原發(fā)性膽汁性膽管炎的遺傳學(xué)研究現(xiàn)狀

李奕康， 馬 雄， 唐茹琦

(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院 消化內(nèi)科， 上海市消化病研究所， 上海 200001)

原發(fā)性膽汁性膽管炎的遺傳學(xué)研究現(xiàn)狀

李奕康， 馬 雄， 唐茹琦

(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院 消化內(nèi)科， 上海市消化病研究所， 上海 200001)

原發(fā)性膽汁性膽管炎(PBC)是一種具有明顯遺傳易感性的自身免疫性肝病。近年來(lái)開展的全基因組關(guān)聯(lián)分析和基因芯片等遺傳學(xué)研究，在揭示PBC的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮著重要的作用。PBC的易感基因主要分為人類白細(xì)胞抗原基因和非人類白細(xì)胞抗原基因兩大類，其易感位點(diǎn)大多與免疫調(diào)節(jié)相關(guān)，表明免疫調(diào)節(jié)通路紊亂可能在PBC的發(fā)病中起關(guān)鍵作用。此外，這些候選基因的加權(quán)基因風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分在一定程度上可能預(yù)測(cè)PBC的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。如今，約有1/3的PBC患者對(duì)現(xiàn)有的PBC標(biāo)準(zhǔn)治療藥物熊去氧膽酸反應(yīng)不佳。因此，易感基因?qū)?yīng)的靶向藥物有望成為有效的替代療法。

膽管炎， 膽汁性； 膽汁淤積； 疾病遺傳易感性

原發(fā)性膽汁性膽管炎(PBC)，原名為“原發(fā)性膽汁性肝硬化”，是一種具有明顯遺傳易感性的，以肝內(nèi)小葉間膽管非化膿性炎癥損傷及血清中高滴度抗線粒體抗體為特征的慢性進(jìn)行性膽汁淤積性肝病[1]。在40歲以上的婦女中，PBC的發(fā)病率約為1/1000，并呈逐年升高的趨勢(shì)[2]。我國(guó)PBC的發(fā)病率和病死率均明顯高于世界其他地區(qū)[3]。因此，明確其遺傳學(xué)發(fā)病機(jī)制，制定在根源上防治PBC的策略至關(guān)重要。目前，在揭示PBC的發(fā)病機(jī)制，篩查PBC高危人群的遺傳學(xué)研究中，全基因組關(guān)聯(lián)分析(genome-wide association study，GWAS)和基因芯片(immunochip studies，ICHIP)等研究發(fā)揮著重要的橋梁作用[4]。其中，GWAS能夠以基因組中的單核苷酸多態(tài)性(single nucleotide polymorphism, SNP)為分子遺傳標(biāo)記，在全基因組水平上進(jìn)行對(duì)照分析或相關(guān)性分析，從而發(fā)現(xiàn)與PBC相關(guān)的遺傳變異；而ICHIP則涵蓋186個(gè)已知的自身免疫性疾病的易感區(qū)域上的196 524個(gè)遺傳多態(tài)性，能夠深入剖析這些區(qū)域內(nèi)常見和罕見的遺傳變異與PBC的關(guān)聯(lián)[5]。現(xiàn)就PBC的遺傳學(xué)研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 遺傳學(xué)研究

家系調(diào)查[6]表明，PBC患者同胞的患病風(fēng)險(xiǎn)比正常人高9.5倍，其一級(jí)親屬的患病率比正常人高5.8～9.7倍。此外，在雙胞胎PBC患者中，同卵雙胞胎的同病率高達(dá)63%，而異卵雙胞胎的同病率為0，提示PBC具有明顯的遺傳傾向。GWAS等遺傳學(xué)研究進(jìn)一步證實(shí)了遺傳因素與PBC的發(fā)病密切相關(guān)?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)的PBC易感基因主要有人類白細(xì)胞抗原(human leukocyte antigen，HLA)基因和非HLA(non-HLA)基因2大類。

1.1 HLA基因多態(tài)性 HLA是現(xiàn)已證實(shí)的與PBC發(fā)病關(guān)系最密切的基因[7-9]。HLA復(fù)合體位于6p21，可以表達(dá)自身抗原，參與抗原遞呈，誘導(dǎo)免疫耐受和參與免疫調(diào)節(jié)。根據(jù)HLA的結(jié)構(gòu)及其特點(diǎn)，HLA復(fù)合體分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ類基因區(qū)。而現(xiàn)有研究表明，參與PBC發(fā)病的主要是HLA-Ⅱ類基因。其中，相關(guān)性最強(qiáng)的是HLA-DRB1、HLA-DQA1和HLA-DQB1基因[8-10]。在歐洲和北美高加索人群中，DRB1*0801與PBC相關(guān)最為常見[11-12]；在日本人群中，DRB1*0803提示與PBC相關(guān)聯(lián)[13]；在我國(guó)人群中，PBC患者出現(xiàn)DRB1*07、DRB1*08，DRB1*0801的頻率較健康對(duì)照組顯著升高[14-15]，提示PBC的遺傳易感性存在種族差異。薈萃分析[16]顯示，HLA-DR*07、08基因是PBC的危險(xiǎn)因素，而DR*11、*12、*13和*15則可能是保護(hù)因素。其中，HLA-DRB1等位基因的多態(tài)性所編碼的不同DRB1氨基酸殘基，可能通過影響對(duì)抗原的結(jié)合親和力，進(jìn)而影響PBC的遺傳易感性[17]；保護(hù)性的遺傳位點(diǎn)DRB1*11和DRB*13在對(duì)抗HCV、HIV和人類乳頭瘤病毒中也具有重要作用，提示PBC的發(fā)病機(jī)制還可能與病原體感染有關(guān)[18]。盡管HLA基因與PBC發(fā)病關(guān)系密切，但有80%～90%的PBC患者并未攜帶這些常見的HLA基因變異，提示在non-HLA基因中可能也存在與PBC發(fā)生發(fā)展相關(guān)的基因位點(diǎn)。

1.2 non-HLA基因多態(tài)性 目前GWAS、ICHIP等9項(xiàng)大型研究[19-27]共發(fā)現(xiàn)了30多個(gè)non-HLA基因位點(diǎn)與PBC相關(guān)(表1)。這些GWAS研究在基因組水平發(fā)現(xiàn)了許多與PBC相關(guān)的易感位點(diǎn)和生物學(xué)通路，加深了對(duì)PBC遺傳結(jié)構(gòu)的認(rèn)識(shí)，進(jìn)一步揭示了遺傳因素在PBC發(fā)生發(fā)展中的重要作用。此外，non-HLA基因在PBC的發(fā)病中也具有極其重要的作用。這些基因大多已證實(shí)與其他自身免疫性疾病相關(guān)，并有可能參與包括PBC在內(nèi)的自身免疫性疾病的免疫調(diào)節(jié)紊亂[8]。其中，IL-12A及IL-12RB2是在GWAS研究中被證實(shí)與PBC關(guān)聯(lián)最緊密的non-HLA基因位點(diǎn)[28]，提示IL-12免疫調(diào)節(jié)信號(hào)通路相關(guān)基因可能在PBC的發(fā)病中發(fā)揮著極其重要的作用。IL-12細(xì)胞因子家族是一組共享蛋白質(zhì)鏈的異二聚體分子，包括IL-12、IL-23、IL-27、IL-35，其主要涉及IL-12/Th1通路和IL-23/Th17通路。其中，IL-12通過刺激Th1細(xì)胞的免疫應(yīng)答[28]，主要參與PBC的發(fā)生；而IL-23/Th17細(xì)胞信號(hào)通路則是PBC進(jìn)展的重要原因[29]。在被證實(shí)與PBC相關(guān)的基因中，至少有10個(gè)基因與IL-12相關(guān)免疫調(diào)節(jié)通路直接或間接相關(guān)——干擾素調(diào)節(jié)因子(interferon regulatory factors，IRF)5、細(xì)胞因子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制蛋白(suppressor of cytokine signaling，SOCS)1、核因子-κB(NF-κB)1和腫瘤壞死因子超家族(tumor necrosis factor superfamily，TNFSF)1A均參與IL-12的產(chǎn)生[30]，IRF8和TNFSF15通過其編碼產(chǎn)物調(diào)節(jié)IL-12及INFγ的產(chǎn)生[21,30]，IL-12A和IL-12RB2分別是編碼IL-12及其受體的基因，酪氨酸激酶(tyrosine kinase，TYK)2和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子(signal transducers and activators of transcription，STAT)4則被證實(shí)可影響IL-12信號(hào)通路的下游[31]。然而，由于IL-12家族的復(fù)雜性以及對(duì)其涉及通路功能的認(rèn)識(shí)不充分，IL-12相關(guān)通路在PBC發(fā)病發(fā)展中的確切機(jī)制尚不明確。

此外，在與PBC發(fā)病相關(guān)的non-HLA基因中，TNFRSF1A、CD80、RPS6KA4、MAP3K7IP1和NF-κB這5個(gè)候選基因可能與NF-κB信號(hào)通路有關(guān)。其中，TNFRSF1A是編碼腫瘤壞死因子受體(tumor necrosis factor receptor，TNFR)1的基因，已被證實(shí)與多種自身免疫性疾病有關(guān)[32]，可通過調(diào)控Kupffer細(xì)胞及肝星狀細(xì)胞的激活，導(dǎo)致肝纖維化。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)[33]中，TNFRSF1A-/-小鼠還被證實(shí)可以減輕二甲基亞硝胺導(dǎo)致的肝纖維化。CD80是位于抗原遞呈細(xì)胞表面的共刺激分子，與T淋巴細(xì)胞表面的CD28相互作用，可激活幼稚CD4+Th0淋巴細(xì)胞，并使之在IL-12和IL-12R的作用下分化成Th1淋巴細(xì)胞，參與免疫應(yīng)答[34]。RPS6KA4可以抑制Toll樣受體依懶性細(xì)胞因子的表達(dá)[24]，影響調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞的功能，破壞免疫耐受，誘導(dǎo)自身免疫反應(yīng)。MAP3K7IP1可以編碼絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，是參與細(xì)胞轉(zhuǎn)錄和凋亡相關(guān)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的重要組成成分[35]。值得注意的是，TNFRSF1A、CD80、RPS6KA4和MAP3K7IP1還是參與NF-κB活化的基因[24]；而NF-κB本身是參與多種免疫調(diào)節(jié)基因表達(dá)的轉(zhuǎn)錄因子，并在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和多發(fā)性硬化等自身免疫疾病中高度活化。同時(shí)，NF-κB p50-/-小鼠表現(xiàn)出進(jìn)展性的肝臟炎癥和纖維化，NF-κB還參與調(diào)節(jié)活化肝星狀細(xì)胞存活和凋亡的平衡[36]，均提示NF-κB信號(hào)通路可能在PBC的發(fā)病中具有重要作用。此外，Qiu等[19]在我國(guó)漢族人群中證實(shí)了IL-21、IL-21R、CD28/CTLA4/ICOS、ARID3A及IL-16等基因與PBC發(fā)病相關(guān)，并通過組織學(xué)研究發(fā)現(xiàn)PBC患者肝臟內(nèi)IL-21和IL-21R表達(dá)顯著上升，IL-21+細(xì)胞水平及IL-21R+細(xì)胞水平均與肝炎癥程度和纖維化程度呈正相關(guān)，表明IL-21免疫調(diào)節(jié)通路、CD4 T淋巴細(xì)胞的激活和T淋巴細(xì)胞共刺激也可能是PBC發(fā)展的重要因素?？傊?，多種non-HLA基因及其對(duì)應(yīng)的信號(hào)通路可能通過免疫調(diào)節(jié)參與PBC的發(fā)病，但其確切功能仍有待進(jìn)一步研究。

表1 與PBC顯著相關(guān)的non-HLA基因位點(diǎn)(P<5×10-8)

基因位點(diǎn)研究者人群候選基因SNP比值比(95%可信區(qū)間)組合P值17q12 Liu等[22] 英國(guó)人 ORMDL3,ZPBP2,GSDMB,IKZF3rs8067378 1.26(1.19～1.34) 6.05×10-14 17q21Liu等[22]英國(guó)人MAPT,CRHR1rs175648291.25(1.16～1.35)2.15×10-919p12Liu等[22]英國(guó)人TYK2rs345364431.91(1.59～2.28)1.23×10-1219p13.3Qiu等[19]中國(guó)漢族ARID3Ars104159760.77(0.72～0.84)3.61×10-1219q13Liu等[25]意大利人SPIBrs37455161.462)7.97×10-1122q13Mells等[24]英國(guó)人MAP3K7IP1rs9684511.27(1.18～1.38)1.08×10-9Liu等[22]英國(guó)人SYNGR1,PDGFB,RPL3rs22674071.29(1.21～1.38)1.29×10-13

注：1)研究人群均為歐洲血統(tǒng)；2)95%可信區(qū)間無(wú)法獲取

1.3 其他遺傳學(xué)因素 研究[37]表明，PBC患者與健康人群相比X染色體單體率上升，Y染色體丟失率增加，提示PBC的發(fā)病還可能與性染色體缺失有關(guān)。此外，Selmi等[38]發(fā)現(xiàn)同卵雙胞胎PBC患者和正常同卵雙胞胎相比，有60個(gè)甲基化差異區(qū)域，其中51個(gè)位于X染色體，可能與PBC好發(fā)于女性有關(guān)。同時(shí)，有研究[39]發(fā)現(xiàn)PBC患者自身免疫性T淋巴細(xì)胞的CD40L、LIGHT、IL-17和IFNγ等基因啟動(dòng)子區(qū)域組蛋白H4乙酰化，且血清中存在81種差異表達(dá)的miRNA[40]。因此，DNA甲基化、組蛋白修飾及非編碼RNA干擾等表觀遺傳修飾也可能參與PBC的發(fā)病。

1.4 遺傳學(xué)研究的局限性 盡管遺傳學(xué)研究的開展發(fā)現(xiàn)了越來(lái)越多與PBC相關(guān)的基因，但這些基因僅能夠解釋不足20%PBC患者的遺傳性[22,41]。其原因可能是相關(guān)研究的樣本數(shù)較少，風(fēng)險(xiǎn)基因座內(nèi)等位基因的異質(zhì)性較大[17]，GWAS等技術(shù)無(wú)法檢測(cè)到可能具有強(qiáng)烈效應(yīng)的低頻、罕見變異[42]及非SNP結(jié)構(gòu)改變[31](如基因拷貝數(shù)的改變、表觀遺傳修飾及基因與環(huán)境因素的相互作用)。此外，GWAS研究的芯片中檢測(cè)到的SNP尚不能覆蓋基因組所有的SNP，很多研究是根據(jù)SNP之間的連鎖不平衡挑選tag SNP進(jìn)行檢測(cè)。因此，GWAS研究所發(fā)現(xiàn)相關(guān)聯(lián)的SNP在多數(shù)情況下并不是疾病真正的易感位點(diǎn)，而是與致病位點(diǎn)處于高度連鎖不平衡。因此，僅根據(jù)GWAS研究并不能發(fā)現(xiàn)PBC的所有易感基因和真正的致病位點(diǎn)。

如今，隨著外顯子和全基因組的新一代基因測(cè)序技術(shù)的發(fā)展以及成本的不斷下降，通過大規(guī)模測(cè)序來(lái)鑒定PBC的遺傳位點(diǎn)成為可能。然而，基因組測(cè)序并不能直接反映PBC發(fā)生發(fā)展過程中RNA水平和蛋白質(zhì)水平的變化，所以在確定易感基因之后仍需進(jìn)行功能研究。因此，基于轉(zhuǎn)錄組學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)的大樣本研究具有重要的價(jià)值[43]。綜上所述，雖然GWAS研究通過在基因組水平確定了許多PBC的易感位點(diǎn)和相關(guān)的生物學(xué)通路，但仍需要進(jìn)一步精細(xì)定位易感基因和對(duì)其進(jìn)行生物學(xué)功能研究。為揭示PBC遺傳學(xué)發(fā)病機(jī)制，新一代基因測(cè)序技術(shù)以及將遺傳學(xué)、表觀遺傳學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、代謝組學(xué)和臨床中間表型整合到GWAS研究中可能是未來(lái)研究的趨勢(shì)。

2 臨床應(yīng)用

GWAS等遺傳學(xué)研究加深了對(duì)PBC遺傳結(jié)構(gòu)的認(rèn)識(shí)，但是如何把所得的遺傳學(xué)信息應(yīng)用于臨床仍在探索之中?，F(xiàn)有的嘗試主要是應(yīng)用易感位點(diǎn)進(jìn)行PBC的患病風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估以及為熊去氧膽酸(UDCA)治療不佳的PBC患者尋找潛在的替代治療方案。

2.1 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估 為嘗試將PBC現(xiàn)有的遺傳信息應(yīng)用于臨床，Dong等[44]利用26個(gè)PBC易感位點(diǎn)制作加權(quán)基因危險(xiǎn)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分，在識(shí)別個(gè)體發(fā)生PBC的風(fēng)險(xiǎn)中取得較好的預(yù)測(cè)效果，受試者工作特征曲線下面積為0.82。最高風(fēng)險(xiǎn)組比最低風(fēng)險(xiǎn)組的PBC發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加了9.31倍。因此，隨著臨床測(cè)序的普及其預(yù)測(cè)值準(zhǔn)確度的提高，利用遺傳信息有望在診斷PBC及篩查高危人群中起到重要的作用。

迄今為止，對(duì)于PBC風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的遺傳學(xué)研究主要集中在篩查發(fā)病相關(guān)的遺傳變異，鮮有對(duì)治療應(yīng)答及其并發(fā)癥相關(guān)的遺傳學(xué)研究，而后者對(duì)于PBC臨床風(fēng)險(xiǎn)分層和預(yù)后有更重要的意義。有研究[45]對(duì)接受UDCA治療的PBC患者開展預(yù)后評(píng)分，其預(yù)測(cè)值有一定的價(jià)值，陽(yáng)性者5年和10年生存率分別為98%和88%，但該評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)卻未包括遺傳因素，表明遺傳學(xué)信息在PBC臨床風(fēng)險(xiǎn)分層和預(yù)后評(píng)分中的作用尚未被發(fā)掘。因此，開展與PBC治療應(yīng)答相關(guān)的多中心大樣本大型遺傳學(xué)研究，對(duì)于PBC患者選擇最佳的治療方案與時(shí)機(jī)有重要意義。

2.2 替代治療

如今，PBC的一線治療藥物主要是UDCA。作為一種無(wú)毒性的次級(jí)膽汁酸，UDCA具有促進(jìn)內(nèi)源性膽汁酸排泄，拮抗疏水性膽酸細(xì)胞毒性，保護(hù)肝細(xì)胞，抑制內(nèi)源性膽固醇合成，促進(jìn)其代謝，參與免疫調(diào)節(jié)和抑制炎癥反應(yīng)等作用。因此，UDCA可以改善大部分PBC患者的肝功能，延緩肝臟組織學(xué)進(jìn)展，減少對(duì)肝移植的需求。但仍然有約1/3的PBC患者對(duì)UDCA的治療反應(yīng)不佳或者沒有應(yīng)答，從而導(dǎo)致病情進(jìn)展。因此，亟需找到新的替代治療方案?，F(xiàn)有的補(bǔ)充治療藥物中，奧貝膽酸(OCA)可顯著降低對(duì)UDCA應(yīng)答不佳患者血清GGT、ALP、ALT及TBil水平[46]，已被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)為新的PBC治療藥物。OCA可聯(lián)合UDCA應(yīng)用于對(duì)UDCA治療不佳者，也可單獨(dú)用于不能耐受UDCA治療者[47]，但OCA并不能改善PBC患者的肝纖維化水平，還會(huì)增加皮膚瘙癢及嚴(yán)重不良事件的發(fā)生率[48]。而其他治療藥物如非諾貝特[49-50]、環(huán)孢霉素A[51]等療效尚不盡人意。研究表明，PBC的易感基因可能是新的治療靶點(diǎn)，并有望成為現(xiàn)有治療方案的重要補(bǔ)充。

2.2.1 利妥昔單抗 利妥昔單抗是B淋巴細(xì)胞表面分子CD20的特異性抗體，現(xiàn)已應(yīng)用于多種自身免疫性疾病的治療。在已知的PBC候選基因中，POU2AF1和IKZF3可編碼促進(jìn)B淋巴細(xì)胞成熟的轉(zhuǎn)錄因子，并促進(jìn)生發(fā)中心的形成；IL-7R參與前B淋巴細(xì)胞的增殖；ARID3A則是一種B淋巴細(xì)胞限制性的轉(zhuǎn)錄因子，可激活免疫球蛋白重鏈基因轉(zhuǎn)錄，并參與自身免疫反應(yīng)[52]。因此，B淋巴細(xì)胞可能在PBC的發(fā)病中起到重要作用，為利妥昔單抗用于治療PBC提供了重要的理論依據(jù)?，F(xiàn)已證實(shí)，利妥昔單抗可以明顯降低對(duì)UDCA治療不佳的PBC患者體內(nèi)自身抗體水平[53]。然而，在PBC小鼠模型中，利妥昔單抗卻導(dǎo)致了更為嚴(yán)重的膽管炎，引發(fā)了對(duì)其治療安全性的擔(dān)憂[54]。因此，未來(lái)仍需要進(jìn)一步探究利妥昔單抗對(duì)PBC的治療效果及安全性。

2.2.2 優(yōu)斯它單抗 優(yōu)斯它單抗的治療靶向位點(diǎn)是IL-12的亞基IL-12 p40，該亞基是與PBC發(fā)病密切相關(guān)的IL-12信號(hào)通路的重要組成部分[31]。此外，優(yōu)斯它單抗已被應(yīng)用于治療克羅恩病和銀屑病等自身免疫性疾病。然而，在一項(xiàng)多中心的Ⅱ期試驗(yàn)[55]中，經(jīng)過優(yōu)斯它單抗的治療，PBC患者的ALP水平、血清TBil水平及增強(qiáng)肝纖維化評(píng)分并未得到明顯改善。

2.2.3 TNFα抑制劑 TNFα可激活細(xì)胞內(nèi)的多種信號(hào)通路，在肝臟內(nèi)環(huán)境平衡中有著重要作用[56]。在與PBC相關(guān)的候選基因中，與TNFα信號(hào)通路相關(guān)的有DENND1B、TNFRSF1A和TNFAIP2[21,24]，但TNFα抑制劑是否對(duì)UDCA治療不佳的PBC患者具有治療效果尚不明確。

此外，其他潛在的治療靶點(diǎn)還有IL-21和IL-16。其中，IL-21主要由輔助性濾泡T淋巴細(xì)胞(follicular helper T cells，Tfh)產(chǎn)生，而Tfh細(xì)胞表面的特異性標(biāo)志物由PBC的易感基因CXCR5編碼[24]。IL-21和其受體IL-21R的結(jié)合可以激活包括STAT1和STAT3等多種下游信號(hào)分子，而這些信號(hào)分子對(duì)于T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞及自然殺傷細(xì)胞的增殖分化都有重要作用。同時(shí)，與PBC顯著相關(guān)的IL-12也可以誘導(dǎo)IL-21和IL-21+INFγ+CD4 T淋巴細(xì)胞的產(chǎn)生，進(jìn)而參與免疫調(diào)節(jié)[57]。因此，IL-21可能是PBC的重要治療靶點(diǎn)。此外，IL-16是一種T淋巴細(xì)胞趨化因子，與CD4 T淋巴細(xì)胞的積累相關(guān)，其中和性IL-16抗體在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中可以預(yù)防胰腺炎和自身免疫性1型糖尿病[58]，但用于治療PBC的研究仍有待開展。

3 展望

GWAS等技術(shù)的應(yīng)用與發(fā)展在進(jìn)一步揭示PBC的遺傳學(xué)發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮了極其重要的作用，研究發(fā)現(xiàn)了許多與PBC發(fā)生發(fā)展相關(guān)的non-HLA易感位點(diǎn)和免疫調(diào)節(jié)信號(hào)通路，有助于實(shí)現(xiàn)個(gè)體化風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和治療。已證實(shí)的易感基因及其加權(quán)基因風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分有助于篩查PBC高危人群，評(píng)估其發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，并有望為UDCA治療不佳的PBC患者提供新的替代治療方案。不過，這些易感基因和生物學(xué)信號(hào)通路在PBC發(fā)病或進(jìn)展中的具體作用機(jī)制仍有待進(jìn)一步研究。此外，已知的遺傳學(xué)信息尚未能很好的應(yīng)用于臨床。因此，這些基因的功能研究以及對(duì)PBC患者進(jìn)行危險(xiǎn)分層和預(yù)后分析是今后PBC遺傳學(xué)研究的重要方向。隨著新一代基因測(cè)序技術(shù)的開展以及遺傳學(xué)、表觀遺傳學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、代謝組學(xué)和臨床中間表型與GWAS研究的整合，將會(huì)對(duì)PBC的發(fā)病機(jī)制有更深入的認(rèn)識(shí)。

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(本文編輯：邢翔宇)

Advancesingeneticresearchonprimarybiliarycholangitis

LIYikang,MAXiong,TANGRuqi.

(DepartmentofGastroenterology,RenjiHospital,RenjiHospital,ShanghaiJiaoTongUniversitySchoolofMedicine&ShanghaiInstituteofDigestiveDiseases,Shanghai200001,China)

Primary biliary cholangitis (PBC) is an autoimmune liver disease with strong genetic susceptibility. The genome-wide association studies and immunochip studies conducted in recent years help to reveal the pathogenesis of PBC. The susceptibility genes of PBC are classified into human leukocyte antigen gene and non-human leukocyte antigen gene, and most of the susceptibility loci are associated with immune regulation, suggesting that disorders of the immune regulatory pathways may play an important role in the pathogenesis of PBC. In addition, the weighted genetic risk score of these candidate genes may predict the risk of PBC. At present, about one third of PBC patients have suboptimal response to ursodeoxycholic acid; therefore, targeted drugs for susceptibility genes may become an effective substitutive therapy.

cholangitis, biliary; cholestasis; genetic predisposition to disease

R575.22

A

1001-5256(2017)11-2105-07

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.11.011

2017-08-24；

2017-09-29。

李奕康(1994-)，男，主要從事自身免疫性肝病組學(xué)轉(zhuǎn)化研究。

唐茹琦，電子信箱：ruqi_tang@126.com。