幽門螺桿菌感染與糖尿病腎病關(guān)系研究進(jìn)展

李敏+王玉玲+劉磊

[摘要]糖尿病腎?。―N）是糖尿病的重要微血管病變之一，也是2型糖尿病（T2DM）患者常見且難治的血管并發(fā)癥之一，但其具體發(fā)病機(jī)制尚不明確。幽門螺桿菌（Hp）是寄居在人類胃腸道黏膜的螺桿狀細(xì)菌，Hp感染能引起急慢性免疫炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致多種消化系統(tǒng)疾病。近年來，Hp感染與胃腸外疾病的關(guān)系日益受到國內(nèi)外學(xué)者的重視。有研究發(fā)現(xiàn)，Hp感染可能是導(dǎo)致DN的重要發(fā)病原因之一，本文就Hp感染與DN發(fā)生、發(fā)展的關(guān)系進(jìn)行闡述。若其確切關(guān)系得到證實，可以改變DN的診斷及治療現(xiàn)狀。

[關(guān)鍵詞]幽門螺桿菌感染；糖尿病腎?。话l(fā)病機(jī)制

[中圖分類號] R587.2 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1674-4721（2017）10（a）-0011-03

[Abstract]Diabetic nephropathy （DN） is one of the important microvascular lesions in diabetes，and it′s also one of the most common and refractory vascular complications in type 2 diabetes （T2DM），but its specific pathogenesis is not clear.Helicobacter pylori （Hp） is a kind of screw bacteria colonized in human gastrointestinal mucosa，Hp infection can cause acute or chronic immune inflammation，and it can lead to a variety of digestive diseases.In recent years，the relationship between Hp infection and parenteral diseases has been paid more and more attention by domestic and foreign scholars.It has been found that Hp infection may be one of the important causes of DN，this review will discuss the relationship between Hp infection and the occurrence and development of DN.If the exact relationship is confirmed，it will change the diagnosis and treatment of DN.

[Key words]Helicobacter pylori infection；Diabetic nephropathy；Pathogenesis

糖尿病腎?。╠iabetic nephropathy，DN）是糖尿病的主要微血管并發(fā)癥之一，也是使糖尿病患者趨于死亡的重要原因之一。其發(fā)生機(jī)制尚未明確，可能與多種細(xì)胞因子過度表達(dá)、遺傳、炎性介質(zhì)、物質(zhì)代謝紊亂等因素有關(guān)[1]。幽門螺桿菌（Hp）是一種可導(dǎo)致急慢性免疫炎癥反應(yīng)的微需氧革蘭陰性菌[2]，糖尿病及DN患者由于諸多原因，是Hp的易感人群，其胃黏膜更適宜Hp生長[3]。本文結(jié)合國內(nèi)外研究，探討Hp感染與DN發(fā)生、發(fā)展的關(guān)系。

1 Hp及其致病機(jī)制

1.1 Hp的發(fā)現(xiàn)及特點

Hp是1893年意大利病理學(xué)家Bizzozero 在狗的壁細(xì)胞與胃腺內(nèi)發(fā)現(xiàn)的。它是一種專門定植在人體胃腸道的多鞭毛、螺旋形革蘭染色陰性菌，可導(dǎo)致人體急慢性免疫炎癥反應(yīng)[4]。Hp主要通過胃-口、口-口及糞-口途徑傳播，可導(dǎo)致消化性潰瘍、慢性胃炎和胃部惡性腫瘤等疾病。研究顯示，全球有50%以上的人口感染Hp[5]，是被確認(rèn)的世界性公共衛(wèi)生問題，在發(fā)展中國家更普遍。

1.2 Hp的致病機(jī)制

Hp主要寄生在人胃黏膜上皮細(xì)胞，呈螺旋形或弧形，分泌尿素酶、過氧化氫酶、黏附素、超黏附因子等毒力因子，可導(dǎo)致細(xì)胞損害；其細(xì)胞毒素相關(guān)基因蛋白能引起劇烈的炎癥反應(yīng)；胞壁體還可作為抗原誘導(dǎo)免疫反應(yīng)。Hp利用免疫和炎癥反應(yīng)，增加胃泌素分泌，最終導(dǎo)致許多疾病的發(fā)生、發(fā)展[6]。

Hp感染不但能引起胃腸道疾病，還與多種胃腸外疾病有關(guān)。研究顯示，Hp感染引起胃黏膜病變的機(jī)制由最初的急性中性粒細(xì)胞浸潤為主，逐漸被免疫介導(dǎo)、慢性的單核細(xì)胞浸潤所取代[7]。單核細(xì)胞浸潤特點是促炎性細(xì)胞因子在局部產(chǎn)生并向全身擴(kuò)散，逐漸感染遠(yuǎn)處的器官、組織，因此，Hp感染可致除消化系統(tǒng)以外的其他系統(tǒng)疾病的發(fā)病率升高，包括缺血性心臟病[8]、自身免疫性甲狀腺疾病[9]、缺鐵性貧血、肝膽疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病[10]以及糖尿病[4]等，其確切機(jī)制尚不明確。有關(guān)Hp感染與DN的關(guān)系研究較少，但有研究認(rèn)為Hp感染參與了糖尿病患者體內(nèi)的代謝紊亂，導(dǎo)致DN的發(fā)生、發(fā)展[4]。

2 Hp感染與DN

2.1 Hp感染與DN的流行病學(xué)關(guān)系

我國成人Hp感染率為40%～60%[11]，且感染可在體內(nèi)持續(xù)十幾年、幾十年甚至終身。T2DM患者中DN的發(fā)生率約為40%[12]，兩者的發(fā)病率相近且都較高。

盛春永等[13]用75例T2DM患者 （無Hp感染組36例，Hp感染組39例）和30例正常對照組對尿α1-微球蛋白（α1-MG）、白蛋白（Alb）、血清血管性血友病因子（vWF）、血漿同型半胱氨酸（Hcy）和血小板膜表面GMP-140（GMP-l40）進(jìn)行測定，結(jié)果表明作為DN早期衡量指標(biāo)的尿微量蛋白， Hp感染組明顯高于無Hp感染組（P<0.01） ，說明T2DM在發(fā)展成早期腎病的過程中，Hp扮演了重要角色；Hp感染的T2DM患者體內(nèi)反映血管內(nèi)皮損傷標(biāo)志的vWF和血小板激活和微血栓形成標(biāo)志的GMP-140以及Hcy顯著高于無Hp感染的T2DM患者及正常人，且 Hcy與尿中的α1-MG、Alb、vWF、血GMP-140成正相關(guān)（P<0.05），說明可能T2DM患者體內(nèi)糖、脂類等物質(zhì)代謝異常，引起Hcy代謝異常，出現(xiàn)高Hcy血癥；胃內(nèi)感染Hp后，維生素B12、葉酸吸收障礙，也更易引發(fā)高Hcy血癥，高Hcy血癥反過來使腎功能受損、血管內(nèi)皮損傷及血小板激活和微血栓形成，形成惡性循環(huán)。endprint

王保祥等[14]將T2DM患者223例分為Hp陰性組和Hp陽性組，檢測兩組的腎損害相關(guān)指標(biāo)，結(jié)果顯示Hp陰性組的C反應(yīng)蛋白（CRP）、24 h尿微量白蛋白、α脂蛋白、纖維蛋白原及紅細(xì)胞沉降率顯著低于Hp陽性組 （P<0.05），說明Hp感染后腎功能損傷更明顯，Hp感染在T2DM患者腎臟損害中起重要作用，應(yīng)對Hp感染者加強(qiáng)健康管理干預(yù)，給予系統(tǒng)、專業(yè)的抗Hp治療。

沈建明等[15]將80例合并Hp感染的早期DN患者隨機(jī)分為Hp治療組和Hp對照組，40例無Hp感染的早期DN患者作為DN對照組。3組均于Hp根除治療前及治療后檢查血清超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、白介素（IL） -1β、IL-6、IL-8、腫瘤壞死因子（TNF）-α及細(xì)胞間黏附分子-1（ICAM-1）水平和單核細(xì)胞趨化蛋白-1（MCP-1），結(jié)果發(fā)現(xiàn)合并Hp感染的早期DN患者h(yuǎn)s-CRP、IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α、ICAM-1及MCP-1水平均高于DN對照組（P<0.05）；治療結(jié)束后Hp治療組的上述指標(biāo)明顯低于Hp對照組（P<0.05）。該研究表明Hp感染可增高早期DN患者體內(nèi)炎癥因子水平，根除Hp能顯著減少炎癥因子，減弱機(jī)體微炎癥反應(yīng)，應(yīng)對合并Hp感染的早期DN患者施行根除Hp治療。

2.2 Hp感染在糖尿病腎病發(fā)病中可能的機(jī)制

糖尿病早期腎臟微血管病變的標(biāo)志為微量白蛋白尿的出現(xiàn)，其發(fā)生機(jī)制主要是生化代謝異常（糖代謝異常、高血壓、血脂紊亂等） 和血液動力學(xué)異常導(dǎo)致腎小球濾過屏障受損、球內(nèi)高壓和腎小球足突細(xì)胞代謝紊亂等[16]。目前多數(shù)學(xué)者認(rèn)為Hp感染后通過增加各種炎癥介質(zhì)及急慢性反應(yīng)物，破壞血管內(nèi)皮細(xì)胞，導(dǎo)致濾過膜受損、血小板黏附聚集、微血管痙攣，改變了凝血狀態(tài)、氧化和血脂水平，從而增加血管事件的發(fā)生，宿主抗原與炎癥介質(zhì)以及它們之間的交叉連鎖反應(yīng)最終損傷臟器[17-19]。

Hp感染后易引發(fā)高Hcy血癥，國內(nèi)外學(xué)者的研究表明，高Hcy血癥可引發(fā)機(jī)體血管內(nèi)皮損傷、動脈粥樣硬化等[13，20]。Hcy可促使增殖因子、細(xì)胞因子過度表達(dá)，刺激內(nèi)皮細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)形成新生血管[21]；誘導(dǎo)單核巨噬細(xì)胞吞噬脂質(zhì)后轉(zhuǎn)變?yōu)榕菽?xì)胞，導(dǎo)致脂質(zhì)條紋病變和形成纖維斑塊；促進(jìn)細(xì)胞壁內(nèi)脂質(zhì)沉積，改變動脈管壁糖蛋白纖維化結(jié)構(gòu)，促進(jìn)纖維斑塊鈣化，從而引起動脈粥樣硬化[22]，加速糖尿病血管并發(fā)癥的發(fā)生、發(fā)展。另外，高Hcy血癥可以促進(jìn)低密度脂蛋白氧化，釋放氧自由基直接毒害血管內(nèi)皮，通過抑制NO合成酶，減少NO產(chǎn)生和加速NO降解，降低血管內(nèi)皮依賴性舒張功能，促進(jìn)動脈粥樣硬化形成，并增加血小板黏附、聚集，影響凝血[23]，這些也為腎臟病變進(jìn)一步打牢基礎(chǔ)。

Hp感染的T2DM患者通過增加各種急慢性反應(yīng)物、炎癥介質(zhì)及高Hcy血癥使腎功能受損，促使DN的發(fā)生、發(fā)展。

3小結(jié)

Hp感染與DN的關(guān)系吸引了越來越多學(xué)者的關(guān)注，但目前仍缺乏大規(guī)模的臨床研究，具體機(jī)制尚未闡明，Hp是否是DN的重要致病抗原，有待進(jìn)一步探討，也將為臨床DN診斷及病因治療尋找更科學(xué)的依據(jù)。

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（收稿日期：2017-07-06 本文編輯：許俊琴）endprint