姜鶴宇 鄒健 宓林 于曉峰

復(fù)旦大學(xué)附屬華東醫(yī)院消化科 上海市，200040

老年結(jié)腸癌臨床及病理相關(guān)因素回顧性分析

姜鶴宇 鄒健 宓林 于曉峰

復(fù)旦大學(xué)附屬華東醫(yī)院消化科 上海市，200040

目的分析比較不同病灶部位老年結(jié)腸癌的特點(diǎn)。方法回顧性分析2014年9月至2016年9月在復(fù)旦大學(xué)附屬華東醫(yī)院病理確診且初發(fā)的老年結(jié)腸癌患者196例，分為左半結(jié)腸癌(LCC)組及右半結(jié)腸癌(RCC)組比較其病理特征、腫瘤標(biāo)志物及免疫組化的差異，以及高度、低度微衛(wèi)星不穩(wěn)定(MSI-H、MSI-L)及微衛(wèi)星穩(wěn)定(MSS)結(jié)腸癌在老年患者中的特點(diǎn)，計(jì)數(shù)資料采取2檢驗(yàn)或Fisher’s精確檢驗(yàn)分析。結(jié)果RCC患者TNM II期、III期比例較LCC高（31.0%26.0%，49.0%41.7%）；低分化腺癌（13.0%7.3%）及黏液腺癌（19.0%4.2%）更多見，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在各項(xiàng)腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)方法的比較中，檢測(cè)聯(lián)合檢測(cè)CA199+CEA+CA125+CY211檢出率最高（63.3%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。MSI-H結(jié)腸癌多見于RCC，女性患者更多，較MSI-L/MSS結(jié)腸癌低分化腺癌及黏液腺癌所占比例高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Ki-67水平與結(jié)腸癌的生物學(xué)行為無(wú)相關(guān)性。結(jié)論LCC和RCC在臨床、病理特征及免疫組化等方面存在差異，老年結(jié)腸癌患者應(yīng)制定更為個(gè)體化診療方案

老年；結(jié)腸癌；腫瘤標(biāo)志物；Ki-67；微衛(wèi)星不穩(wěn)定

據(jù)統(tǒng)計(jì)，2015年我國(guó)結(jié)腸癌女性及男性發(fā)病率在惡性腫瘤發(fā)病中分別居于第4位及第5位，死亡率均為第5位，并有逐年增高趨勢(shì)[1]。結(jié)腸癌好發(fā)于中老年人，發(fā)病高峰年齡為60～70歲左右[2]，上海市結(jié)腸癌平均發(fā)病年齡在66～70歲間[3]。然而，相對(duì)于中、青年結(jié)腸癌患者，老年患者身體素質(zhì)、對(duì)治療耐受程度及術(shù)后恢復(fù)情況都較差。本研究結(jié)合目前研究熱點(diǎn)，就老年人結(jié)腸癌臨床及病理相關(guān)因素進(jìn)行回顧性分析，為今后結(jié)腸癌的診治提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2014年9月至2016年9月間在復(fù)旦大學(xué)附屬華東醫(yī)院內(nèi)鏡或術(shù)后病理確診為結(jié)腸癌的老年患者（>65歲）資料，除外遺傳性非息肉病性結(jié)直 腸 癌（hereditary nonpolyposis colorectal cancer, HNPCC）、復(fù)發(fā)結(jié)腸癌、其他結(jié)腸腫瘤及觀察數(shù)據(jù)不全的患者，共納入196例病例。以橫結(jié)腸脾曲為界分LCC組及RCC組。

1.2 研究方法 通過(guò)查閱電子病歷系統(tǒng)，回顧性分析LCC及RCC的年齡、性別、術(shù)前腫瘤指標(biāo)（CEA、CA19-9、CA125、CY211）、病理分型、TNM分期和免疫組化結(jié)果（Ki-67、MLH1、MSH2、PMS2和MSH6）的差異。病理分型依據(jù)惡性程度及預(yù)后的差異分為高中分化腺癌（包括乳頭狀腺癌、高中分化管狀腺癌、絨毛狀腺癌）、低分化腺癌、黏液腺癌3類。TNM分期依據(jù)AJCC/UICC結(jié)腸癌第七版標(biāo)準(zhǔn)。Ki-67水平依據(jù)陽(yáng)性染色細(xì)胞比例分為L(zhǎng)（0～40%）、M（41-60%）和H（61-100%）組。微衛(wèi)星不穩(wěn)定評(píng)價(jià)方法：MLH1、MSH2、PMS2和MSH6蛋白均表達(dá)為MSS；缺失表達(dá)任1種蛋白為MSI-L；缺失表達(dá)2種及以上者為MSI-H。腫瘤標(biāo)志物正常參考范圍：CEA<5ng/m L，CA199<34U/m L，CA125<35U/m L，CY211<3.3 ng/m L。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用Excel2011進(jìn)行數(shù)據(jù)錄入、STATA 14進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料采取2檢驗(yàn)或Fisher's精確檢驗(yàn)分析，<0.05為有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2 結(jié)果

2.1 人群特點(diǎn)196例結(jié)腸癌患者中男性101例（51.5%），女性95例（48.5%），平均年齡74（65～87）歲。LCC患者96例（49.0%），平均年齡72（67～79）歲，其中男性50例，男：女比例1.13∶1。RCC患者100例（51.0%），平均年齡76（69～82）歲，其中男性50例，男：女比例1∶1。LCC組男性患者比例略高，兩組性別比無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（2=0.1915，=0.662）。見表1。

2.2 臨床病理特征RCC組較LCC組低分化腺癌（13.0%7.3%）及黏液腺癌（19.0%4.2%）比例更高（2=13.3954,=0.001）。各項(xiàng)腫瘤標(biāo)志物水平在兩組中無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（見表1）。RCC患者TNM II期及III期比例較LCC更高（31.0%26.0%，49.0%41.7%），兩組臨床分期情況無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（2=3.9402,=0.2680）。見表1。

表1 196例老年結(jié)腸癌患者臨床病理資料[例數(shù)(%)]

2.3 腫瘤標(biāo)志物在196例結(jié)腸癌患者中分別檢測(cè)CEA、CA199、CA125及CY211陽(yáng)性率依次為43.4%、25.5%、16.3%及23.0%，CEA檢出率高于其他腫瘤標(biāo)志物（<0.008）；聯(lián)合檢測(cè)CA199+CEA、CA199+CEA+ CA125、CA199+CEA+CY211、CA199+CEA+CA125+ CY211陽(yáng)性率依次為48.5%、55.6%、59.2%、63.3%，CEA單項(xiàng)檢測(cè)與聯(lián)合檢測(cè)腫瘤標(biāo)志物的檢出率有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（2=20.432,<0.05），CA199+CEA+CY211、CA199+CEA+CA125+CY211聯(lián)合檢測(cè)檢出率高于單一檢測(cè)CEA（<0.005），聯(lián)合檢測(cè)CA199+CEA+ CA125+CY211的檢出率高于聯(lián)合檢測(cè)CA199+CEA（<0.005）。4種聯(lián)合檢測(cè)方法在LCC組與RCC組間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（<0.05）。見表2、表3及表4。

表2 各腫瘤標(biāo)志物單項(xiàng)檢測(cè)結(jié)果分析[例數(shù)(%)]

表3 單一檢測(cè)CEA與聯(lián)合檢測(cè)腫瘤標(biāo)志物結(jié)果分析[例數(shù)(%)]

表4 左、右半結(jié)腸癌聯(lián)合檢測(cè)腫瘤標(biāo)志物結(jié)果比較[例數(shù)(%)]

表5 MSI-H與MSI-L/MSS的病理類型及Ki-67水平比較

3 討論

左半結(jié)腸起源于胚胎后腸，右半結(jié)腸起源于中腸，兩者分化、發(fā)育成熟后，在形態(tài)學(xué)及生理生化等方面表現(xiàn)不同。RCC和LCC也存在諸多差異。Oleg[4]發(fā)現(xiàn)RCC和LCC有1 349個(gè)基因差異表達(dá)，部分還涉及了EGF、TGF、Wnt、Ras等信號(hào)通路。因此，有學(xué)者提出應(yīng)將RCC及LCC視為不同的疾病進(jìn)行診治[5]。本研究顯示，老年LCC患者病理分型多為中、高分化腺癌，而RCC患者中低分化腺癌、黏液腺癌較LCC比例更高（<0.05）。RCC較LCC臨床分期更晚，主要體現(xiàn)在腫瘤浸潤(rùn)情況(T)及淋巴轉(zhuǎn)移情況(N)[6,7]，本研究發(fā)現(xiàn)RCC組TNM II期、III期比例較LCC組高，與多項(xiàng)研究結(jié)果一致。但兩組臨床分期無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，可能由于樣本量較少。

錯(cuò)配修復(fù)（mismatch repair,MMR）系統(tǒng)可以保證DNA復(fù)制時(shí)微衛(wèi)星的穩(wěn)定性；MMR系統(tǒng)失活使MMR蛋白缺失，錯(cuò)配堿基無(wú)法被修復(fù)，重復(fù)序列插入或缺失導(dǎo)致微衛(wèi)星長(zhǎng)度發(fā)生改變，即MSI現(xiàn)象的發(fā)生。根據(jù)MMR不穩(wěn)定位點(diǎn)數(shù)或MMR蛋白缺失情況情況可將MSI分為MSI-H、MSI-L和MSS，MSI-H結(jié)腸癌的組織學(xué)特征有別于MSS/MSI-L，臨床分期及預(yù)后較后者更好[8]。本研究發(fā)現(xiàn)，MSI組中女性患者比例更高，且RCC好發(fā)（<0.05）。另外，MSI-H組內(nèi)低分化腺癌、黏液腺癌比例高于MSS/MSI-L組（<0.05）。本研究中11.2%的老年結(jié)腸癌患者存在MSI現(xiàn)象，MSI在全年齡層結(jié)腸癌患者中發(fā)生率10%～15%[8]，鑒于其治療方案的特殊性且很大程度上決定預(yù)后，對(duì)于老年結(jié)腸癌患者M(jìn)SI的檢測(cè)不容忽視。

Ki-67是僅在增殖期的細(xì)胞中高表達(dá)的核抗原，表達(dá)水平與許多腫瘤細(xì)胞增殖能力成正比，如乳腺癌、胰腺癌[9,10]。本研究發(fā)現(xiàn)，RCC組及LCC兩組間Ki-67水平無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，而各組內(nèi)不同臨床分期的結(jié)腸癌Ki-67水平亦無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。進(jìn)一步分析MSI-H組及MSS/MSI-L組結(jié)腸癌的Ki-67水平，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。多篇文獻(xiàn)提示，Ki-67水平與結(jié)腸癌的生物學(xué)行為及預(yù)后無(wú)相關(guān)性[11,12]，本研究結(jié)果支持該觀點(diǎn)?？梢姡诶夏杲Y(jié)腸癌患者中，Ki-67對(duì)其腫瘤發(fā)生部位、臨床分期、MSI表達(dá)等方面的參考價(jià)值較低。

針對(duì)結(jié)腸癌的篩查及術(shù)后隨訪，臨床上常聯(lián)合使用多項(xiàng)腫瘤標(biāo)志物，其中CEA、CA199、CY211、CA125等有較高的特異度、靈敏度，在臨床及科研中廣泛使用[13,14]。本研究中LCC組及RCC組患者的術(shù)前CEA、CA199、CY211及CA125各項(xiàng)水平無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；老年結(jié)腸癌中CEA的檢出率高于其他腫瘤標(biāo)志物（<0.008）。本組進(jìn)一步將與大腸癌高度相關(guān)的CEA及CA199與其他腫瘤標(biāo)志物組合，結(jié)果顯示：老年結(jié)腸癌患者中，CEA+CA199+CA125+CY211及CEA+CA199+CY211的聯(lián)合檢出率高于單項(xiàng)檢測(cè)CEA（<0.005）；CEA+CA199+CA125+CY211聯(lián)合檢出率高于CEA+CA199組合（<0.005），其余聯(lián)合檢測(cè)法的結(jié)果無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；LCC及RCC兩組間聯(lián)合檢測(cè)結(jié)果無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。目前越來(lái)越多研究發(fā)現(xiàn)對(duì)于惡性腫瘤而言，腫瘤標(biāo)志物的特異性、敏感性及檢出率結(jié)果差強(qiáng)人意。有學(xué)者提出，部分低分化或未分化的惡性腫瘤其腫瘤標(biāo)志物表達(dá)水平反而未見升高[15,16]，加之本研究納入病例數(shù)較少，可能是與其他研究結(jié)論存在差異的原因。另外，盡管聯(lián)合檢測(cè)四項(xiàng)腫瘤標(biāo)志物的檢出率最高，但其衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)效應(yīng)有待進(jìn)一步證實(shí)。

總之，在老年結(jié)腸癌患者中，RCC中低分化腺癌、黏液腺癌更多見，TNM分期II期、III期比例較LCC高，MSI主要出現(xiàn)于RCC中。Ki-67作為腫瘤細(xì)胞增殖能力的指標(biāo)，與結(jié)腸癌的生物學(xué)行為無(wú)明顯相關(guān)性。聯(lián)合檢測(cè)腫瘤標(biāo)志物可提高檢測(cè)率，但其臨床適用性及經(jīng)濟(jì)學(xué)意義有待進(jìn)一步考證。老年人群為結(jié)腸癌高發(fā)人群，隨年齡增加結(jié)腸癌的發(fā)生部位出現(xiàn)“右移現(xiàn)象”[17]，而LCC和RCC在諸多方面存在差異，因此對(duì)于老年結(jié)腸癌的診治，應(yīng)結(jié)合人群特點(diǎn)，依據(jù)腫瘤的發(fā)病部位，制定更為個(gè)體化的診治、評(píng)估及隨訪方案。

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Retrospective Analysisof Clinicaland Pathological Featuresof Colon Cancer in the Elderly

Jiang Heyu,Zou Jian,M iLing,Yu Xiaofeng*
DepartmentofGastroenterology,Huadong HospitalAffiliated to Fudan University,Shanghai,200040,P.R.China

Objective To analyze the characteristicsof left-sided and right-sided colon cancers in elderly patients.MethodsA retrospectiveanalysiswasmade to the clinicaldataof196 elderly patientsw ith colon cancer confirmed in Huadong Hospital;the 196 caseswere divided into 2 groups:RCC(right-sided colon cancer)group and LCC(left-sided colon cancer) group;a comparative study wasmade to the differentiations in pathology,biomarkers,immunohistochemistry between the 2 groupsand the characteristicsofmicrosatellite instability(MSI-L,MSI-H)andmicrosatellite stability(MSS)in colon cancer of the elderly patientswere studied;categoricalvariableswere examined by chi-square testor Fisher'sexact test.Results The proportion of stage IIand IIIin RCC groupwashigher than thatin LCC group(31.0%26.0%,49.0%41.7%),aswellas theproportion ofpoorly differentiated adenocarcinoma(13.0%7.3)and theproportion ofmucinousadenocarcinoma(19.0% vs 4.0%),the difference was of statistical significance;the combined detection of CA199+CEA+CA125+CY211 was of the highestdetection rate(63.3%),thedifferencewasofstatisticalsignificance;MSI-Hwascommonly seen in RCCpatients,more in female RCC patients,w ith a significantly higher incidence ofmucinousand poorly differentiated adenocarcinoma than MSIL/MSSones;the levelof Ki-67 had no relevancew ith thebiologicalbehaviorof colon cancer.Conclusions RCC and LCC are significantly differentin clinical,pathologicaland immunohistochem icalaspects;more individual therapeutic projectshould be made forelderly patientsw ith colon cancer.

elderly;colon cancer;biomarker;Ki-67;microsatellite instability(MSI)

2016-12-16）

（本文編輯：陳培蓮）

1.上海市衛(wèi)生計(jì)生系統(tǒng)重要薄弱學(xué)科建設(shè)-老年醫(yī)學(xué)（2015ZB0501）；2.上海市老年醫(yī)學(xué)臨床重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室（13dz2260700）通信作者：于曉峰，yuxiaofeng252@163.com

*Corresponding author:Yu Xiaofeng E-mail:yuxiaofeng252@163.com