張正祥，杜麗，劉新亞，張鶯芳，葉民，丁新生

美多芭聯(lián)合鹽酸普拉克索治療帕金森病非運動癥狀的有效性及安全性分析

張正祥1,2，杜麗1,2，劉新亞1,2，張鶯芳1,2，葉民1,2，丁新生3

目的：探討美多芭聯(lián)合鹽酸普拉克索治療帕金森病（PD）非運動癥狀的有效性及安全性。方法：PD患者136例，隨機分為對照組68例（給予美多芭治療）和觀察組68例（給予美多芭聯(lián)合鹽酸普拉克索治療），比較2組PD非運動癥狀的變化和不良反應(yīng)發(fā)生率。結(jié)果治療前2組各指標差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療后觀察組患者漢密爾頓焦慮量（HAMA）、漢密爾頓抑郁量表（HAMD）評分均明顯低于對照組（P＜0.05），符號數(shù)字轉(zhuǎn)換測試（SDMT）、Rey文字記憶測試（RAVLT）、簡易智能精神狀態(tài)檢查量表（MMSE）、蒙特利爾認知評估（MoCA）和韋氏智力測試－積木測驗（BD）評分均明顯高于對照組（P＜0.05），感覺異常、尿頻尿急等非運動癥狀發(fā)生率均明顯低于對照組（P＜0.05），不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于對照組（P＜0.05）。結(jié)論：美多芭聯(lián)合鹽酸普拉克索治療PD效果確切，能夠顯著優(yōu)化患者非運動癥狀，減少不良反應(yīng)的出現(xiàn)。

帕金森?。环沁\動癥狀；鹽酸普拉克索；美多芭

帕金森病（Parkinson’s disease，PD）是常見的退行性病變，多見于老年人，病理改變?yōu)楹谫|(zhì)-紋狀體變性[1]，表現(xiàn)為靜止性震顫、運動遲緩等運動癥狀和抑郁、認知異常、失眠等非運動癥狀。美多芭等左旋多巴制劑對于PD運動癥狀的控制療效確切，但長期應(yīng)用容易產(chǎn)生耐藥性，且不良反應(yīng)較多。有報道顯示，高選擇性非麥角類多巴胺受體激動劑鹽酸普拉克索，在PD非運動癥狀及不良反應(yīng)改善中具有積極作用[2]。本研究即對此進行觀察。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2012年10月至2016年1月我院診治的PD患者136例，均符合《中國帕金森病學(xué)組》通過的PD臨床診斷標準[3]，Hoehn-Yahr分級為2～4級，排除繼發(fā)性PD、PD疊加綜合征及合并精神病、嚴重器質(zhì)性疾病的患者。將患者隨機分為對照組68例，男37例，女31例；年齡44～82歲，平均（64.2±11.3）歲；病程1～10年，平均（7.1±3.5）年。觀察組68例，男35例，女33例；年齡47～85歲，平均（61.4±10.5）歲；病程1～12年，平均（7.4±3.3）年。2組性別、年齡及病程差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法[4]

對照組患者給予美多芭（國藥準字H10930198，上海羅氏制藥有限公司）治療，500 mg/d。觀察組給予美多芭聯(lián)合鹽酸普拉克索（國藥準字J20150017，上海勃林格殷格翰藥業(yè)有限公司）治療，美多芭第1周劑量為500 mg/d，以后減量至250 mg/d；鹽酸普拉克索第1周劑量為0.375 mg/d，分3次服用，以后每周加量0.125 mg/d，最大劑量為0.75 mg/d。2組均以12 d為一個療程。

與治療前、后，采用漢密爾頓焦慮量表（Hamilton anxiety scale，HAMA）、漢密爾頓抑郁量表（Hamilton depression scale，HAMD）、符號數(shù)字轉(zhuǎn)換測試（symbol digit modalities test，SDMT）、Rey文字記憶測試（Rey auditory verbal learning test，RAVLT）、簡易智能精神狀態(tài)檢查量表（mini-mental state examination，MMSE）、蒙特利爾認知評估（montreal cognitive assessment，MoCA）、韋氏智力測試－積木測驗（Wechsler intelligence scale-block design，BD）對患者進行評分，觀察記錄肢體水腫、感覺異常、尿頻尿急、便秘、性功能障礙等非運動癥狀發(fā)生率，以及惡心、嘔吐、心動過速、頭暈、睡眠障礙等不良反應(yīng)發(fā)生率[5]。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 2組治療前后焦慮、抑郁量表評分比較

2組治療前HAMA、HAMD評分差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后2組HAMA、HAMD評分均低于同組治療前，且觀察組低于對照組（P＜0.05），見表1。

2.2 2組患者治療前后認知功能評分比較

2組治療前SDMT、RAVLT、MMSE、MoCA和BD評分差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后2組上述指標均較同組治療前升高（P＜0.05），且觀察組高于對照組（P＜0.05），見表2。

2.3 2組治療前后非運動癥狀發(fā)生率比較

2組治療前各非運動癥狀發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后2組肢體水腫、便秘、性功能障礙發(fā)生率變化無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），觀察組患者感覺異常、尿頻尿急發(fā)生率低于同組治療前，且低于對照組（P＜0.05），見表3。

2.4 2組患者治療后不良反應(yīng)發(fā)生率比較

治療后觀察組患者惡心嘔吐、心動過速、頭暈、睡眠障礙等不良反應(yīng)發(fā)生率為8.82%（6/68），明顯低于對照組的25.00%（17/68）（χ2=6.33，P＜0.05），見表4。

表1 2組治療前后焦慮、抑郁量表評分比較（分,±s）

表1 2組治療前后焦慮、抑郁量表評分比較（分,±s）

注：與治療前比較，①P＜0.05

組別 例數(shù)對照組觀察組t值P值68 68 HAMA治療前2.70±2.38 2.68±2.41 0.05＞0.05治療后2.59±2.04 1.75±1.68①2.62＜0.05 HAMD治療前5.22±3.75 5.24±3.81 0.03＞0.05治療后5.05±3.12 3.02±3.07①3.82＜0.05

表2 2組治療前后認知功能評分比較（分,±s）

表2 2組治療前后認知功能評分比較（分,±s）

注：與治療前比較，①P＜0.05；與對照組比較，②P＜0.05

組別 例數(shù)S D M T治療前 治療后對照組觀察組6 8 6 8 3 4.3 7±1 3.6 0 3 5.4 7±1 2.8 7 3 4.3 7±1 3.6 0 4 2.5 8±1 2.6 4①②組別對照組觀察組R A V L T治療前6 3.3 6±1 0.7 8 6 5.3 7±1 1.1 7治療后6 3.3 6±1 0.7 8 7 2.3 2±1 0.4 3①②M M S E治療前2 7.9 4±2.4 6 2 8.2 4±2.5 3治療后2 8.0 3±2.3 8 3 1.8 7±2.2 5①②組別對照組觀察組M o C A治療前2 1.6 3±3.2 7 2 2.4 1±4.0 4治療后2 1.6 3±3.2 7 2 5.5 7±3.6 4①②B D治療前2 0.9 7±2.7 4 2 1.2 8±2.7 9治療后2 0.9 7±2.7 4 2 3.4 9±2.4 5①②

表3 2組治療前后非運動癥狀發(fā)生率比較[例(%)]

表4 2組治療后不良反應(yīng)發(fā)生率比較[例(%)]

3 討論

PD病灶位于黑質(zhì)-紋狀體通路，與多巴胺能神經(jīng)遞質(zhì)減少有關(guān)[6]。PD以靜止性震顫、運動遲緩、姿勢異常等運動癥狀為主要表現(xiàn)，多巴胺替代療法是緩解運動癥狀的首選手段，臨床以美多芭應(yīng)用最廣泛[7]。但臨床長期用藥，會出現(xiàn)耐藥性，且不良反應(yīng)逐漸增多，如治療后5～10年易出現(xiàn)多種運動系統(tǒng)并發(fā)癥，尤其是年齡較輕的患者。

除運動癥狀外，PD早期還可出現(xiàn)認知障礙、精神情緒異常等非運動癥狀，PD患者癡呆發(fā)病率為10%～20%，抑郁發(fā)病率達40%[8]。當(dāng)左旋多巴制劑出現(xiàn)耐藥性時，可選擇相關(guān)藥物聯(lián)合應(yīng)用。普拉克索是一種高選擇性非麥角類多巴胺受體激動劑，為全合成制劑，通過刺激黑質(zhì)-紋狀體突觸后膜的D2、D3受體發(fā)揮作用，普拉克索半衰期長，用藥后可維持較高的血藥濃度，使受體長期處于激活狀態(tài)，避免脈沖樣作用的發(fā)生，同時普拉克索還可抑制MPP＋凋亡作用，保護神經(jīng)元免受損傷，在改善PD非運動癥狀和降低不良反應(yīng)方面療效顯著[9]，臨床多用于PD早期單藥治療及中晚期耐藥時的聯(lián)合用藥處理。此外，非運動癥狀與去甲腎上腺素能、膽堿能等非多巴胺能系統(tǒng)有關(guān)，普拉克索能夠有效改善PD非運動癥狀，說明多巴胺能系統(tǒng)對非運動癥狀也具有一定的調(diào)節(jié)作用。

本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組患者HAMA、HAMD評分均明顯低于對照組，聯(lián)合治療后2個量表的評分均有顯著下降，提示普拉克索能夠減輕PD患者的心境障礙，緩解其抑郁和焦慮狀態(tài)，且在一定范圍內(nèi)，普拉克索用藥劑量越大，抗抑郁焦慮效果越顯著。普拉克索的抗抑郁功效，通過選擇性作用于D3受體，發(fā)揮精神情緒調(diào)控作用，普拉克索可直接刺激黑質(zhì)紋狀體系統(tǒng)突觸后膜受體，因此不增加腦內(nèi)多巴胺濃度，并且其半衰期比左旋多巴更長和作用持續(xù)時間更久。觀察組SDMT、RAVLT、MMSE、MoCA及BD評分均明顯高于對照組，證實普拉克索能夠有效改善患者認知功能，發(fā)揮神經(jīng)保護作用。2組患者肢體水腫、便秘、性功能障礙發(fā)生率均無明顯變化，感覺異常、尿頻尿急等非運動癥狀發(fā)生率均明顯低于對照組。PD本身引起的血管舒縮異常導(dǎo)致肢體水腫；感覺異常包括感覺過敏、減退、疼痛等，由肌張力增加引起，感覺異常得以改善可能與肌強直癥狀得以控制有關(guān)；尿頻尿急的發(fā)生由逼尿肌收縮及外括約肌功能異常導(dǎo)致，或由前列腺肥大等基礎(chǔ)疾病引起，尿頻尿急癥狀的改善可能與睡眠障礙得以緩解等治療作用有關(guān)[10]，患者便秘癥狀的發(fā)生與老年患者括約肌作用減弱有一定關(guān)系；惡心嘔吐、心動過速、頭暈、睡眠障礙等不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于對照組，進一步證實了美多芭聯(lián)合鹽酸普拉克索治療的安全性。此外，美多芭聯(lián)合鹽酸普拉克索治療PD，應(yīng)根據(jù)患者病情和耐藥情況，及時調(diào)整藥物劑量，以發(fā)揮最大療效。

綜上所述，美多芭聯(lián)合鹽酸普拉克索治療PD效果確切，能夠顯著優(yōu)化患者非運動癥狀，減少不良反應(yīng)的出現(xiàn)，推薦臨床推廣應(yīng)用。

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R741；R741.05；R742.5

ADOI10.16780/j.cnki.sjssgncj.2017.06.028

1.南京醫(yī)科大學(xué)附屬南京明基醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，南京210019 2.南京明基醫(yī)院神經(jīng)病研究所南京210019 3.江蘇省人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科南京210029

2017-07-19

張正祥ynjsoanfri@163.com

（本文編輯：唐穎馨）