張利+王小

盡管將馬兜鈴酸判定為致肝癌原兇有待補(bǔ)充證據(jù)，但含馬兜鈴酸的藥物，風(fēng)險高，必須證明其臨床效果大于不良反應(yīng)，才有繼續(xù)存在的理由

輕易不對輿論爭議表態(tài)的國家食藥監(jiān)總局（CFDA），在2017年10月30日發(fā)聲，官網(wǎng)刊登《總局新聞發(fā)言人介紹含馬兜鈴酸藥品使用安全性情況》一文，對已蓋棺定論的馬兜鈴酸腎毒性給予強(qiáng)調(diào)，不過，對于馬兜鈴酸與肝癌相關(guān)性，并未表態(tài)。

此舉源于，10月18日，一篇關(guān)于馬兜鈴酸的重磅論文，登上權(quán)威醫(yī)學(xué)期刊《科學(xué)-轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》（Science Translation Medicine），該研究顯示，含馬兜鈴酸的草藥，是導(dǎo)致亞洲肝癌的重要原因之一。一時輿論嘩然。

馬兜鈴酸是存在于一些中草藥中的化學(xué)成分。因被證明為強(qiáng)致癌物，在歐洲、美國、中國臺灣和香港地區(qū)都被禁用，但在中國大陸仍被作為處方藥管理而應(yīng)用。

目前，收載于中國藥典、部頒標(biāo)準(zhǔn)和地方藥材標(biāo)準(zhǔn)的馬兜鈴科藥材有24種，含馬兜鈴屬藥材的中成藥口服制劑有43種。

值得注意的是，在上述官網(wǎng)文章中，CFDA明確表示，“所有把含馬兜鈴酸藥材作為原料生產(chǎn)制劑的企業(yè)，都要對其產(chǎn)品進(jìn)行安全性評價?！边@將給心存僥幸的藥企戴上一個“緊箍咒”。

由于“中藥制劑安全性評價的標(biāo)準(zhǔn)尚不明確，這一政策很難執(zhí)行”。第三方醫(yī)藥服務(wù)平臺麥斯康萊的創(chuàng)始人史立臣告訴《財經(jīng)》記者。

然而，許多家庭都儲備了含有馬兜鈴酸成分的中成藥，以用于感冒、止咳等。此次新的研究結(jié)論，不僅使中藥的可靠性再次受到質(zhì)疑，且直指國民的健康風(fēng)險。

爭議焦點(diǎn)，致癌風(fēng)險有多大

《科學(xué)-轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》發(fā)布的這項最新研究稱，大陸47%、臺灣78%、東南亞56%的肝癌樣品具有馬兜鈴酸誘發(fā)的突變分子“指紋”，即患者患病與馬兜鈴酸誘導(dǎo)的細(xì)胞突變相關(guān)。

這篇論文第一作者、杜克-新加坡國立大學(xué)醫(yī)學(xué)院的黃偉添在回復(fù)新華社記者的電郵中說：“我們認(rèn)為這些發(fā)現(xiàn)相當(dāng)重要，雖然我們已經(jīng)知道馬兜鈴酸會導(dǎo)致腎衰竭和上尿路癌癥，是一種危險物質(zhì)，但我們一點(diǎn)不知道在肝癌中馬兜鈴酸暴露是如此普遍?！?/p>

早有研究證明，馬兜鈴酸具有明顯腎毒性，可造成腎小管功能受損，甚至存在引發(fā)腎癌的風(fēng)險。世界衛(wèi)生組織（WHO）國際癌癥研究機(jī)構(gòu)將馬兜鈴酸在2012年列入I類致癌物質(zhì)。

2013年8月初，新加坡國立癌癥中心教授鄭敏展等人刊發(fā)論文稱，含有馬兜鈴酸的中草藥可以引發(fā)腎部的基因突變，進(jìn)而導(dǎo)致腎癌，并指出，馬兜鈴酸很有可能與肝癌存在聯(lián)系。

盡管如此，此次新的研究一經(jīng)發(fā)表，還是立即引發(fā)口水戰(zhàn)。爭論的焦點(diǎn)是，實(shí)驗中的“指紋”是否確定是馬兜鈴酸造成的，這些突

變的致癌風(fēng)險有多大？

馬兜鈴酸“指紋”的發(fā)現(xiàn)，源于論文作者先前的一篇研究，2013年，通過對幾十例與馬兜鈴酸有關(guān)的上尿路上皮細(xì)胞癌病例進(jìn)行全基因組測序，發(fā)現(xiàn)馬兜鈴酸導(dǎo)致的突變數(shù)量很多，且突變情況特殊，某個特定基因序列的A：T到T：A突變很多，后經(jīng)實(shí)驗驗證，也觀察到大量A到T的突變，于是認(rèn)為這是一個“指紋特征”，即馬兜鈴酸“指紋”。

北京大學(xué)中醫(yī)藥現(xiàn)代研究中心教授屠鵬飛對《財經(jīng)》記者分析，該“指紋”只能說明馬兜鈴酸能夠引起此基因突變，不能說明其他物質(zhì)或因素不會引起該基因突變。

黃偉添也表示，這些突變更準(zhǔn)確地說只是致癌風(fēng)險因素，不同程度的馬兜鈴酸暴露怎樣增加肝癌風(fēng)險尚需進(jìn)一步研究。

馬兜鈴酸及其代謝產(chǎn)物與DNA的結(jié)合是非常牢固的，不會發(fā)生代謝。為此，屠鵬飛分析，“完全可以通過檢測馬兜鈴酸與DNA的結(jié)合物，來確證其所謂的馬兜鈴酸引起肝癌或腎小管癌是否真的由馬兜鈴酸或其代謝產(chǎn)物引起?！?/p>

目前，該研究還沒有進(jìn)行此項檢測。

論文研究團(tuán)隊成員、新加坡國立大學(xué)博士史蒂芬在接受媒體采訪時稱，“當(dāng)然我們尚不清楚這種物質(zhì)（馬兜鈴酸）與肝癌之間存在多大的必然性，還有待繼續(xù)研究?！?/p>

CFDA對科學(xué)研究持歡迎態(tài)度，其官網(wǎng)文章稱，“我們鼓勵科學(xué)界進(jìn)行研究和探討。食品藥品監(jiān)管部門的職責(zé)是確保藥品安全有效，我們要根據(jù)人們對藥品和疾病的認(rèn)識，及時調(diào)整完善監(jiān)管措施，確保公眾健康?！?h4>安全性疑慮

對于藥物能不能使用的基本邏輯判斷是，藥物對疾病治療的有效性帶來的收益是否大于藥物副作用帶來的損害。

國際癌癥研究機(jī)構(gòu)將所有馬兜鈴酸類物質(zhì)，包括馬兜鈴酸、含有馬兜鈴酸的化合物及植物，均列為I類致癌物。I類致癌物，是對人類的確定致癌物。

“馬兜鈴酸與肝癌的直接相關(guān)性尚無直接有力數(shù)據(jù)支撐，但馬兜鈴酸具有明顯腎毒性，可造成腎小管功能受損，甚至存在引發(fā)腎癌的風(fēng)險?！盋FDA新聞發(fā)言人稱。

馬兜鈴酸的安全性在上世紀(jì)90年代初受到比利時研究者的質(zhì)疑。當(dāng)時，一些服用了減肥藥的女性發(fā)生腎衰，而這些減肥藥是含有馬兜鈴酸的草藥。

馮思中，在臺灣最大的腫瘤醫(yī)院林口長庚紀(jì)念醫(yī)院擔(dān)任泌尿腫瘤科主任，專注腎病有關(guān)的研究與治療。馮思中發(fā)現(xiàn)，在臺灣，腎癌多發(fā)生在上泌尿道，包括輸尿管和腎盂。新加坡國立癌癥中心教授鄭敏展帶領(lǐng)的研究小組從事馬兜鈴酸致癌性的研究，其與馮思中在上世紀(jì)90年代于瑞典相識，當(dāng)時二人在同一實(shí)驗室從事與腎癌相關(guān)的研究。二人逐漸萌生想法，希望全面解讀馬兜鈴酸引發(fā)的腎部基因突變。

有九位癌癥患者參與他們的實(shí)驗，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，馬兜鈴酸可造成的損傷遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過此前人們的預(yù)期，其引發(fā)的泌尿道上皮癌，每百萬個基因可造成150個突變點(diǎn)，破壞力遠(yuǎn)勝紫外線引發(fā)皮膚黑色素瘤的111個和抽煙引發(fā)肺癌的8個。

同時，研究人員從這些突變中總結(jié)出了規(guī)律，馬兜鈴酸可以將基因中的A核酸改寫成T核酸，使基因在復(fù)制過程中發(fā)生錯誤，并逐漸演變成癌癥。

因此，2013年8月末，英國藥品和健康產(chǎn)品管理局（MHRA）在官網(wǎng)發(fā)布警告，提醒國民謹(jǐn)慎選用沒有經(jīng)過英國官方注冊通過的中藥，原因是這些中藥有高含量的有害毒素。

馬兜鈴酸在中醫(yī)藥界有著特殊意義。當(dāng)馬兜鈴酸導(dǎo)致腎損害事件在2003年被媒體披露后，打破了中藥“沒有毒副作用”的傳統(tǒng)觀念，使人們對中藥毒性的認(rèn)識有了一個較大的轉(zhuǎn)折，醫(yī)學(xué)界開始重新審視中藥的安全性。

相關(guān)管理部門也意識到含有馬兜鈴酸的中草藥的風(fēng)險。自2003年以來，陸續(xù)對含馬兜鈴酸藥材及中成藥采取了一系列風(fēng)險控制措施。包括禁止使用馬兜鈴酸含量高的關(guān)木通、廣防己和青木香；明確安全警示，對含馬兜鈴屬藥材的口服中成藥品種嚴(yán)格按處方藥管理；制定《含毒性藥材及其他安全性問題中藥品種的處理原則》。

“含馬兜鈴酸的藥材都有毒性，但是否能夠作為藥材使用，還與其含量、服用劑量和療程有關(guān)?！蓖砾i飛說。

CFDA甚至規(guī)定調(diào)整藥材使用部位，將馬兜鈴科植物細(xì)辛的藥用部位由全草改為根和根莖，根和根莖幾乎不含馬兜鈴酸?！凹?xì)辛的根部相較于葉、莖，馬兜鈴酸含量較低，因此被入藥的只是根部?！敝袊嗅t(yī)科學(xué)院研究員葉祖光此前接受《財經(jīng)》記者采訪時分析。只要有醫(yī)生開具的藥單，就可以在中藥房購得細(xì)辛。據(jù)不完全統(tǒng)計，中國已批準(zhǔn)的藥物中含有細(xì)辛藥材的有176種。

不少中醫(yī)專家認(rèn)為，一些含馬兜鈴酸極微量的中藥，其藥味在處方中含量很小，用藥療程也很短，因此其安全風(fēng)險很低。

不過，臨床具體的用藥量難以掌握。美國斯隆-凱特林癌癥研究所分子診斷服務(wù)負(fù)責(zé)人馬克·拉達(dá)尼一直關(guān)注馬兜鈴酸，在接受媒體采訪時表示，“（馬兜鈴酸的）風(fēng)險很高，而益處只能說并不清楚?！?/p>

含有馬兜鈴酸成分的中成藥，目前廣泛的用量，主要以治療感冒、止咳等為主?？破兆骷曳街圩臃Q，“馬兜鈴酸藥物并非救命藥，只是用來‘清火、助消化、治感冒之類，且不說是否真有這些療效很可疑，即使真有療效，為了‘清火、助消化、治感冒就去冒著腎衰竭、肝癌的風(fēng)險，完全得不償失。”

評價方法、標(biāo)準(zhǔn)不確定

“所有把含馬兜鈴酸藥材作為原料生產(chǎn)制劑的企業(yè)，都要對其產(chǎn)品進(jìn)行安全性評價，限期提供評估結(jié)論，逾期未能提供評估結(jié)論，要停止生產(chǎn)，注銷藥品批準(zhǔn)文號；有評估結(jié)論的，要提出風(fēng)險控制措施，經(jīng)藥品審評中心審評后，對獲益大于風(fēng)險的修改完善說明書，對風(fēng)險大于獲益的予以淘汰?！?0月30日CFDA官網(wǎng)文章稱。

至此，中藥安全性評價再次被提及，然而，這項工作一直是裹足難前。其中，既有中藥自身原因，同時藥企動力不足，也受技術(shù)不足和沒有標(biāo)準(zhǔn)所限。

英國藥物與保健品管理局于2013年11月21日頒布傳統(tǒng)草藥制品限售法令，即從2014年5月1日起，英國市場上的所有草藥制品（包括中成藥）必須通過傳統(tǒng)草藥注冊方案（THR）、擁有THR標(biāo)志和認(rèn)證號才可繼續(xù)銷售。限期內(nèi)未有任何一種中成藥成功注冊THR，這就意味著英國全面禁止中成藥在英國的銷售。

之所以難以成功注冊，源于中成藥組成成分復(fù)雜，以復(fù)方制劑居多，毒性物質(zhì)基礎(chǔ)難以明確。拿藥物毒理實(shí)驗為例，很多情況下，中藥湯劑達(dá)到最大濃度、最大容量，仍未顯示出毒性，有些雖然出現(xiàn)一些毒性，但卻不是藥物毒性，而是給藥容量太多引起的物理反應(yīng)，如食欲減退，胃內(nèi)藥物太多影響了食欲。

由于缺乏相關(guān)規(guī)范的指導(dǎo)，評價規(guī)范缺失，研究機(jī)構(gòu)及企業(yè)在評價工作中無章可循，且不良事件的報告沒有規(guī)范，重要信息缺失，難以準(zhǔn)確進(jìn)行不良反應(yīng)的判別及風(fēng)險因素分析。此外，還有方法學(xué)支撐薄弱、缺乏嚴(yán)格的質(zhì)量控制意識和手段、藥品安全性監(jiān)測體系欠完善等問題。

2001年，在國家中醫(yī)藥管理局資助下，中藥安全評價實(shí)驗室做了含馬兜鈴酸中藥（關(guān)木通、廣防己和龍膽瀉肝丸）的安全評價研究。結(jié)論是，所有含有馬兜鈴酸的中藥材均應(yīng)禁用或限用，并積極尋找代用品。然而，2005年新修訂的《國家藥典》禁用了廣防己、青木香、關(guān)木通這三種被認(rèn)為含馬兜鈴酸較高的藥物。其余含有馬兜鈴酸的中藥，則被列為處方藥管理，希望借此來減少或規(guī)范含馬兜鈴酸的藥物的使用。

此后，甘肅定西市人民醫(yī)院腎內(nèi)科工作人員李玉霞發(fā)表的論文顯示，2004年-2008年間對藥房的用藥量統(tǒng)計，含馬兜鈴酸藥物的使用量在逐年增加。

目前尚未有研究表明，將馬兜鈴酸限制在怎樣的范圍內(nèi)，可以防止腎損傷的發(fā)生。研究者們也未找到方法，治愈馬兜鈴酸造成的基因損傷?！盎虻膿p傷很難修復(fù)，在這種情況下，禁用應(yīng)該是最好的辦法?！瘪T思中曾對《財經(jīng)》記者說。

CFDA新聞發(fā)言人稱，我國自2003年以來采取一系列風(fēng)險控制措施，馬兜鈴酸腎損害病例數(shù)量已大幅下降，未收到直接引發(fā)腎癌報告。同時也提醒患者，藥品要嚴(yán)格按照醫(yī)生處方和醫(yī)囑使用，注意含馬兜鈴屬藥品的腎毒性、致癌性的風(fēng)險。任何藥品都不能大劑量、長時間服用。

經(jīng)這一輪馬兜鈴酸論戰(zhàn)，CFDA新聞發(fā)言人稱，將開展相關(guān)藥材和中成藥使用的流行病學(xué)調(diào)查，有針對性地對國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測數(shù)據(jù)中肝損傷病例進(jìn)行系統(tǒng)分析，并組織技術(shù)機(jī)構(gòu)和專家對含馬兜鈴酸藥材和中成藥進(jìn)行風(fēng)險評估，研究采取慎用、限用、停用等風(fēng)險控制措施。

（許競對此文亦有貢獻(xiàn)）