(xiàn)“精準(zhǔn)醫(yī)療”。

3 精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)在老年腫瘤治療中的價(jià)值

針對(duì)腫瘤的綜合治療歷經(jīng)經(jīng)驗(yàn)醫(yī)學(xué)、循證醫(yī)學(xué)、轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)逐步推進(jìn)到了精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)時(shí)代，盡管學(xué)術(shù)界對(duì)“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)”的觀念仍有爭(zhēng)論，但主流的意見持認(rèn)可和支持的態(tài)度[3-5]。

3.1 精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的概念、特點(diǎn)與構(gòu)建基礎(chǔ)

3.1.1 精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的概念 精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)是根據(jù)個(gè)人的基因、環(huán)境、生活方式的個(gè)體化差異用于預(yù)防、治療疾病的新的醫(yī)療模式。

目前精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究已在基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)部門廣泛開展，在臨床上也有部分開展，但是至今，國(guó)內(nèi)外尚少針對(duì)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)用于老年腫瘤外科的專門研究，大多數(shù)老年腫瘤案例散見于精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的相關(guān)論文中[8-10]。

3.1.2 精準(zhǔn)醫(yī)療與個(gè)體化醫(yī)療 個(gè)體化醫(yī)療是精準(zhǔn)醫(yī)療的基礎(chǔ)，但不等同于精準(zhǔn)醫(yī)療。個(gè)體化醫(yī)療是考慮患者的個(gè)體差異，因人而異，進(jìn)行理想化的臨床處置。精準(zhǔn)醫(yī)療著眼于一組病患或人群，相對(duì)于個(gè)性化醫(yī)療針對(duì)個(gè)體病患的情況更為寬泛，更可行。兩者有共同的內(nèi)涵。有些醫(yī)療和研究機(jī)構(gòu)將這兩個(gè)概念放在一起，如杜克大學(xué)的“精準(zhǔn)和個(gè)體化醫(yī)療中心”。

3.1.3 精準(zhǔn)醫(yī)療與綜合治療 目前臨床對(duì)腫瘤的綜合治療方案主要包括4個(gè)方面的組合：（1）針對(duì)抑制腫瘤生長(zhǎng)轉(zhuǎn)移的治療；（2）針對(duì)提高宿主抗病能力的支持治療；（3）針對(duì)減輕癥狀的治療（對(duì)癥治療）；（4）心理治療。其中，針對(duì)抑制腫瘤生長(zhǎng)轉(zhuǎn)移的治療已由單純考慮對(duì)腫瘤細(xì)胞的“殺滅”（包括：手術(shù)、化療、物理治療、生物治療和中醫(yī)藥治療）拓展到“消滅與改造并舉”[11-12]。精準(zhǔn)醫(yī)療是在此基礎(chǔ)上引入針對(duì)個(gè)人基因、環(huán)境、生活方式的個(gè)體化差異的概念，使綜合治療的概念更趨深化。

3.2 精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的特點(diǎn) 奧巴馬的咨文中，為精準(zhǔn)醫(yī)療計(jì)劃羅列了4個(gè)要素：精確、準(zhǔn)時(shí)、共享、個(gè)體化。“精確”指的是“合適的患者，合適的時(shí)間，合適的治療”，而合適的治療是指對(duì)患者進(jìn)行基因測(cè)序，使醫(yī)生知道所用的某種新的抗病藥物對(duì)哪些人會(huì)有療效，而對(duì)哪些人會(huì)有不良反應(yīng)。一般認(rèn)為，精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)具有5大特點(diǎn)，即：群體性(大數(shù)據(jù))、綜合性(基因與環(huán)境、社會(huì)）、預(yù)示性（將保障健康前移）、靶向性（基因檢測(cè)針對(duì)性強(qiáng)）和個(gè)體性（更精確的個(gè)體化防治）。

3.2.3 發(fā)展和實(shí)施精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)應(yīng)抓好四個(gè)環(huán)節(jié) 第一、要抓好生物樣本庫(kù)和數(shù)據(jù)庫(kù)的建設(shè)。第二、有了樣本庫(kù)和數(shù)據(jù)庫(kù)之后，要進(jìn)行以基因組學(xué)為代表的組學(xué)測(cè)量，獲得巨量的新數(shù)據(jù)。第三、通過對(duì)這些數(shù)據(jù)的分析，獲得大量跟疾病相關(guān)的分子診斷信息，也為藥物設(shè)計(jì)提供全新的分子靶標(biāo)，形成新興的分子診斷和分子藥物。第四、實(shí)施依托于精準(zhǔn)評(píng)估，精準(zhǔn)醫(yī)療理念的個(gè)性化治療。上述四個(gè)環(huán)節(jié)的實(shí)施，不僅需要大量人力、物力和財(cái)力，還需要時(shí)間和臨床積累，精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)在臨床上應(yīng)用還有許多困難。

3.4 關(guān)于精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的爭(zhēng)論2016年9月，兩篇分別發(fā)表在《自然》雜志和《新英格蘭醫(yī)學(xué)》雜志上的文章幾乎同時(shí)向精準(zhǔn)醫(yī)療“開火”[3-4]，認(rèn)為投入數(shù)千萬美元的NCI-MATCH計(jì)劃，并沒有達(dá)到預(yù)期的效果，臨床收益微乎其微。隨后引來更多的來自科學(xué)界的反駁與澄清。

這場(chǎng)爭(zhēng)論第一次讓人們清晰地認(rèn)識(shí)到，不管既往的數(shù)據(jù)有沒有被客觀地解讀，精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)在理想和現(xiàn)實(shí)之間，都需要堅(jiān)實(shí)的大數(shù)據(jù)支撐。目前的數(shù)據(jù)還不夠充實(shí)，還需要更多的證據(jù)來證明或證偽。也使我們臨床醫(yī)生進(jìn)一步了解，將精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)應(yīng)用于臨床，用于對(duì)老年腫瘤外科的診治，還有相當(dāng)長(zhǎng)的路程要走！

4 小結(jié)

世界正快步進(jìn)入老齡化社會(huì)，中國(guó)的老齡化形勢(shì)十分嚴(yán)峻，須引起全社會(huì)關(guān)注；我國(guó)老年腫瘤患者數(shù)量高居世界首位，面對(duì)繁重的腫瘤防治任務(wù)，我們肩負(fù)的職責(zé)光榮而艱巨。精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)（療）是先進(jìn)的下一代醫(yī)療模式，在推行過程中無論是對(duì)老年腫瘤患者的綜合評(píng)估、AI醫(yī)療的研究，都還有許多工作要做！我們應(yīng)結(jié)合中國(guó)特點(diǎn)，研究具有適合中國(guó)特色的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)對(duì)老年腫瘤的防治體系，我們?nèi)沃囟肋h(yuǎn)！

[1]姚魯烽．《中國(guó)城市發(fā)展報(bào)告(2015)》出版[J]．地理學(xué)報(bào)，2016，71（11）：2061-2062．

[2]NCCN官網(wǎng)。NCCN臨床實(shí)踐指南：老年腫瘤（2016.V2）2016-08-31.

[3]Prasad V.Perspective:Theprecision-oncologyillusion[J].Nature ,2016,537(7619):S63.

[4]Tannock IF,Hickman JA.Limits to personalized cancermedicine [J].N Engl JMed,2016，375(13):1289-1294.

[5]Collins FS,Varmus H.A new initiative on precision medicine [J].N Engl JMed,2015,372(9):793-795.

[6]張立瑤，袁越，季紅．老年腫瘤患者綜合評(píng)估工具的應(yīng)用現(xiàn)狀[J]．護(hù)理學(xué)報(bào)，2016，23（16）：29-33．

[7]宋岳濤．老年綜合評(píng)估[M]．北京：中國(guó)協(xié)和醫(yī)科大學(xué)出版社，2012．

[8]李文磊,楊露綺.精準(zhǔn)醫(yī)療時(shí)代的興起[J].北京醫(yī)學(xué),2015，37（12）：1204-1205

[9]JamesH Suh,Adrienne Johnson,Lee A lbacker,.Comprehensivegenom ic profiling facilitatesImplementation of thenational comprehensive cancer network guidelines for lung Cancer biomarker testing and identifies patients who may benefit from enrollment inmechanism-driven clinical trials[J].Oncologist, 2016,21(6):684-691.

[10]王珊.AI可以幫人類更好地治愈疾病嗎？中國(guó)新聞周刊2017,4 (24):801

[11]湯釗猷．院士抗癌新觀點(diǎn)-消滅與改造并舉[M]．上海：上?？茖W(xué)技術(shù)出版社，2015．

[12]湯釗猷．中國(guó)式抗癌-孫子兵法中的智慧[M]．上海：上?？茖W(xué)技術(shù)出版社，2013．

2017-06-28）

蔡端，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院外科學(xué)系主任；復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院外科教授、主任醫(yī)師、博導(dǎo)；復(fù)旦大學(xué)器官移植研究所顧問；復(fù)旦大學(xué)公共衛(wèi)生臨床中心外科顧問、特聘教授。曾為美國(guó)匹茲堡大學(xué)醫(yī)學(xué)中心Starzl移植外科訪問學(xué)者。

蔡教授現(xiàn)任國(guó)家醫(yī)學(xué)教育發(fā)展中心全國(guó)臨床醫(yī)學(xué)教育發(fā)展建設(shè)督導(dǎo)專家委員會(huì)常務(wù)委員、中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)畢業(yè)后醫(yī)學(xué)教育委員會(huì)委員、上海市住院醫(yī)師規(guī)范化培訓(xùn)專家委員會(huì)外科組長(zhǎng)兼事務(wù)中心特聘專家、上海市?？漆t(yī)師規(guī)范化培訓(xùn)特聘專家;是中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)上海外科專委會(huì)榮譽(yù)主任委員、中華醫(yī)學(xué)會(huì)上海普外科學(xué)會(huì)前副主任委員、中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)外科分會(huì)委員、中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)外科專委委員、上海CDC“腫瘤外科與多學(xué)科綜合治療委員會(huì)”顧問、國(guó)際胃腸病內(nèi)外科醫(yī)師協(xié)會(huì)會(huì)員、國(guó)家自然科學(xué)基金評(píng)審專家、上海市醫(yī)療事故鑒定委員會(huì)專家。

蔡教授擔(dān)任《肝膽胰外科雜志》等多本雜志的副主編、常委或編委;承擔(dān)國(guó)家自然科學(xué)基金等多項(xiàng)科研工作，獲多項(xiàng)科研成果獎(jiǎng)；發(fā)表論文、譯著250余篇;主編專著4部;參編專著十余部。

（本文編輯：陳培蓮）

蔡端，caiduan45@aliyun.com