盧丹丹，王 佩，萬 莉，侯 嵐，李 軒，張 唯

(河北省保定市第一中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)三科，河北 保定 071000)

缺血性卒中患者血清尿酸水平與TAC、MDA及臨床預(yù)后的相關(guān)性

盧丹丹，王 佩*，萬 莉，侯 嵐，李 軒，張 唯

(河北省保定市第一中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)三科，河北 保定 071000)

目的探討缺血性卒中患者血清尿酸水平與總抗氧化能力(total antioxidant capacity,TAC)、丙二醛(malondialdehyde,MDA)及臨床預(yù)后的相關(guān)性。方法收集162例缺血性卒中患者的臨床資料，檢測血清尿酸、TAC、MDA水平。記錄住院14 d時改良Rankin評分(mRS>2分定義為預(yù)后不良，mRS≤2分為預(yù)后良好)。結(jié)果轉(zhuǎn)歸不良組糖尿病病史、既往卒中或短暫性腦缺血發(fā)作(transient ischemic stroke,TIA)病史發(fā)生率高于轉(zhuǎn)歸良好組，基線舒張壓、尿酸、TAC、三酰甘油、高密度脂蛋白水平低于轉(zhuǎn)歸良好組，MDA和空腹血糖水平高于轉(zhuǎn)歸良好組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。Logistic回歸分析結(jié)果顯示，既往卒中或TIA病史、MDA是缺血性腦卒中預(yù)后的獨立危險因素；尿酸、高密度脂蛋白、TAC是預(yù)后的保護因素。相關(guān)分析結(jié)果顯示，尿酸水平與TAC和預(yù)后呈正相關(guān)，與MDA呈負相關(guān)。結(jié)論尿酸水平較高的缺血性腦卒中患者氧化應(yīng)激水平較低，臨床預(yù)后較好。

卒中；尿酸；總抗氧化能力；丙二醛

10.3969/j.issn.1007-3205.2017.11.003

急性缺血性腦卒中是最常見的卒中類型，是由于腦組織缺血導(dǎo)致的細胞壞死，且具有永久性損傷的神經(jīng)影像學(xué)、神經(jīng)病理學(xué)和(或)臨床證據(jù)，具有高發(fā)病率、高致殘率和高病死率[1-3]。缺血性卒中發(fā)生后組織的氧化應(yīng)激反應(yīng)可進一步損傷神經(jīng)功能，因此降低氧化應(yīng)激損傷，成為改善患者預(yù)后的關(guān)鍵。尿酸與缺血性卒中的關(guān)系尚未明確，有研究表明發(fā)病初期尿酸水平較高的患者預(yù)后較好[4-5]，可能與尿酸的抗氧化作用有關(guān)。本研究通過探討急性缺血性腦卒中患者尿酸與氧化應(yīng)激指標之間的關(guān)系，進一步闡明尿酸與缺血性腦卒中的關(guān)系，以期為尿酸對缺血性腦卒中的神經(jīng)保護作用提供新的理論依據(jù)?，F(xiàn)報告如下。

1 資 料 與 方 法

1.1 一般資料 選擇2015年4月—2016年10月河北省保定市第一中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院的缺血性腦卒中患者162例。入選標準：①年齡45～75歲，到院時間<48 h，均符合中國急性缺血性腦卒中診治指南(2014版)[6]的診斷標準；②未曾接受過溶栓治療，未曾接受過營養(yǎng)神經(jīng)、清除自由基等治療；③患者及家屬配合研究，自愿簽署知情同意書。 排除標準：①病前任何原因?qū)е碌纳畈荒茏岳?，有癡呆、記憶障礙、昏迷等無法合作者；②因病情需用利尿劑者；③頭CT及MRI確診為腦出血、蛛網(wǎng)膜下腔出血及顱內(nèi)占位性病變等；④長期大量飲酒史(時間≥30年且每日≥250 g，或近1年每周飲酒≥4次)者；⑤既往痛風病史及其他風濕免疫系統(tǒng)疾病史，間斷痛風發(fā)作及服用藥物者；⑥患病前食用高嘌呤食物者；⑦入院過程中證實缺血性腦卒中再發(fā)及梗死后出血者。按缺血性腦卒中轉(zhuǎn)歸結(jié)果分為轉(zhuǎn)歸不良組48例及轉(zhuǎn)歸良好組114例。轉(zhuǎn)歸不良組男性27例，女性21例，年齡49～75歲，平均(63.625±8.033)歲;轉(zhuǎn)歸良好組男性62例，女性52例，年齡45～74歲，平均(60.807±9.577)歲。

本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審批通過。

1.2 研究方法 所有患者入院后均給予阿司匹林腸溶片100 mg每晚1次口服和硫酸氫氯吡格雷片 75 mg每晚1次口服抗血小板聚集、阿托伐他汀鈣片20 mg每晚1次口服和依達拉奉30 mg每日2次靜脈輸液清除自由基、中成藥血栓通300 mg每日1次靜脈輸液改善循環(huán)和腦苷肌肽10 mL靜脈輸液營養(yǎng)神經(jīng)等治療，同時根據(jù)患者病情針對性地應(yīng)用穩(wěn)定血壓或控制血糖等藥物。

1.3 觀察指標 入院時抽取空腹肘靜脈血3 mL，高速離心機(3 000 r/min,離心半徑7 cm)內(nèi)離心10 min，測定其尿酸水平。留取血清1.5 mL于-80 ℃冰箱凍存，待標本收集完成后統(tǒng)一檢測總抗氧化能力(total antioxidant capacity,TAC)、丙二醛(malondialdehyde,MDA)水平(酶聯(lián)免疫吸附測定法)。收集患者人口統(tǒng)計學(xué)資料(年齡、性別)、血管病危險因素[高血壓、糖尿病、缺血性心臟病、心房顫動、既往卒中或短暫性腦缺血發(fā)作(transient ischemic stroke,TIA)史、飲酒、吸煙]、基線血壓(包括收縮壓和舒張壓)、常規(guī)實驗室檢查(三酰甘油、總膽固醇、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白、空腹血糖等)、發(fā)病至入院時間等指標。于入院第1天進行美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(National Institutes of Health stroke Scale，NIHSS)評分；于入院第14天采用改良Rankin量表(modified Rankin Scale，mRS)評分判定缺血性腦卒中轉(zhuǎn)歸，結(jié)果共分為轉(zhuǎn)歸不良組及轉(zhuǎn)歸良好組，以mRS評分2分為界(0～2分為轉(zhuǎn)歸良好，>2分為轉(zhuǎn)歸不良)。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 19.0統(tǒng)計學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)。計量資料比較采用獨立樣本的t檢驗；計數(shù)資料比較采用χ2檢驗；危險因素確定采用多變量logistic回歸分析；相關(guān)性采用直線相關(guān)分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 轉(zhuǎn)歸良好組與轉(zhuǎn)歸不良組一般資料比較 轉(zhuǎn)歸不良組糖尿病病史、既往卒中或TIA病史發(fā)生率、MDA和空腹血糖水平高于轉(zhuǎn)歸良好組，基線舒張壓、尿酸、TAC、三酰甘油、高密度脂蛋白水平低于轉(zhuǎn)歸良好組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；高血壓、缺血性心臟病、心房顫動、吸煙和飲酒發(fā)生率、發(fā)病至入院時間、基線收縮壓、基線NIHSS評分、總膽固醇、低密度脂蛋白水平差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表 1。

表1 2組一般資料比較Table 1 Comparison of general data between the two groups

2.2 預(yù)后危險因素分析 以預(yù)后(預(yù)后良好=0，預(yù)后不良=1)為因變量，以糖尿病病史(是=0，否=1)、卒中或TIA病史(是=0，否=1)、基線舒張壓(≥100 mmHg=0，<100 mmHg =1)、尿酸(≥300.000 mol/L=0，<300.000 mol/L=1)、TAC(≥3.800 U/mL=0，<3.800 U/mL=1)、MDA(≥2.900 mol/L=0，<2.900 mol/L=1)、三酰甘油(≥1.70 mmol/L =0，<1.70 mmol/L=1 )、高密度脂蛋白(≥1.450 mmol/L=0，<1.450 mmol/L=1)、空腹血糖(≥7.10 mmol/L=0，<7.10 mmol/L=1)為自變量進行Logistic回歸分析，結(jié)果顯示既往卒中或TIA病史、MDA是缺血性腦卒中預(yù)后的獨立危險因素，尿酸、高密度脂蛋白、TAC是預(yù)后的保護因素，見表2。

表2 不同預(yù)后危險因素的Logistic回歸分析Table 2 Logistic regression analysis of poor prognosis risk factors

2.3 基線尿酸水平與TAC、MDA和預(yù)后的相關(guān)性 直線相關(guān)分析顯示，尿酸與TAC和預(yù)后呈正相關(guān)，與MDA呈負相關(guān)，見表3。

表3 基線尿酸水平與TAC、MDA和預(yù)后的相關(guān)性Table 3 Comparison of baseline uric acid levels and TAC、MDA、prognosis

3 討 論

目前我國常用的缺血性腦卒中治療主要包括超急性期溶栓、改善循環(huán)、抗血小板聚集、穩(wěn)定斑塊、清除自由基、營養(yǎng)神經(jīng)以及中醫(yī)中藥治療等[6]。但經(jīng)過常規(guī)治療仍有部分患者遺留功能殘障，故改善缺血性卒中患者預(yù)后更為關(guān)鍵。缺血性腦卒中發(fā)生后，缺血半暗帶區(qū)氧化應(yīng)激產(chǎn)生大量自由基，使神經(jīng)組織內(nèi)氧化與抗氧化機制失衡，造成神經(jīng)組織的損傷[7]。

缺血性腦卒中發(fā)生后，腦組織缺氧導(dǎo)致能量不足，Ca2+大量進入細胞內(nèi)，使神經(jīng)細胞發(fā)生Ca2+超載。Ca2+大量進入細胞后又會導(dǎo)致NOX(NADPH氧化酶)表達上調(diào)，它可以在缺血性腦卒中發(fā)生后產(chǎn)生大量自由基，進一步加重氧化應(yīng)激損傷，破壞血腦屏障，促進神經(jīng)元凋亡，NOX基因敲除小鼠在腦缺血再灌注后的神經(jīng)功能缺損和病死率明顯減輕和降低[8]。氧化應(yīng)激可抑制缺血區(qū)三級側(cè)支循環(huán)的形成，抑制新生血管的形成，導(dǎo)致?lián)p傷加重[9]。因此，可以首先降低缺血半暗帶區(qū)腦組織的氧化應(yīng)激程度，從而進一步減少神經(jīng)組織的損傷，及時保護神經(jīng)功能。Manzanero等[10]也提出降低缺血腦組織氧化應(yīng)激水平，可以保護神經(jīng)細胞結(jié)構(gòu)及其功能，這可能為缺血性腦卒中的治療提供新的途徑。

自由基的半衰期較短，在體內(nèi)的含量很難測定，但是自由基可引起脂質(zhì)的過氧化并產(chǎn)生過氧化物，損傷神經(jīng)組織[11]。因此，可以通過檢測自由基的作用產(chǎn)物及體內(nèi)抗氧化物質(zhì)的濃度了解體內(nèi)氧化應(yīng)激水平。體內(nèi)抗氧化防御物質(zhì)協(xié)同發(fā)揮抗氧化作用，其抗氧化能力的總和稱為TAC，是衡量機體抗氧化應(yīng)激能力準確且敏感的指標。MDA是氧化應(yīng)激狀態(tài)下，氧自由基過氧化細胞膜不飽和脂肪酸的終產(chǎn)物之一。MDA的含量可以敏感準確地反映體內(nèi)氧化自由基的含量和組織細胞受氧化損傷的程度。

尿酸是體內(nèi)天然的抗氧化劑，可清除體內(nèi)一半以上的自由基，且其抗氧化能力遠高于維生素C、E等[12]。此外，尿酸還可有效地抑制羥基、超氧陰離子及過氧化亞硝基陰離子等的產(chǎn)生。尿酸可通過防止脂質(zhì)過氧化而起到抗氧化的生理性保護作用，故尿酸可以顯著減少MDA的產(chǎn)生。當缺血性卒中的急性期，黃嘌呤脫氫酶可以轉(zhuǎn)換為黃嘌呤氧化酶，此過程可以產(chǎn)生大量的尿酸，此時尿酸反應(yīng)性增高，作為體內(nèi)可再生的抗氧化劑，發(fā)揮其強大的抗氧化作用，進一步清除過量的自由基，抑制自由基的產(chǎn)生，降低氧化應(yīng)激水平，進而保護血管內(nèi)皮細胞。尿酸還可以減少鈣超載。在尿酸的保護下，海馬神經(jīng)細胞活性氧的積累減慢，氰化物濃度減低，脂質(zhì)過氧化程度減輕，從而延遲谷氨酸和氰化物中毒反應(yīng)導(dǎo)致的細胞內(nèi)游離Ca2+濃度升高，減輕線粒體的功能障礙，保護其免受氧化應(yīng)激損傷。尿酸還可以通過減少超氧化物歧化酶的降解，保護血管內(nèi)皮細胞的功能，維持血腦屏障，減輕細胞水腫[13]。因此，尿酸不僅可以直接清除自由基，還可以通過其他途徑對抗組織內(nèi)的氧化應(yīng)激水平，從而達到神經(jīng)保護的作用。

本研究多變量Logistic回歸分析顯示，既往卒中或TIA病史、MDA是預(yù)后的獨立危險因素，而尿酸、高密度脂蛋白、TAC是預(yù)后的保護因素，尿酸水平與TAC、預(yù)后呈正相關(guān)，與MDA水平呈負相關(guān)。這可能與尿酸的抗氧化作用有關(guān)。與匯總分析顯示的基線高尿酸水平是缺血性腦卒中患者轉(zhuǎn)歸良好的生物學(xué)標記物的結(jié)論相同[5]。另有研究證實，急性期血尿酸水平越高，神經(jīng)功能恢復(fù)越好，尿酸水平每增高1 mg/dL(59.5 μmol/L)，急性缺血性腦卒中患者轉(zhuǎn)歸良好的可能性提高12%[14],并且基線尿酸水平越高，患者的預(yù)后越好，且不會增加預(yù)后不良的發(fā)生率[15]。與此同時，還有部分研究者得到了相反的結(jié)論，即尿酸水平越高，動脈粥樣硬化程度越明顯，與腦卒中的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[16]。可能與這些研究者未考慮到缺血性腦卒中急性期尿酸的反應(yīng)性升高有關(guān)。Zhang等[13]發(fā)現(xiàn)，尿酸對缺血性腦卒中患者的影響與缺血性腦卒中的發(fā)病機制、是否應(yīng)用利尿劑等藥物直接相關(guān)，并非是血清尿酸水平越高轉(zhuǎn)歸越好。不同研究結(jié)果的差異可能與尿酸檢測時間不同有關(guān)，還可能與患病人群的飲食習(xí)慣、基礎(chǔ)病、藥物干預(yù)等多種因素密切相關(guān)。

尿酸作為體內(nèi)天然的自由基清除劑及抗氧化劑是否可以用于輔助治療藥物，其神經(jīng)保護作用有待證實。部分動物實驗證實，尿酸可減小缺血性腦卒中動物模型梗死體積、促進功能恢復(fù)[17]，但對人體的作用尚需進一步證實。也許不久的將來，尿酸可作為缺血性腦卒中治療的輔助藥物應(yīng)用于急性缺血性腦卒中患者。

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Correlationofuricacid,TAC，MDAandclinicalprognosisinpatientswithischemicstroke

LU Dan-dan, WANG Pei*, WAN Li, HOU Lan, LI Xuan, ZHANG Wei

(TheThirdDepartmentofInternalNeurology，theFirstCenterHospitalofBaodingCity,HebeiProvince，Baoding071000,China)

ObjectiveTo investigate the correlation of uric acid, total antioxidant capacity(TAC), malondialdehyde(MDA) and clinical prognosis in patients with ischemic stroke.MethodsA total of 162 acute ischemic stroke patients were included. The general clinical data, the total antioxidant capacity, superoxide dismutase, malondialdehyde, uric acid levels were collected. At 14 days, the scores of modified Rankin Score>2(mRS>2) was defined as poor prognosis and mRS≤2 points was defined as excellent outcome.ResultsThe history of diabetes, previous stroke or transient ischemic stroke(TIA) incidence of poor outcome group was higher than that of the good outcome group, diastolic blood pressure, uric acid, TAC, triglyceride and high density lipoprotein(HDL) level were lower than that in the good outcome group, MDA and fasting blood glucose levels are higher than good outcome group, the difference was statistically significant(P<0.05). Logistic regression analysis showed that past stroke or TIA history, MDA was an independent risk factor for ischemic stroke, and uric acid, HDL, and TAC were prognostic factors. Uric acid level was positively correlated with TAC and prognosis, which was negatively correlated with MDA.ConclusionThe patients with higher levels of uric acid level has lower level of oxidative stress, and better clinical prognosis.

stroke； uric acid； total antioxidant capacity; malondialdehyde

·論著·

2017-05-02；

2017-05-26

保定市科學(xué)技術(shù)研究與發(fā)展指導(dǎo)計劃(15ZF015)

盧丹丹(1990-)，女，河北定州人，河北省保定市第一中心醫(yī)院醫(yī)師，醫(yī)學(xué)碩士，從事腦血管病診治研究。

*通訊作者。E-mail：w_z_h_01@163.com

R743

A

1007-3205(2017)11-1248-05

(本文編輯：趙麗潔)