解剖性肺切除術(shù)后持續(xù)漏氣預(yù)測模型構(gòu)建

吳顯寧 徐世斌 柯立 范軍 王君 解明然 江賢亮 徐美青

肺部術(shù)后持續(xù)漏氣（prolonged air leak, PAL）是胸外科常見的并發(fā)癥，也是胸外科醫(yī)師必須解決的臨床問題之一，據(jù)文獻(xiàn)[1,2]報道在肺部手術(shù)后其發(fā)生率約為11%-25%。術(shù)后持續(xù)漏氣會延長胸腔引流管留置時間及住院時間，增加患者胸腔感染的風(fēng)險，嚴(yán)重影響患者術(shù)后恢復(fù)及生活質(zhì)量，且增加住院費(fèi)用，造成有限醫(yī)療資源被占用[3]。針對肺術(shù)后持續(xù)漏氣的治療手段較多，但效果不一，其問題可能在于肺持續(xù)漏氣已經(jīng)發(fā)生，治療方法雖多但屬于補(bǔ)救性措施。如果我們能提前預(yù)測哪些患者可能發(fā)生術(shù)后持續(xù)漏氣，我們就可以做到術(shù)中超前干預(yù)及術(shù)后早期預(yù)防，并且預(yù)測患者術(shù)后恢復(fù)的相關(guān)問題，做到提前告知溝通，減少不必要的醫(yī)患矛盾。雖然國外有PAL相關(guān)模型報道[4,5]，但是納入的患者人群與我國患者人群臨床特征存在較大差異，例如身體質(zhì)量指數(shù)（body mass index, BMI）、年齡構(gòu)成、吸煙史等，不能很好應(yīng)用于我國患者?；谠撛O(shè)想，本研究旨在構(gòu)建解剖性肺切除術(shù)后持續(xù)漏氣的預(yù)測模型。

1 材料與方法

1.1 研究對象 回顧性分析安徽醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院胸外科2016年1月-2016年10月期間因肺部疾病接受解剖性肺切除術(shù)患者的臨床資料，其中2016年1月-2016年8月期間359例患者由甲治療組完成解剖性肺切除術(shù)，該組樣本定義為A組，作為建立Logistic回歸模型的訓(xùn)練樣本。2016年8月-2016年10月期間112例患者由乙治療組完成解剖性肺切除術(shù)，該組樣本定義為B組，作為Logistic回歸模型的驗證樣本。

1.2 臨床治療流程 所有患者均因診斷肺部疾病需行解剖性肺切除，術(shù)前評估無絕對手術(shù)禁忌癥，術(shù)中支氣管及發(fā)育不全葉裂常規(guī)采用切割閉合器離斷，肺部惡性病變依據(jù)美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network, NCCN）指南推薦行淋巴結(jié)采樣或系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃，完成解剖性肺切除后采用試水膨肺法檢測有無明顯漏氣，明顯漏氣處進(jìn)行縫合修補(bǔ)，術(shù)中均不使用生物膠水及止血紗布等材料。手術(shù)結(jié)束患者于麻醉科復(fù)蘇室拔除氣管插管并轉(zhuǎn)回胸外科普通病房，術(shù)后胸腔引流管自然引流，患者進(jìn)行常規(guī)呼吸功能鍛煉?；颊咝厍灰鞴苈馇闆r每天評估2次，由責(zé)任醫(yī)生早晚查房時完成并記錄，PAL定義為患者接受解剖性肺切除術(shù)后胸腔引流管漏氣時間超過7 d[1,6]。胸引管拔除指征為：無漏氣，24 h引流量少于200 mL，影像學(xué)檢查提示肺復(fù)張滿意。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 非解剖性肺切除患者：如楔形切除、瘤體剝除等；全肺切除患者；手術(shù)合并胸壁及膈肌切除重建；術(shù)后需機(jī)械通氣；術(shù)后漏氣確診為支氣管胸膜瘺；住院期間患者死亡；臨床資料不全。

1.4 臨床資料及處理 本研究收集的患者臨床資料包括患者的年齡（歲）、性別、BMI、吸煙史、肺功能指數(shù)、手術(shù)方式（開放或腔鏡，肺段、肺葉或其他，如支氣管袖式或血管袖式）、手術(shù)切除肺葉位置、肺部病灶性質(zhì)、胸腔粘連情況。本研究中我們對收集臨床資料做以下處理：①BMI分為：＜19（消瘦）、19-24（正常）、＞24（肥胖）；②患者吸煙史由患者提供，由于具體包數(shù)難以精確統(tǒng)計，且既往研究發(fā)現(xiàn)吸煙包數(shù)與術(shù)后漏氣并不相關(guān)[7]，在本研究中將其簡化為無吸煙史和目前吸煙或既往有吸煙史兩種情況；③肺功能指標(biāo)選取第一秒用力肺活量占用力肺活量的百分比（forced expiratory volume in one second to forced vital capacity ratio, FEV1%）和一氧化碳彌散百分比（percentage of predicted diffusing capacity of the lung for carbon monoxide, DLco%），F(xiàn)EV1%和DLco%≥80%為正常，＜80%定義為異常；④根據(jù)術(shù)中粘連面積將胸腔粘連分為兩種情況：無粘連或粘連面積局限于單個肺葉或粘連面積累計少于肺表面積的30%；粘連面積超過單個肺葉或累計粘連面積達(dá)到肺表面積30%及以上。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 所有數(shù)據(jù)用SPSS 20.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行處理： ①單因素分析：符合正態(tài)分布、方差齊性的計量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗；計數(shù)資料用頻數(shù)和百分比表示，組間比較采用χ2檢驗。②多因素分析: 對于單因素分析有統(tǒng)計學(xué)意義的因素，采用二元非條件Logistic回歸分析篩選出解剖性肺切除術(shù)后持續(xù)漏氣的獨(dú)立預(yù)測因子，建立預(yù)測術(shù)后持續(xù)漏氣的數(shù)學(xué)診斷模型。③將驗證樣本患者臨床資料輸入預(yù)測模型，計算出PAL預(yù)測發(fā)病率，并結(jié)合實際PAL發(fā)生情況，輸入SPSS軟件，分別計算出所有預(yù)測截點的敏感性、特異性和假陽性率（1-特異性），以敏感性為縱坐標(biāo)代表真陽性率，（1-特異性）為橫坐標(biāo)代表假陽性率，繪制應(yīng)用受試者工作特征曲線（receiver operating characteristic curve, ROC），統(tǒng)計軟件輸出曲線下面積（area under curve, AUC），AUC值在1.0和0.5之間。在AUC＞0.5的情況下，AUC越接近于1，說明診斷效果越好。AUC在0.5-0.7時有較低準(zhǔn)確性，AUC在0.7-0.9時有一定準(zhǔn)確性，AUC在0.9以上時有較高準(zhǔn)確性。計算所有預(yù)測截點對應(yīng)的約登指數(shù)（靈敏度+特異度-1），約登指數(shù)表示該預(yù)測截點發(fā)現(xiàn)真正陽性與假陽性的總能力；并結(jié)合ROC曲線，明確最佳臨界值（cut-off值），標(biāo)記對應(yīng)的敏感性、特異性。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 構(gòu)建模型的訓(xùn)練樣本與驗證樣本患者一般資料比較本研究調(diào)查的A組病例中，359例患者均接受解剖性肺切除，51例患者發(fā)生術(shù)后持續(xù)漏氣，占14.2%。在B組112例患者中，18例患者發(fā)生術(shù)后持續(xù)漏氣，占16.1%。為了明確驗證樣本是否適合用于模型的驗證以及了解訓(xùn)練樣本和驗證樣本的可比性，我們將A組及B組患者資料進(jìn)行比較，驗證樣本在肺段切除及胸膜粘連患者占比上稍低于訓(xùn)練樣本，而在吸煙、肺葉切除及惡性病變患者占比上稍高于訓(xùn)練樣本，總體來說，兩組患者異質(zhì)性較小，具有可比性，具體如表1所示。

2.2 解剖性肺切除術(shù)后PAL單因素和多因素分析 單因素分析結(jié)果顯示，解剖性肺切除術(shù)后發(fā)生PAL和無PAL患者在BMI、性別、吸煙史、FEV1%、胸腔粘連及是否上葉切除方面存在差異，具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）（表2）。將單因素分析結(jié)果中具有統(tǒng)計學(xué)意義的因素作為自變量，通過二分類非條件Logistic回歸進(jìn)行分析，結(jié)果顯示BMI、性別、吸煙史、FEV1%、胸腔粘連及是否上葉切除為解剖性肺切除患者術(shù)后PAL的獨(dú)立預(yù)測因素（表3）。

表1 A組和B組患者臨床資料對比Tab 1 Comparison of clinical data between group A and group B

2.3Logistic回歸模型的建立 解剖性肺切除術(shù)后PAL的預(yù)測模型:P=ex/（1+ex），X=-4.194-（0.688×BMI）+（1.037×性別）+（1.026×吸煙史）+（1.878×FEV1%）+（2.555×胸腔粘連）+（0.861×上葉切除）。公式中e為自然對數(shù)，BMI根據(jù)＜19（消瘦）、19-24（正常）、＞24（肥胖）分別賦值為1、2、3；若患者性別為男，有吸煙史，F(xiàn)EV1%＜80%，粘連面積超過單個肺葉或累計粘連面積達(dá)到肺表面積30%及以上，上葉肺切除則用1表示，否則為0。

2.4 模型驗證及ROC曲線繪制 將B組112例患者臨床資料代入本模型，計算B組患者每例患者行解剖肺切除術(shù)后發(fā)生PAL的幾率，與最終臨床觀察是否發(fā)生PAL的結(jié)果進(jìn)行對比，利用SPSS軟件繪制ROC曲線（圖1）。ROC曲線下面積為0.886（95%CI: 0.835-0.937），最佳臨界值P=0.299，對應(yīng)的診斷敏感性為78.5%，特異性為93.2%。

3 討論

圖1 本模型ROC曲線下面積為0.886（95%CI: 0.835-0.937），最佳臨界值P=0.299，對應(yīng)的診斷敏感性為78.5%，特異性為93.2%。Fig 1 The area under the ROC curve for our model was 0.886 (95%CI:0.835-0.937). The best predictive P value was 0.299 with sensitivity of 78.5% and specificity of 93.2%.

表2 A組解剖性肺切除患者術(shù)后PAL的單因素分析Tab 2 Univariate analysis of PAL after anatomic lung resection in group A

表3 解剖性肺切除患者術(shù)后持續(xù)漏氣的多因素Logistic回歸分析結(jié)果Tab 3 Results of multivariate Logistic regression analysis for patients with PAL after anatomic lung resection

PAL是肺切除術(shù)后常見的并發(fā)癥，患者術(shù)后需長期帶管，一方面會引起胸悶、疼痛，增加胸腔感染幾率，并可能導(dǎo)致患者出現(xiàn)焦慮；另一方面會延長患者住院時間及住院費(fèi)用[8,9]。為了減少肺漏氣的發(fā)生，胸外科醫(yī)生不僅要在操作時小心謹(jǐn)慎，避免肺實質(zhì)的撕裂；還要對明顯可見的漏氣進(jìn)行仔細(xì)修補(bǔ)。然而術(shù)中未見明顯漏氣并不意味這術(shù)后持續(xù)漏氣不會發(fā)生。

胸外科醫(yī)生在預(yù)防肺術(shù)后漏氣方面做了很大努力，不斷對手術(shù)技術(shù)進(jìn)行改進(jìn)和創(chuàng)新，包括胸膜覆蓋修補(bǔ)漏氣、胸膜固定術(shù)以及切割縫合器配合可吸收材料墊片使用等[10]，這些技術(shù)取得了一定的效果，但存在一些爭議及局限性，如常規(guī)做胸膜固定及胸膜修補(bǔ)漏氣是否必要，過多材料的使用會增加費(fèi)用等[11]。在術(shù)中應(yīng)用新型的生物膠制劑變得越來越流行，一些單中心的研究結(jié)果顯示術(shù)中使用生物膠，術(shù)后持續(xù)漏氣發(fā)生率及胸引管留置時間確實減少了，但并未報道住院時間的縮短。一項基于Cochrane數(shù)據(jù)庫的薈萃分析研究結(jié)果也顯示，7項單中心研究中僅2項研究報道術(shù)后持續(xù)漏氣發(fā)生率減低，14項研究中僅3項研究報道了住院日縮短；基于該結(jié)果作者認(rèn)為不應(yīng)推薦術(shù)中常規(guī)使用生物膠來預(yù)防術(shù)后持續(xù)漏氣[12]。通過以上學(xué)習(xí)我們知道，在預(yù)防肺術(shù)后持續(xù)漏氣工作中，我們不能所有患者一概而論，應(yīng)該對術(shù)后持續(xù)漏氣高?；颊卟捎眯碌募夹g(shù)及生物膠制劑，這樣才能做到有的放矢，提高實際效率。

本研究通過構(gòu)建肺術(shù)后PAL的統(tǒng)計學(xué)模型，期望通過該模型來預(yù)測術(shù)后PAL發(fā)生的可能性。本研究選擇接受解剖性肺切除術(shù)后的患者作為研究對象，包括了肺段切除和肺葉切除兩種術(shù)式，主要考慮到以下幾點：肺楔形切除術(shù)后持續(xù)漏氣發(fā)生率較低，研究表明肺葉切除術(shù)后持續(xù)漏氣發(fā)生率較高[13]，但肺段切除術(shù)后持續(xù)漏氣的問題尚沒有被重點討論；近年來我國肺外科疾病譜正發(fā)生改變，越來越多的肺部小結(jié)節(jié)被診斷出來，肺段切除的術(shù)式成為胸外科熱點。然而研究中我們通過單因素分析發(fā)現(xiàn)肺段與肺葉術(shù)式選擇的不同與術(shù)后PAL發(fā)生無關(guān)，這與肺段切除的比例較低可能有關(guān)，還需要進(jìn)一步研究。

通過單因素和多因素分析我們發(fā)現(xiàn)肺術(shù)后漏氣與患者BMI、性別、吸煙史、FEV1%、胸腔粘連及是否上葉切除密切相關(guān)。究其根本，肺術(shù)后PAL關(guān)鍵因素有兩類：存在肺損傷和影響損傷閉合相關(guān)因素。胸腔粘連與PAL發(fā)生密切相關(guān)基本得到公認(rèn)[1]，并且在預(yù)測模型中所占權(quán)重最高也進(jìn)一步證實該結(jié)論。主要原因是由于游離胸腔粘連大大增加了肺表面損傷的幾率，而PAL的關(guān)鍵也在于肺表面胸膜的損傷、撕裂，即使是進(jìn)行仔細(xì)的修補(bǔ)，也無法完全避免針眼漏氣或遺漏微小破損的可能。

影響肺部破損閉合因素較多。本研究發(fā)現(xiàn)BMI低的患者更容易發(fā)生術(shù)后PAL，這可能與體型偏瘦患者的膈肌水平較低，胸腔瘦長，肺切除術(shù)后殘肺即使復(fù)張完全，周圍仍存在局部殘腔，肺表面臟層胸膜與壁層胸膜不能很好貼合封閉肺表面破損。相對而言，BMI高的肥胖患者，因膈肌上抬，胸腔體積較小，肺復(fù)張后基本無殘腔存在，即使有小的漏氣也能很快閉合，從而減少PAL發(fā)生率。上葉切除患者也存在胸頂殘腔無法及時閉合的問題，這可能是上葉患者術(shù)后PAL發(fā)生率更高的原因。肺功能檢測中FEV1%是反映患者通氣功能的指標(biāo)，F(xiàn)EV1%也是診斷慢性阻塞性肺疾病的關(guān)鍵指標(biāo)，F(xiàn)EV1%異常意味著患者的氣道阻力增加，肺順應(yīng)性下降和肺實質(zhì)氣腫[14]；而這些又可能導(dǎo)致患者術(shù)后肺復(fù)張不全，且實質(zhì)彈性較差不能很好地關(guān)閉肺表面小的破口，最終引起持續(xù)漏氣，既往研究結(jié)果也表明FEV1%下降與PAL發(fā)生高度相關(guān)[1,15]。我們還發(fā)現(xiàn)男性及有吸煙史患者PAL發(fā)生幾率更高，這二者存在一定聯(lián)系，我國男性吸煙比例明顯高于女性，并且吸煙患者較吸煙人群肺氣腫患病率更高，肺功能也更差，并且主要體現(xiàn)在通氣功能障礙方面。

DLco%評估的是肺泡氣體交換的功能，DLco%異常與肺術(shù)后低氧血癥、呼吸衰竭等發(fā)生相關(guān)[16]，但本研究中并未發(fā)現(xiàn)其與PAL發(fā)生相關(guān)，我們也注意到納入研究患者中彌散功能大多處于正?；蜉p度異常的水平，術(shù)前檢查如明確為間質(zhì)性肺病或換氣功能明顯異常，我們通常采取保留實質(zhì)的楔形切除術(shù)或選用非手術(shù)治療方案。有研究表明年齡大于65歲是肺術(shù)后PAL的影響因素[11]，本研究中發(fā)現(xiàn)年齡與解剖性肺切除術(shù)后PAL發(fā)生不相關(guān)，可能與我們納入研究的A組、B組患者平均年齡較低有關(guān)，A組平均年齡（61.1±9.2）歲，B組平均年齡（62.3±10.4）歲，另一方面也說明我們的患者更加年輕化。

本研究中用于構(gòu)建模型的訓(xùn)練樣本與驗證樣本患者解剖性肺切除術(shù)后肺持續(xù)漏氣發(fā)生率分別為14.2%、16.1%，與文獻(xiàn)報道基本相符。我們構(gòu)建模型的病例與驗證病例來自不同治療組、不同時期，驗證結(jié)果顯示診斷準(zhǔn)確率較高，說明本研究建立的模型適用性較好。該模型最佳臨界值P=0.299，對應(yīng)的PAL診斷敏感性為0.785，特異性為0.932。因此根據(jù)該模型，我們對肺漏氣發(fā)生概率超過29.9%的患者，我們術(shù)中需要仔細(xì)修補(bǔ)或應(yīng)用新型的生物膠材料，以預(yù)防術(shù)后PAL的發(fā)生。

本研究的局限性在于模型的建立是基于單中心數(shù)據(jù)回顧性研究，將來需要多中心更大樣本量的進(jìn)一步深入研究。模型不夠簡化，臨床醫(yī)師使用起來較復(fù)雜，尚不能完全代替臨床醫(yī)生的經(jīng)驗性判斷。在后期的工作中應(yīng)聯(lián)合多中心，擴(kuò)大樣本量，簡化預(yù)測模型或構(gòu)建出簡易的評分系統(tǒng)；通過該預(yù)測模型我們可以預(yù)測患者肺術(shù)后發(fā)生持續(xù)漏氣的可能性，并根據(jù)預(yù)測結(jié)果對肺漏氣高風(fēng)險患者在術(shù)中即采取干預(yù)措施，對低風(fēng)險患者可以避免術(shù)中過度的操作及相關(guān)材料的使用。