胡曉嵐，于亞威，姚秀娟

（嘉興市第二醫(yī)院，浙江 嘉興 314000）

原發(fā)性胃腸道外間質(zhì)腫瘤10例臨床病理分析

胡曉嵐，于亞威，姚秀娟

（嘉興市第二醫(yī)院，浙江 嘉興 314000）

目的探討原發(fā)性胃腸道外間質(zhì)腫瘤 （EGIST）的臨床病理特征，免疫組化特點(diǎn)和鑒別診斷要點(diǎn)。方法選擇10例EGIST，觀察其臨床、組織形態(tài)學(xué)、免疫組化特點(diǎn)以及預(yù)后。結(jié)果巨檢腫瘤最大長(zhǎng)徑3～17cm（中位數(shù)6.9cm），2例累及胰腺實(shí)質(zhì)，其余8例界限相對(duì)清楚；切面灰白灰黃，3例可見囊性變，2例可見壞死，2例可見出血，1例粘液變性。鏡下4例以梭形細(xì)胞為主，3例由混合性的上皮樣和梭形細(xì)胞構(gòu)成，3例以上皮性細(xì)胞為主（其中1例伴廣泛的黏液變性）。危險(xiǎn)度分級(jí)：4例高危，3例中危，3例低危。免疫組化染色：9例表達(dá)DOG1，8例表達(dá)CD117，6例表達(dá)CD34，10例腫瘤至少表達(dá)上述3個(gè)標(biāo)志物中的2個(gè)；3例局灶表達(dá)SMA，2例分別局灶表達(dá)S100和desmin，Ki67增殖指數(shù)8%～65%。結(jié)論EGIST生物學(xué)行為以中高危險(xiǎn)度為主，組織形態(tài)學(xué)與胃腸道發(fā)生的GIST相似，免疫組化染色表達(dá)DOG1、CD117和CD34。

原發(fā)性；胃腸道外間質(zhì)腫瘤；免疫組化；鑒別診斷

原發(fā)性胃腸道外間質(zhì)腫瘤（EGIST）是消化系統(tǒng)最常見的間葉性腫瘤之一，通常發(fā)生于胃腸道實(shí)質(zhì)器官內(nèi)如胃、小腸、大腸、食管等，發(fā)生于胃腸道實(shí)質(zhì)器官外的GIST較為少見，本文報(bào)道10例，對(duì)其臨床病理特征進(jìn)行描述并結(jié)合文獻(xiàn)探討其診斷與鑒別診斷要點(diǎn)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析本院2004年1月～2016年12月間診治的EGIST 10例，所有病例均臨床資料完整，并排除其它部位轉(zhuǎn)移的GIST?；仡?0例HE切片并進(jìn)一步完善免疫組化染色。依據(jù)2013年的新版WHO軟組織腫瘤病理學(xué)分類診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]，經(jīng)2位有經(jīng)驗(yàn)的病理醫(yī)生在多頭顯微鏡下觀察而明確診斷。10例中男6例，女4例，年齡21～89歲，中位年齡57歲。3例表現(xiàn)為腹痛，一般為持續(xù)性鈍痛；2例表現(xiàn)為腹腔或盆腔腫物，2例表現(xiàn)為胃腸道出血，1～2次/d；3例為其它因素影像學(xué)偶然發(fā)現(xiàn)（闌尾炎、子宮肌瘤和卵巢囊腫各1例）。腹部CT檢查5例位于小腸腸系膜內(nèi)，3例位于盆腔，2例位于胰腺周圍。5例術(shù)前考慮為惡性腫瘤，其中1例影像學(xué)考慮為去分化脂肪肉瘤，僅2例考慮為EGIST可能，另3例術(shù)前未診斷。4例行穿刺活檢，3例病理報(bào)告為EGIST，1例考慮為平滑肌肉瘤。8例行腫瘤切除術(shù)，2例行胰體尾+腫瘤切除術(shù)。10例中4例獲得隨訪，隨訪9～64個(gè)月，4例出現(xiàn)復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移：1例復(fù)發(fā)2次，分別為術(shù)后5月（使用格列衛(wèi)治療后腫瘤局部縮?。┖托g(shù)后11月（復(fù)發(fā)伴肝轉(zhuǎn)移），后因腫瘤轉(zhuǎn)移死亡；另1例術(shù)后17個(gè)月復(fù)發(fā)；2例出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移。

1.2 方法 送檢標(biāo)本經(jīng)10%緩沖福爾馬林液固定，經(jīng)常規(guī)脫水、石蠟包埋、3～4μm切片、蘇木素和伊紅（HE）染色。大體觀察腫瘤大小、包膜、界限、切面顏色、質(zhì)地以及有無出血囊性變等。鏡下觀察腫瘤界限、生長(zhǎng)方式、排列結(jié)構(gòu)，瘤細(xì)胞形態(tài)，核仁，核分裂像，間質(zhì)特征，有無出血壞死和鄰近組織侵犯等。免疫組化染色采用EnVision兩步法，一抗以及二抗、DAB顯色劑均購(gòu)自于北京中杉金橋科技有限公司。所用一抗包括：角蛋白（CK）AE1/3、上皮膜抗原（EMA）、CD117、WT1、DOG1、ALK1、ER、PR、CD10、CD56、平滑肌肌動(dòng)蛋白 （SMA）、結(jié)蛋白（Desmin）、S100、 鈣 網(wǎng) 蛋 白 （calretinin）、HMB45、Melan-A、CDK4、MDM2、Inhibin、CD34、MyoD1、CD68和Ki67等。在免疫組化染色過程中均進(jìn)行陽(yáng)性和陰性對(duì)照，陽(yáng)性對(duì)照為闌尾或扁桃體組織，用PBS代替一抗作為陰性對(duì)照。

2 結(jié)果

2.1 巨檢 腫瘤最長(zhǎng)徑3～17cm，中位數(shù)6.9cm，2例累及胰腺實(shí)質(zhì)，其余8例界限相對(duì)清楚，部分帶包膜。切面灰白灰黃，質(zhì)軟，3例可見囊性變，2例可見壞死，2例可見出血，1例黏液變性明顯。

圖1 梭形瘤細(xì)胞局灶呈柵欄狀排列 （箭頭）（HE×100）

圖2 梭形瘤細(xì)胞胞漿內(nèi)核端空泡（箭頭）（HE×100）

圖3 上皮樣瘤細(xì)胞伴間質(zhì)黏液變性（HE×100）

圖4 上皮樣瘤細(xì)胞胞漿豐富，嗜酸性（HE×200）

圖5 瘤細(xì)胞核分裂像活躍（HE×100）

2.2 鏡檢 10例腫瘤中，4例以梭形細(xì)胞為主，3例由混合性的上皮樣和梭形細(xì)胞構(gòu)成，3例以上皮樣細(xì)胞為主。2例腫瘤浸潤(rùn)胰腺實(shí)質(zhì)，其余8例腫瘤界限相對(duì)清楚，2例可見包膜。梭形細(xì)胞為主者常見長(zhǎng)束狀排列，血管較豐富，局灶可見圍繞擴(kuò)張的血管呈血管外皮瘤樣結(jié)構(gòu)，1例可見瘤細(xì)胞類似于神經(jīng)鞘瘤的Verocay小體排列（圖1）。間質(zhì)可見不同程度的纖維化，偶見肥大細(xì)胞和淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)。瘤細(xì)胞胞漿雙嗜性，梭形細(xì)胞核呈紡錘狀，2例可見明顯的核端空泡（圖2）?；旌闲运笮渭?xì)胞和上皮樣細(xì)胞構(gòu)成的腫瘤中兩者逐漸融合，上皮樣區(qū)域腫瘤細(xì)胞成實(shí)性片狀排列，2例可見出血、囊性變。上皮樣細(xì)胞為主者瘤細(xì)胞彌漫片狀或小葉狀排列，瘤細(xì)胞豐富，間質(zhì)稀少，1例可見間質(zhì)黏液變性（圖3）。2例上皮樣瘤細(xì)胞胞漿豐富，嗜酸性（圖4），1例瘤細(xì)胞胞漿稀少，染色質(zhì)深。10例腫瘤中，4例可見不同程度的壞死，核分裂像2～91個(gè)/50個(gè)HP，較為活躍（圖5）。EGIST的危險(xiǎn)度分級(jí)：4例高危，3例中危，3例低危。

圖6 免疫組化染色瘤細(xì)胞膜彌漫強(qiáng)表達(dá)DOG1（箭頭）（EnVision×100）

2.3 免疫組化染色 10例腫瘤中，9例表達(dá)DOG1（圖 6），8 例表達(dá) CD117，6 例表達(dá) CD34，10 例腫瘤至少表達(dá)上述3個(gè)標(biāo)志物的2個(gè)；3例局灶表達(dá)SMA，2例分別局灶表達(dá)S100和desmin，其余標(biāo)志物均陰性，Ki67增殖指數(shù)8%～65%。

3 討論

EGIST很罕見，大多數(shù)為胃腸道器官發(fā)生的GIST轉(zhuǎn)移，目前英文文獻(xiàn)中僅有不到100例報(bào)道[2]。與GIST相比，EGIST瘤體相對(duì)較大，主要原因在于胃腸道外空間較大，直至出現(xiàn)相應(yīng)癥狀才引起臨床注意。EGIST與GIST組織形態(tài)學(xué)相似，表現(xiàn)為梭形細(xì)胞和上皮樣細(xì)胞形態(tài)的比例相似。生物學(xué)行為上，EGIST由于瘤體較大，因此其危險(xiǎn)度分級(jí)表現(xiàn)為中高級(jí)別可能性較大。本文10例，7例為中高危險(xiǎn)度，3例為低危險(xiǎn)度。免疫表型上，與GIST一樣，EGIST同樣特征性地表達(dá)DOG1和CD117以及CD34，局灶或不表達(dá)肌源性和神經(jīng)標(biāo)志物。

GIST通常起源于胃腸道肌層的cajal細(xì)胞，EGIST組織起源一直有爭(zhēng)議。推測(cè)可能起源于發(fā)育異常的腸壁（腸重復(fù)）或異位的cajal細(xì)胞（有文獻(xiàn)報(bào)道發(fā)現(xiàn)網(wǎng)膜內(nèi)存在CD117陽(yáng)性的cajal細(xì)胞[3]）。胰腺是EGIST較為好發(fā)的部位之一，目前文獻(xiàn)報(bào)道約有25例[4]，大多數(shù)位于胰周局部累及胰腺，未完全位于胰腺內(nèi)，推測(cè)胰周的GIST可能起源于十二指腸壁的cajal細(xì)胞，本文2例腫瘤局灶累及胰腺實(shí)質(zhì)。

胃腸道外是許多良惡性軟組織腫瘤的好發(fā)部位，這些腫瘤在形態(tài)學(xué)和免疫表型上均需要與EGIST鑒別診斷。（1）去分化脂肪肉瘤。是后腹膜最常見的惡性軟組織腫瘤之一，去分化脂肪肉瘤可表現(xiàn)為高級(jí)別多形性去分化，亦可表現(xiàn)為低級(jí)別梭形細(xì)胞去分化，后者尤其需要與EGIST鑒別。與EGIST不同，去分化脂肪肉瘤廣泛取材通?？梢娦≡畹母叻只救饬龀煞?（不同分化階段的脂肪母細(xì)胞），免疫組化染色表達(dá)CDK4和MDM2，不表達(dá) DOG1、CD117和CD34，可以與 EGIST區(qū)分。（2）炎癥性肌纖維母細(xì)胞腫瘤。背景中常見較多量淋巴漿細(xì)胞浸潤(rùn)，免疫組化染色瘤細(xì)胞表達(dá)肌纖維母細(xì)胞標(biāo)志物（SMA和desmin），約50%。表達(dá)ALK，不表達(dá)DOG1、CD34和CD117，可以與EGIST區(qū)分。（3）平滑肌肉瘤。瘤細(xì)胞胞漿更嗜酸性且紅染，免疫組化染色彌漫表達(dá)肌源性標(biāo)志物。（4）濾泡樹突狀細(xì)胞肉瘤。瘤細(xì)胞常見漩渦狀排列，可見小而明顯的嗜酸性核仁，免疫組化染色表達(dá)CD21和CD35。（5）惡性外周神經(jīng)鞘膜瘤，瘤細(xì)胞常見深淺交替的大理石紋理樣排列，周圍可見神經(jīng)累及，免疫組化染色局灶表達(dá)S100而不表達(dá)DOG1、CD117和CD34。本文1例上皮樣EGIST伴有廣泛的黏液變性還需要與骨外黏液樣軟骨肉瘤和黏液樣變異型腎上腺皮質(zhì)癌區(qū)分，仔細(xì)的形態(tài)學(xué)觀察再輔以特征性的DOG1、CD117和CD34免疫組化染色通常可將EGIST與這些形態(tài)學(xué)類似的腫瘤區(qū)分開來。

EGIST少見，生物學(xué)行為以中高危險(xiǎn)度為主，組織形態(tài)學(xué)與GIST相似，免疫組化染色表達(dá)DOG1、CD117和CD34，可幫助其診斷和鑒別診斷。

[1] Fletcher C D，Bridge J A，Hogondoorn P C，et al.WHO classification of tumours of soft tissue and bone.Lyon:IRAC，2013，46（2）：95

[2] Takizawa I，Morishita H，Matsuki S，et al.Primary gastrointestinal stromal tumor in the retroperitoneum.Int J Urol，2006，13（9）:1245

[3] Wang XY，Diamant NE，Huizinga JD.Interstitial cells of Cajal pacemaker cells of the pancreatic duct?Pancreas，2011，40（1）:137

[4] Tian YT，Liu H，Shi SS，et al.Malignant extra-gastrointestinal stromal tumor of the pancreas:report of two cases and review of the literature.World J Gastroenterol，2014，20（3）:863