別俊 何朗 張玉紅 文世民★

BSD2000熱療聯(lián)合拓?fù)涮婵祷熤委熴K類耐藥型卵巢上皮癌的臨床研究

別俊 何朗 張玉紅 文世民★

目的觀察BSD2000相控陣聚焦熱療聯(lián)合拓?fù)涮婵祷熤委熴K類耐藥型卵巢上皮癌的療效。方法60例患者分成觀察組和對照組，觀察組給予BSD2000相控陣聚焦聯(lián)合拓?fù)涮婵祷?，對照組單獨給予拓?fù)涮婵祷?，并評價兩組療效、免疫功能及安全性。結(jié)果觀察組和對照組RR率為36.7% 和23.3%，兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；DCR率為70%和 40%，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；治療結(jié)束后觀察組CD3+、CD4+、CD8+、CD3+CD56+雙陽性細(xì)胞的比例均較對照組明顯升高（P＜0.05）；兩組不良反應(yīng)相似。結(jié)論熱療聯(lián)合拓?fù)涮婵祷熤委熉殉采掀ぐ┌踩行В档门R床推廣應(yīng)用。

熱療 卵巢上皮癌 鉑類耐藥 拓?fù)涮婵?/p>

卵巢癌是婦科三大常見惡性腫瘤之一，其組織學(xué)行為復(fù)雜，卵巢上皮癌約占90%。晚期患者一線化療有效率可達(dá)70%～80%，但仍有部分患者在化療后6個月內(nèi)復(fù)發(fā)[1]。為探索更好的方法，本科自2014年以來采用BSD2000相控陣聚焦熱療聯(lián)合拓?fù)涮婵祷熤委熴K類耐藥性卵巢上皮癌60例，現(xiàn)報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 2014年1月至2016年1月收治的卵巢癌鉑類耐藥性患者共60例，均為化療結(jié)束后6個月內(nèi)復(fù)發(fā)的卵巢上皮癌，有可測量的腫瘤病灶，有腹水的患者均在腹水中檢測到癌細(xì)胞。兩組患者ECOG評分≤2分，預(yù)計生存時間＞3個月，中位年齡56.5歲。

1.2 治療方法 患者分成觀察組及對照組，觀察組30例給予BSD2000熱療聯(lián)合拓?fù)涮婵祷煟翰捎妹绹鳥SD公司生產(chǎn)的BSD2000相控陣聚能熱療機(jī)熱療，治療前常規(guī)檢測血壓、心率、呼吸、血氧飽和度，并進(jìn)行頭盔屏蔽保護(hù)，根據(jù)CT掃描圖像確定靶區(qū)位置，計算出各通道的振幅、相位，并模擬計算出靶區(qū)熱場分布圖，頻率：75～120MHz，功率：450～550W，設(shè)置目標(biāo)溫度43℃?；熕幬镙斪⒑?0min后開始熱療，每周2次，間隔72h，10次為1個療程；采用拓?fù)涮婵祮嗡幓煟?.2mg/m2靜脈滴注5d，每3～4周重復(fù)；對照組給予單用拓?fù)涮婵祷煟煛?周期。

1.3 T細(xì)胞亞群測定 每例患者分別于治療前30min及治療后第14天取外周血檢測，用美國BD公司FACScan型流式細(xì)胞儀測定。

1.4 近期療效評價 按照RECIST標(biāo)準(zhǔn)統(tǒng)一行評價，分為完全緩解（CR），部分緩解（PR），穩(wěn)定（SD）、進(jìn)展（PD），以CR+PR計算有效率（RR），以CR+PR+SD計算疾病控制率（DCR）。

1.5 毒副反應(yīng)評價 采用WHO化療藥物急性與亞急性反應(yīng)的分級標(biāo)準(zhǔn)，分為I～I(xiàn)V度，每周期評價1次。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 16.0統(tǒng)計軟件。計量資料以（±s）表示，組間比較采用t檢驗，計數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 觀察組和對照組療效比較 兩組患者均無CR患者。觀察組中PR 11例、SD 10例、PD 9例，對照組中PR 7例、SD 5例、PD 18例，兩組RR率為36.7%和23.3%，兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；DCR率為70%和40%，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

2.2 觀察組和對照組治療后T細(xì)胞亞群的變化 T細(xì)胞檢測方面，兩組治療前T細(xì)胞亞群分析差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），治療后觀察組CD3+、CD4+、CD8+、CD3+CD56+細(xì)胞數(shù)較治療前明顯增高，與對照組比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

表2 觀察組和對照組治療后T細(xì)胞亞群的變化

2.3 不良反應(yīng) 兩組均主要表現(xiàn)為血液學(xué)毒性，但無明顯差異，其它非血液學(xué)毒性輕微。

3 討論

卵巢上皮癌起病隱匿，具有易早期腹腔播散的特點，70%的患者就診時已屬中晚期，標(biāo)準(zhǔn)治療為手術(shù)及化療為主的綜合治療。但即使給予規(guī)范性卵巢減滅術(shù)及化療，大部分患者仍會在2年內(nèi)復(fù)發(fā)[2-3]。

卵巢癌復(fù)發(fā)又分為鉑類敏感復(fù)發(fā)（化療結(jié)束后＞6個月復(fù)發(fā)）和鉑類耐藥復(fù)發(fā)（化療結(jié)束后6個月內(nèi)復(fù)發(fā)），后行者二次減滅術(shù)可能性較小，中位生存期極短，是臨床上治療難題，研究顯示這類患者即使靶向聯(lián)合化療也難以帶來無進(jìn)展生存獲益[4]。多采用二線姑息化療，拓?fù)涮婵禐镾期細(xì)胞周期特異性藥物，應(yīng)用后能阻止拓?fù)洚悩?gòu)酶I所誘導(dǎo)DNA單鏈可逆性斷裂后的重新連接，導(dǎo)致細(xì)胞死亡。單藥拓?fù)涮婵凳倾K類耐藥卵巢癌標(biāo)準(zhǔn)二線方案之一，但有效率僅為20%左右。鉑類耐藥機(jī)制較為復(fù)雜。已有的研究表明[5-7]，腫瘤DNA修復(fù)增強(qiáng)、藥物解毒能力加強(qiáng)、減少化療藥物集聚、機(jī)體對DNA-鉑類絡(luò)合物的耐受性提高等有關(guān)，涉及多個基因、蛋白質(zhì)和信號通路。

熱療指利用正常組織和腫瘤細(xì)胞對溫度耐受能力的差異性治療腫瘤，毒副反應(yīng)小，又稱為“綠色治療”，已有的研究表明，熱療可逆轉(zhuǎn)鉑類耐藥，其可能的機(jī)制有：改變細(xì)胞膜通透性；降低DNA聚合酶的活性、阻止DNA的修復(fù)；影響熱休克蛋白的表達(dá)；誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡；提高機(jī)體免疫功能等。且和化療有協(xié)同作用[8-9]。

本研究采用BSD2000相控陣聚焦熱療聯(lián)合化療治療鉑類耐藥性卵巢上皮癌60例，觀察組及對照組客觀有效率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），但有延長趨勢；疾病控制率觀察組70%，對照組40%，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），表明熱療能部分逆轉(zhuǎn)鉑類耐藥，但能否轉(zhuǎn)化為生存優(yōu)勢，尚需擴(kuò)大樣本量繼續(xù)研究。

宿主抗腫瘤效應(yīng)主要以T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫為主，因此T淋巴細(xì)胞檢測能有效反應(yīng)機(jī)體的免疫功能狀態(tài)[10]。本研究治療前兩組患者T淋巴細(xì)胞亞型檢測無明顯差異，但治療結(jié)束后觀察組CD3+、CD4+、CD8+、CD3+CD56+雙陽性細(xì)胞的比例均較對照組明顯升高，兩組對比差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），表明熱療能提高機(jī)體免疫功能，進(jìn)一步殺傷腫瘤細(xì)胞。

綜上所述，BSD2000相控陣聚焦熱療聯(lián)合拓?fù)涮婵祷熤委熴K類耐藥性卵巢上皮癌惡安全有效，值得臨床推廣應(yīng)用。

[1] Bristow RE,Puri I,Chi DS．Cytoreductive surgery for recurrent ovarian cancer:a mata-analysis．Gynecol Oncol,2009, 112(1):265-274．

[2] Siegel R,Naishadham D,Jemal A．Cancer statistics ．CA Cancer J Clin,2013,63(1):11-30．

[3] 劉寶蓮,韓萍．卵巢上皮性癌復(fù)發(fā)的相關(guān)因素研究．中國婦幼保健,2013,28(20):3250-3254．

[4] Stockler MR,Hilpert F,Friedlander M,et al．Patient-reported outcome results from the open-label phase III AURELIA trial evaluating bevacizumab-containing therapy for platinum-resistant ovarian cancer．J Clin Oncol,2014,32(13):1309-1316．

[5] Kirschner K,Melton DW．Multiple roles of the ERCC1-XPF endonuclease in DNA repair and resistance to anticancer drugs．Anticancer Res．2010,30(9):3223-3232．

[6] 林莉,劉曉晴,宋三泰．DNA損傷修復(fù)與鉑類耐藥研究進(jìn)展．中國癌癥,2006,15(1):29-31．

[7] 邱毓琪,易村犍．鉑類耐藥卵巢癌治療的研究進(jìn)展．醫(yī)學(xué)綜述,2015,21(3):437-439．

[8] Westermann AM,Grosen EA,Katschinski DM,et al．A pilot study of whole body hyperthermia an carboplatin in platinum - resistant ovarian cancer．Eur J Cancer,2001,37(9):1111- 1117．

[9] 吳學(xué)勇,李進(jìn)．熱療聯(lián)合放療和化療治療惡性腫瘤研究進(jìn)展,中國腫瘤臨床與康復(fù),2011,18(4):362-364．

[10] 鄧騰,曾先捷,許堅,等．顱內(nèi)腫瘤WHO分級與細(xì)胞免疫功能的關(guān)系,中國癌癥防治雜志,2013,5(3):239-241．

ObjectiveTo observe the efficacy of BSD2000 deep regional hyperthermia combined with Topotecan chemotherapy on epithelial ovarian cancer with platinum-resistance.MethodsTotal of 60 patients were divided into experimental and control groups，experimental group was treated with BSD2000 hyperthermia with Topotecan chemotherapy，and the control group was only treated with Topotecan chemotherapy.ResultsThe RR of observation group and the control group were 36.7% and 23.3%，the two groups had no statistically significant difference（P＞0.05）；DCR were 70% and 40%，there was significant difference between two groups（P＜0.05）；CD3+，CD4+，CD8+，CD3+CD56+double positive cells ratio in the observation group after treatment were higher than the control group（P＜0.05）；two groups of similar adverse reactions.ConclusionsIn this study，Hyperthermia combined with Topotecan chemotherapy on epithelial ovarian cancer with platinum -Resistance is effective and safe，and is worthy of clinical application.

hyperthermia Epithelial ovarian cancer Platinum –Resistance Topotecan

四川省科技廳科研科技支撐計劃（2014SZ0020）

637000 四川省南充市中心醫(yī)院腫瘤科

*通信作者