時 政， 劉 月， 王 姍， 雨 田

(成都大學 醫(yī)學院， 四川 成都 610106)

黃連素和二甲雙胍二聯(lián)用藥治療二型糖尿病的Meta分析

時 政， 劉 月， 王 姍， 雨 田

(成都大學 醫(yī)學院， 四川 成都 610106)

系統(tǒng)評價黃連素和二甲雙胍二聯(lián)用藥治療二型糖尿病的療效.計算機檢索PubMed、Cochrane圖書館、EMbase、CNKI、CBMdisc、萬方數(shù)據(jù)庫，用RevMan 5.1軟件進行統(tǒng)計分析.共納入12篇隨機對照實驗，合計包括共864例患者，其中治療組387例，對照組477例.在降低FBG、PBG、LDL-C、HbAlc、TC、TG方面和升高HDL-C方面，黃連素和二甲雙胍二聯(lián)用藥作用優(yōu)于單用二甲雙胍，黃連素和二甲雙胍二聯(lián)用藥治療二型糖尿病及其并發(fā)癥有好的療效.但本結(jié)論尚需更多大樣本、多中心，并設計嚴格的高質(zhì)量RCT加以驗證.

黃連素；二甲雙胍；二型糖尿?。浑S機對照實驗；Meta分析

0 引 言

糖尿病是心血管疾病的重要危險因素之一，發(fā)病率持續(xù)上升，已成為全球發(fā)病率和死亡率最高的疾病之一.根據(jù)國際糖尿病聯(lián)合會(IDF)數(shù)據(jù)顯示,全球糖尿病患者的數(shù)量僅在2011年就達到了驚人的3.66億,每年造成約460萬人死亡[1].二型糖尿病(T2DM)是目前最常見的糖尿病，二型糖尿病的初始療法包括飲食和鍛煉,其次是口服降血糖藥及使用皮下注射胰島素[2].現(xiàn)代藥理學研究證實，黃連素具有顯著降低膽固醇、改善胰島素抵抗及抗炎等作用，其通過促進外周組織的葡萄糖酵解實現(xiàn)降糖作用，因而在治療糖尿病方面有重要的應用前景[3-7].本研究采用Meta分析法，系統(tǒng)評價黃連素和二甲雙胍二聯(lián)用藥治療二型糖尿病的療效.

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究設計.

1)納入標準：比較黃連素和二甲雙胍二聯(lián)用藥(下文均用黃二聯(lián)用代替)與二甲雙胍治療糖尿病，比較黃二聯(lián)用與單用二甲雙胍、單用黃連素治療糖尿??；具有“隨機"或“隨機分組"詞語；語種不限.

2)排除標準：資料不全，無法判斷；對照組只單用黃連素；妊娠糖尿病.

1.1.2 研究對象.

研究對象：符合WHO二型糖尿病的診斷標準，即無糖尿病急、慢性并發(fā)癥，年齡18～70歲，性別不限.

1.1.3 干預措施.

干預措施：黃二聯(lián)用(實驗組)vs 單用二甲雙胍(對照組)；黃二聯(lián)用(實驗組)vs單用二甲雙胍(對照組)vs單用黃連素(對照組).

1.1.4 結(jié)局指標.

1)主要結(jié)局指標：空腹血糖(FBG)，餐后2 h血糖(PBG)，糖化血紅蛋白(HbAlc).

2)次要結(jié)局指標：低密度脂蛋白(LDL-C)，高密度脂蛋白(HDL-C)，總膽固醇(TC)，甘油三酯(TG)及不良反應等.

1.2 文獻檢索

以“(黑體輻射器or小檗鹼or黃連素or小檗堿or二甲雙胍or MET or二甲雙胍)AND(糖尿病or二型糖尿病)(BBR or berberin or huangliansu or xiaobojian or metformin or MET or dimethyldiguanide) AND (diabetes or DM2)"并排除動物實驗，檢索PubMed、Cochrane圖書館、EMbase等.以“(黃連素 or 小檗堿 or 鹽酸小檗堿) AND 二甲雙胍 AND (二型糖尿病 or 二型糖尿病 or Ⅱ型糖尿病)"并排除動物實驗，檢索CNKI、CBMdisc、萬方數(shù)據(jù)庫.

1.3 文獻篩選和質(zhì)量評價

按照納入與排除標準評價納入研究，質(zhì)量評價采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)[8]推薦方法，據(jù)此將研究質(zhì)量從高到低分為A、B、C 3級，并采用 Jadad評分標準[5]進行評分.數(shù)據(jù)分析采用RevMan 5.1軟件進行.

2 結(jié) 果

2.1 納入研究的特征及分類

初檢文獻3 837篇，根據(jù)納入與排除標準，篩選出12篇文章，共包括864例患者，其中治療組387例，對照組477例.按干預方式分為2類：黃二聯(lián)用與單用二甲雙胍比較，黃二聯(lián)用與單用二甲雙胍和單用黃連素比較.

2.2 臨床療效

2.2.1 黃二聯(lián)用與單用二甲雙胍治療FBG比較.

此對比納入9篇文獻[9-15,18]，共630例患者，其中治療組319例，對照組311例.各實驗間的異質(zhì)性I2=97%>50%(Chi2=254.36，df=8P<0.00001，I2=97%)有高的異質(zhì)性，Meta分析顯示，在降低FBG方面，置信區(qū)間落在無效線的左側(cè)，也就是二連用藥組，此說明黃二聯(lián)用組作用優(yōu)于單用二甲雙胍組.結(jié)果見表1、圖1(MD=-1.57，95%Cl(-1.52，-1.44)，P<0.00001).

表1 黃二聯(lián)用與單用二甲雙胍治療FBG比較

*：異質(zhì)性：Chi2=254.36，df=8(P<0.00001)，I2=97%；統(tǒng)計結(jié)果：Z=23.76(P<0.00001).

圖1 黃二聯(lián)用與單用二甲雙胍治療FBG比較Meta分析森林圖

2.2.2 黃二聯(lián)用與單用二甲雙胍治療PBG比較.

此對比納入8篇文獻[8-13,15,18]，共586例患者，其中治療組297例，對照組289例.各實驗間的異質(zhì)性I2=96%>50%(Chi2=198.71，df=7P<0.00001，I2=96%)有高的異質(zhì)性，Meta分析顯示，在降低PBG方面，置信區(qū)間落在無效線的左側(cè)，也就是二連用藥組，此說明黃二聯(lián)用組作用優(yōu)于單用二甲雙胍組.結(jié)果見表2、圖2(MD=-2.07，95%Cl(-2.35，-1.78)，P<0.00001).

表2 黃二聯(lián)用與單用二甲雙胍治療PBG比較

*異質(zhì)性：Chi2=198.71，df=7(P<0.00001)，I2=96%；統(tǒng)計結(jié)果：Z=14.03(P<0.00001).

圖2黃二聯(lián)用與單用二甲雙胍治療PBG比較Meta分析森林圖

2.2.3 黃二聯(lián)用與單用二甲雙胍治療HbAlc比較.

此對比納入7篇文獻[8-11,14,13,18]，共503例患者，

表3 黃二聯(lián)用與單用二甲雙胍治療HbAlc比較

*異質(zhì)性：Chi2=13.25，df=6(P=0.04)，I2=55%；統(tǒng)計結(jié)果：Z=5.71(P<0.00001).

其中治療組255例，對照組248例.各實驗間的異質(zhì)性I2=95%>50%(Chi2=13.25，df=6P=0.04，I2=95%)有高的異質(zhì)性，Meta分析顯示，在降低HbAlc方面，置信區(qū)間落在無效線的左側(cè)，也就是二連用藥組.說明黃二聯(lián)用組作用優(yōu)于單用二甲雙胍組.結(jié)果見表3、圖3(MD=-0.46，95%Cl(-0.62，-0.31)，P<0.00001).

圖3黃二聯(lián)用與單用二甲雙胍治療HbAlc比較Meta分析森林圖

2.2.4 黃二聯(lián)用與單用二甲雙胍治療TC比較.

此對比納入5篇文獻[8-9,12-14]，共333例患者，其中治療組166例，對照組167例.各實驗間的異質(zhì)性I2=94%>50%，(Chi2=71.56，df=4P<0.00001，I2=94%)有高的異質(zhì)性，Meta分析顯示，在降低TC方面，置信區(qū)間落在無效線的左側(cè)，也就是二連用藥組，說明黃二聯(lián)用組作用優(yōu)于單用二甲雙胍組.結(jié)果見表4、圖4(MD=-0.84，95%Cl(-1.03，-0.65)，P<0.00001).

表4 黃二聯(lián)用與單用二甲雙胍治療TC比較

*異質(zhì)性：Chi2=71.56，df=4(P<0.00001)，I2=94%；統(tǒng)計結(jié)果：Z=8.58(P<0.00001).

圖4黃二聯(lián)用與單用二甲雙胍治療TC比較Meta分析森林圖

2.2.5 黃二聯(lián)用與單用二甲雙胍治療TG比較.

此對比納入4篇文獻[8-9,13-14]，共241例患者，其中治療組120例，對照組121例.各實驗間的異質(zhì)性I2=81%>50%(Chi2=15.63，df=3P=0.001，I2=81%)有高的異質(zhì)性，Meta分析顯示，在降低TG方面，置信區(qū)間落在無效線的左側(cè)，也就是二連用藥組，說明黃二聯(lián)用組作用優(yōu)于單用二甲雙胍組.結(jié)果見表5、圖5(MD=-0.93，95%Cl(-1.11，-0.76)，P<0.00001).

表5 黃二聯(lián)用與單用二甲雙胍治療TG比較

*異質(zhì)性：Chi2=15.63，df=3(P<0.00001)，I2=81%；統(tǒng)計結(jié)果：Z=10.56(P<0.00001).

圖5黃二聯(lián)用與單用二甲雙胍治療TG比較Meta分析森林圖

2.2.6 黃二聯(lián)用與單用二甲雙胍治療HDL-C比較.

此對比納入4篇文獻[8-9,13-14]，共289例患者，其中治療組144例，對照組145例.各實驗間的異質(zhì)性I2=95%>50%(Chi2=59.23，df=3P<0.00001，I2=95%)有高的異質(zhì)性，Meta分析顯示，在升高HDL-C方面，置信區(qū)間落在無效線的右側(cè)，也就是二連用藥組，說明黃二聯(lián)用組作用優(yōu)于單用二甲雙胍組.結(jié)果見表6、圖6(MD=0.37，95%Cl(0.28，0.47)，P<0.00001).

表6 黃二聯(lián)用與單用二甲雙胍治療HDL-C比較

*異質(zhì)性：Chi2=59.23，df=3(P<0.00001)，I2=95%；統(tǒng)計結(jié)果：Z=7.85(P<0.00001).

圖6黃二聯(lián)用與單用二甲雙胍治療HDL-C比較Meta分析森林圖

2.2.7 黃二聯(lián)用與單用二甲雙胍治療LDL-C比較.

此對比納入4篇文獻[8-9,13-14]，共289例患者，其中治療組144例，對照組145例.各實驗間的異質(zhì)性I2=98%>50%(Chi2=154.64，df=3P<0.00001，I2=98%)有高的異質(zhì)性，Meta分析顯示，在降低LDL-C方面，置信區(qū)間落在無效線的左側(cè)，也就是二連用藥組，說明黃二聯(lián)用作用優(yōu)于單用二甲雙胍組.結(jié)果見表7、圖7(MD=-1.22，95%Cl(-1.38，-1.06)，P<0.00001).

表7 黃二聯(lián)用與單用二甲雙胍治療LDL-C比較

*異質(zhì)性：Chi2=154.64，df=3(P<0.00001)，I2=98%；統(tǒng)計結(jié)果：Z=15.00(P<0.00001).

圖7黃二聯(lián)用與單用二甲雙胍治療LDL-C比較Meta分析森林圖

2.2.8 黃二聯(lián)用與單用二甲雙胍治療有效率比較.

此對比納入5篇文獻[11,16-17,19]，共276例患者，其中治療組141例，對照組135例.各實驗間的異質(zhì)性I2=67%>50%(Chi2=12.08，df=4P=0.02，I2=67%)有高的異質(zhì)性，Meta分析顯示，在治療二型糖尿病有效方面，置信區(qū)間落在無效線的右側(cè)，也就是二聯(lián)用藥組，說明黃二聯(lián)用作用優(yōu)于單用二甲雙胍組.結(jié)果見表8、圖8(RR=1.14，95%Cl(1.05，1.24)，P=0.001).

表8 黃二聯(lián)用與單用二甲雙胍治療有效率比較

*異質(zhì)性：Chi2=12.08，df=4(P=0.02)，I2=67%；統(tǒng)計結(jié)果：Z=3.20(P=0.001).

圖8黃二聯(lián)用與單用二甲雙胍治療有效率比較Meta分析森林圖

3 討 論

隨著經(jīng)濟的發(fā)展、生活方式的改變和社會老齡化的加劇，糖尿病的患病率明顯增加，已成為繼心腦血管疾病和腫瘤之后最嚴重的危害人類生命健康的慢性疾病.許多臨床實驗對小檗堿的抗糖尿病效果進行系統(tǒng)性回顧及報道[19-20].研究發(fā)現(xiàn)，二聯(lián)用藥是一種很有效的療法，可以減少并發(fā)癥和不良反應，有利于臨床應用.

本研究所納入的12篇文獻，其療程為2～4個月不等.分析顯示，黃連素和二甲雙胍二連用藥在降低FBG、PBG、HbAlc、TC、TG、LDL-C和升高HDL-C方面均優(yōu)于單用二甲雙胍，黃連素和二甲雙胍二聯(lián)用藥治療二型糖尿病的有效率高于單用二甲雙胍.該用藥方式由于可以降低TC、TG、LDL-C，同時升高HDL-C，說明可以治療糖尿病合并的一些并發(fā)癥，改善脂肪、蛋白質(zhì)的代謝紊亂.但是該結(jié)論因納入文獻數(shù)量不多、質(zhì)量等級不高，可能存在偏倚，仍需更多大規(guī)模、高質(zhì)量文獻予以支持.此外，納入研究中有9篇提到了不良反應，均為不良反應減少或者不明顯，僅個別為腹瀉、便秘等腸道不適，無低糖血癥出現(xiàn).而黃連素和二甲雙胍二聯(lián)用降低血糖濃度藥效優(yōu)于單用二甲雙胍，并且不會降低正常人的血糖濃度，且黃連素疑似可以降低使用二甲雙胍的不良反應，使藥物有較高的實用性.例如，糖尿病酮癥酸中毒是使用二甲雙胍可能出現(xiàn)的一個不良反應，而加用黃連素可使療效增加，有望解決單用二甲雙胍時產(chǎn)生的不良反應[21-22].另外，我國近年對二型糖尿病進行了許多中藥治療的研究，而中醫(yī)藥因其獨特的作用機理，在治療二型糖尿病方面具有一定療效且毒副作用小，受到越來越多的人重視[23].但關于黃連素的臨床毒性尚缺乏系統(tǒng)和完整的研究[24]，仍需大量高質(zhì)量文獻來驗證黃連素聯(lián)和用藥的安全性.

在下一步的研究中，研究者可以考慮進行黃連素和二甲雙胍單用和聯(lián)用的不良反應對比，并加強實驗對象的回訪，進而做出更精確的分析，并按照國際臨床實驗報告標準CONSORT for TCM[25-26]來提升報告質(zhì)量，使藥物療效判定更加客觀，從而進一步推動黃連素在治療二型糖尿病中的應用.

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Abstract:The paper systematically evaluates the efficacy of berberine combined with metformin in the treatment of type II diabetes.Computer retrieval is adopted in PubMed,the Cochrane library,EM base,CNKI,CBM disc and Wanfang database,and the RevMan 5.1 software is used for analysis.12 randomly controlled trials with 864 patients(treatment group 387 cases and control group 477 cases) are included in the study.In terms of reducing LDL-C,FBG,PBG,HbAlc,TC,TG and increasing HDL-C,the efficacy of the combined berberine and metformin is better than that of metformin in the treatment of type II diabetes.The conclusion drawn from the study is that the therapy of combining berberine and metformin shows efficacy in the treatment of type II diabetes,and meanwhile,more high-quality,multi-center and strictly designed RCTs are needed in the further study.

Keywords:berberine;metformin;type II diabetes;randomized controlled trial;meta analysis

MetaAnalysisofDuplexMedicationforTreatmentofTypeIIDiabetesbyUsingBerberineandMetformin

SHIZheng，LIUYue，WANGShan，YUTian

(School of Medicine, Chengdu university, Chengdu 610106, China)

R587.1

A

1004-5422(2017)03-0238-05

2017-08-15.

四川省科技廳科技支撐計劃(2016NZ0060)資助項目.

時 政(1983 — )， 男， 副教授， 從事藥物化學與抗腫瘤藥物研究.