吳曦　胡小吾

自1890年開始有帕金森病的外科治療報(bào)道以來，歷經(jīng)一百余年的不懈努力，帕金森病的外科治療方法由各種各樣的神經(jīng)切除、腦深部核團(tuán)毀損術(shù)，轉(zhuǎn)變?yōu)檩^為成熟的腦起搏器治療。讓我們一起走進(jìn)歷史，來看看外科治療帕金森病的發(fā)展和演變過程。

開放性神經(jīng)外科階段（1890 - 1947年）

在這個(gè)階段，人們對帕金森病病理生理缺乏了解，只知道皮質(zhì)脊髓束（即椎體系，從大腦運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)直接發(fā)出指令到達(dá)脊髓）控制著人體運(yùn)動(dòng)，因此外科醫(yī)生懷疑帕金森病是皮質(zhì)脊髓束受累所致。此時(shí)的手術(shù)可以說是“盲人摸象”，對皮質(zhì)脊髓束各個(gè)部位進(jìn)行外科干預(yù)。由于當(dāng)時(shí)還沒有立體定向技術(shù)，所以進(jìn)行外科手術(shù)不得不通過開顱或打開椎管（開放性手術(shù)），切斷皮質(zhì)脊髓束中的某個(gè)部位神經(jīng)傳導(dǎo)路來改善帕金森病部分癥狀，此時(shí)的手術(shù)創(chuàng)傷大，運(yùn)動(dòng)傳導(dǎo)路損傷往往會(huì)遺留各種神經(jīng)功能障礙。

英國倫敦的霍斯利（Horsley）是最早開展外科治療帕金森病的醫(yī)生，他于1890年在著名的《英國醫(yī)學(xué)期刊》雜志上報(bào)道了運(yùn)動(dòng)皮層切除術(shù)治療帕金森?。?912年法國的勒理雪（Leriche）也報(bào)道了相似的皮層熱凝治療術(shù)，但是效果并不好。

1939年布西（Bucy）和凱斯（Case）對一例外傷性靜止性震顫和意向性震顫患者進(jìn)行了大腦運(yùn)動(dòng)皮層切除，震顫癥狀改善，僅殘留輕偏癱。雖然這位患者不是帕金森病，但是卻啟發(fā)了其他神經(jīng)外科醫(yī)生。其后一些醫(yī)生開展了針對運(yùn)動(dòng)皮層的各種手術(shù)，但是到了20世紀(jì)50年代，對運(yùn)動(dòng)皮層的干預(yù)被徹底否定了，因?yàn)榛颊叩恼痤澃Y狀雖獲得了一些改善，但是對于少動(dòng)和僵硬癥狀幾乎沒有治療效果，患者術(shù)后的生活質(zhì)量沒有改善，而且手術(shù)并發(fā)癥還比較高。隨后，醫(yī)生們又展開了對皮質(zhì)脊髓束其他位置的探索，但很快意識(shí)到，皮質(zhì)脊髓束并不是合適的手術(shù)靶點(diǎn)。

后來研究發(fā)現(xiàn)控制人體運(yùn)動(dòng)的還有一個(gè)系統(tǒng)，那就是錐體外系。人體需要在椎體外系協(xié)同作用之下，活動(dòng)才能做到平順自如，帕金森病正是腦中的黑質(zhì)細(xì)胞壞死，多巴胺分泌減少。多巴胺是椎體外系中一個(gè)很重要的神經(jīng)遞質(zhì)，由于多巴胺的缺乏，導(dǎo)致椎體外系神經(jīng)環(huán)路某些部位異常興奮，從而表現(xiàn)出帕金森病癥狀。有了這個(gè)理論指導(dǎo)，1939年邁耶斯（Meyers）第一次經(jīng)腦室入路對右側(cè)椎體外系中的尾狀核頭進(jìn)行切除，獲得了比較良好的結(jié)果，12年后，他發(fā)表了38例手術(shù)患者2年隨訪結(jié)果，發(fā)現(xiàn)切除蒼白球傳出纖維對震顫、僵硬癥狀治療效果最好。雖然這種手術(shù)有效率達(dá)到60%，但死亡率高達(dá)15.7%，所以該手術(shù)無法推廣。

立體定向（閉合性）神經(jīng)外科階段

1.左旋多巴發(fā)明前的立體定向神經(jīng)外科（1947-1969）

立體定向技術(shù)的發(fā)展，使得我們只在顱骨上鉆一個(gè)小洞，通過穿刺針穿刺，即可精確地對腦深部結(jié)構(gòu)進(jìn)行手術(shù)成為可能。

1952年，美國的施皮格爾（Spiegel）和維斯（Wycis）第一次使用立體定向腦圖譜，運(yùn)用了改良的Clarke-Horsley定向儀在患者身上開展了立體定向穿刺。這類手術(shù)主要是通過穿刺針射頻消融或冷凍達(dá)到對核團(tuán)的毀損，因此也稱毀損術(shù)。這一技術(shù)很快在世界范圍內(nèi)被廣泛應(yīng)用，進(jìn)入立體定向功能神經(jīng)外科時(shí)代。

這時(shí)蒼白球內(nèi)側(cè)部及蒼白球傳出纖維再次被選作立體定向手術(shù)的靶點(diǎn)。但是很快，醫(yī)生們發(fā)現(xiàn)針對蒼白球傳出纖維毀損治療的效果并不理想，而針對蒼白球內(nèi)側(cè)部的毀損卻能顯著改善震顫、僵直等運(yùn)動(dòng)癥狀。遺憾的是，蒼白球內(nèi)側(cè)部并沒有立即成為最被接受的靶點(diǎn)。因?yàn)樵谶@期間，哈斯勒（Hassler）和里歇特（Riechert）對丘腦進(jìn)行了很好的解剖研究，嘗試了丘腦腹外側(cè)核毀損術(shù)，1958年發(fā)現(xiàn)對患者震顫和僵直的改善效果很好，優(yōu)于蒼白球，而并發(fā)癥較少，從而使丘腦毀損術(shù)在那個(gè)時(shí)代逐漸替代了蒼白球毀損術(shù)。

2.左旋多巴時(shí)代（1969年后）

1969年左旋多巴問世了，其神奇的治療效果一度讓醫(yī)生認(rèn)為帕金森病可以從此治愈，這也導(dǎo)致大量的立體定向功能神經(jīng)外科手術(shù)隨即消失。但是隨著左旋多巴長期使用后的各種缺點(diǎn)（癥狀波動(dòng)、異動(dòng)癥、開關(guān)現(xiàn)象等）被逐漸認(rèn)識(shí)，立體定向手術(shù)又開始快速地回歸。

毀損術(shù) 這段時(shí)間，功能神經(jīng)外科技術(shù)的發(fā)展并沒有停滯，隨著1972年CT和1985年磁共振的問世，腦組織內(nèi)部結(jié)構(gòu)由不可見變?yōu)橛跋駥W(xué)可見，立體定向功能外科精確性進(jìn)一步增高，微電極記錄技術(shù)的出現(xiàn)，為后來腦起搏器手術(shù)的發(fā)展做足了技術(shù)儲(chǔ)備。到了1985年，萊蒂寧（Laitinen）以蒼白球腹后內(nèi)側(cè)部作為靶點(diǎn)，治療不適合丘腦毀損的患者，結(jié)果卻獲得了非常好的效果，81%的患者震顫完全消失，僵硬和少動(dòng)改善了92%，并且抑制了藥物引起的異動(dòng)癥和痛性肌張力障礙。然而，由于毀損術(shù)引起的腦出血并發(fā)癥較多，毀損術(shù)是不可逆的，副作用比較大，尤其雙側(cè)的丘腦毀損很容易出現(xiàn)吞咽和語言的障礙，所以毀損術(shù)還是存在明顯的固有瑕疵。

腦起搏器手術(shù) 腦起搏器是腦深部電刺激術(shù)（DBS）的俗稱。腦起搏器最早出現(xiàn)在上世紀(jì)50～70年代，原本用于慢性中樞性疼痛的治療。法國著名功能神經(jīng)外科專家Benabid在進(jìn)行丘腦腹中間核毀損術(shù)的時(shí)候，給予高頻電刺激，發(fā)現(xiàn)可以抑制患者的震顫。受到這一現(xiàn)象啟發(fā)后，1987年本那賓德（Benabid）在丘腦腹中間核植入腦起搏器電極，治療特發(fā)性震顫，取得了與毀損術(shù)相似的神奇效果，而無毀損類似的副作用。

美國食品和藥物管理局遂于1998年批準(zhǔn)了腦起搏器治療特發(fā)性震顫和帕金森病的震顫。2002年美國食品藥品檢驗(yàn)局批準(zhǔn)腦起搏器治療晚期帕金森病。到了2003年，Krack在《新英格蘭醫(yī)學(xué)》雜志發(fā)表了第一篇關(guān)于丘腦底核電刺激術(shù)后5年的長期隨訪結(jié)果，顯示5年時(shí)仍能獲得50%的運(yùn)動(dòng)癥狀改善。美國食品藥品檢驗(yàn)局于2003年批準(zhǔn)了丘腦底核和蒼白球內(nèi)側(cè)部腦起搏器植入治療帕金森病的療法。從此毀損術(shù)慢慢被腦起搏器所取代。

最近研究發(fā)現(xiàn)，帕金森病在出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的早期即進(jìn)行腦起搏器治療有較大優(yōu)越性。2013年發(fā)布在《新英格蘭醫(yī)學(xué)期刊》的一項(xiàng)隨機(jī)研究數(shù)據(jù)顯示，采用腦起搏器治療帕金森病2年后，生活質(zhì)量較術(shù)前平均提升了26%，85%的患者臨床癥狀改善，61%的患者左旋多巴誘發(fā)的并發(fā)癥得到改善，包括異動(dòng)癥和運(yùn)動(dòng)波動(dòng)；而僅接受最佳藥物治療2年后，生活質(zhì)量較2年前反而降低了1%，僅有36%的患者臨床癥狀改善，13%的患者左旋多巴誘發(fā)的并發(fā)癥惡化。隨訪2年，腦起搏器治療的患者服用的藥物較單純藥物治療組更少。這一結(jié)果促進(jìn)了治療窗的前移，2016年美國食品藥品檢驗(yàn)局批準(zhǔn)其治療早期運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥患者。

鑒于本那賓德在腦起搏器治療帕金森病方面的突出貢獻(xiàn)，以及德?。―elong）在基底節(jié)神經(jīng)環(huán)路研究方面的突出貢獻(xiàn)，他們于2014年同時(shí)獲得有諾貝爾獎(jiǎng)風(fēng)向標(biāo)之稱的拉斯克獎(jiǎng)。

時(shí)至今日，腦起搏器治療帕金森病在全球已經(jīng)治療了超過14 000例患者，腦起搏器能夠長期改善患者的震顫、僵直、少動(dòng)癥狀，減輕藥物并發(fā)癥和服藥量，遺憾的是目前都無法改善長期帕金森病中軸癥狀，如步態(tài)障礙、吞咽困難、語言障礙、平衡障礙等。但相信隨著神經(jīng)科學(xué)對于帕金森病發(fā)病機(jī)制的不斷探索，治療工具和方法不斷更新，效果將會(huì)越來越好。

（胡小吾教授每周四全天有專家門診）endprint