袁帥，邢曉博，王芳，趙雯娜，劉福頌，宋雷

高致猝死基因TNNT2基因Phe87Tyr突變致肥厚型心肌病1例

袁帥1，邢曉博1，王芳1，趙雯娜1，劉福頌1，宋雷2

肥厚型心肌病（HCM）是一種常染色體遺傳性疾病，其后代患病和攜帶突變基因的風險約50%[1]，以左心室壁增厚為主要表現(xiàn)，且通常無心臟負荷增加的表現(xiàn)，是年輕人發(fā)生心源性猝死（SCD）的主要原因之一，患病率約1:500。HCM患者發(fā)生房顫等心律失常和心力衰竭的風險常伴隨終生[2]。HCM是首個明確致病基因的單基因心臟病[3]，主要由編碼肌小節(jié)結(jié)構(gòu)蛋白的基因突變引起，至少有20種致病基因的400余種突變參與致病。國外研究結(jié)果[4-6]顯示：Troponin T基因（TNNT2）為常見的致病基因之一，約占10%～20%。目前已發(fā)現(xiàn)30余種TNNT2基因突變與HCM發(fā)生有關(guān)，集中分布在8、9、10、11、14、15、16號外顯子上。國內(nèi)[7,8]有關(guān)TNNT2基因突變的報道較少，故本文就我們救治的1例TNNT2基因Phe87Tyr突變的男性患者進行報道。

1 病例

患者男性，56歲，主因“反復胸悶、憋氣2年，加重1周”于2016年5月就診于青島市第三人民醫(yī)院心內(nèi)科門診。患者于2年前反復出現(xiàn)胸悶、憋氣，活動后加重，無胸痛及心悸不適，無夜間陣發(fā)性呼吸困難，無黑曚、暈厥發(fā)作，近1周上述癥狀加重，活動耐量稍有下降，夜間尚可平臥入睡。心電圖示：竇性心律，左心室肥大。查血常規(guī)、凝血功能、肝腎功能、心肌酶譜、NT-proBNP均在正常范圍。心臟超聲示：室間隔中段增厚舒張期厚度15 mm，左室后壁中段舒張期厚度9.2 mm，考慮非梗阻性HCM。左房增大，左室舒張功能減退，二尖瓣反流（少量），如圖1所示。24 h動態(tài)心電圖示：竇性心律，偶發(fā)房性早搏?；颊咴缭?4歲行心臟超聲時診斷為肥厚型心肌病。經(jīng)家系調(diào)查發(fā)現(xiàn)，其家系有猝死史，其母于46歲猝死；其妹19歲猝死；其子14歲猝死，三者猝死前均有不同程度的心力衰竭癥狀，其父、其姐健在；患者因“心力衰竭”就診我院心內(nèi)科，予口服“倍他樂克、代文”改善心功能治療后病情平穩(wěn)，定期門診隨訪。因發(fā)現(xiàn)該家系高猝死風險，我們對其進行基因驗證檢測，通過對肥厚型心肌病相關(guān)的30個致病基因的編碼區(qū)及側(cè)翼區(qū)采用2×150 Pair-End的模式進行第二代測序（Next generation sequencing，NGS），測序儀器為MiSeq System（Illumina公司），Sanger法對突變基因的相關(guān)區(qū)間進行測序驗證。突變位點的確定運用http://www.ncbi.nlm.nih.gov/blast/bl2seq程序來分析測序結(jié)果，明確突變位點。檢測結(jié)果發(fā)現(xiàn)該受檢者攜帶TNNT2基因p.F87Y雜合錯義變異（TNNT2：p.F87Y het），MYBPC3基因p.M1199I雜合錯義變異（MYBPC3c.G3597T），如圖2所示。

2 討論

圖1 患者超聲心電圖

圖2 Sanger測序圖（箭頭為突變位置）

肥厚型心肌病以心肌進行性肥厚、心室腔進行性縮小為特征，以左心室血液充盈受阻、舒張期順應性下降為基本病理特點。其臨床表現(xiàn)多樣，可從無癥狀性左心室肥厚，到心律失常（包括心房纖顫、惡性室性心動過速）、難治性心力衰竭，部分患者首發(fā)癥狀即為猝死[9,10]，是35歲以下人群猝死的主要原因。該病呈常染色體顯性遺傳，雜合致病變異攜帶者其子女遺傳該變異的可能性為50%。肌鈣蛋白T基因[11]位于染色體1q32，由16個外顯子組成，編碼蛋白是肌鈣蛋白T，此蛋白與肌鈣蛋白C、肌鈣蛋白I組成肌鈣蛋白復合物。TNNT2基因編碼肌鈣蛋白復合物的原肌球蛋白結(jié)合亞單位，位于橫紋肌細肌絲，通過對細胞內(nèi)鈣離子濃度改變的反應來調(diào)節(jié)肌肉收縮[12]。

歐洲學者[13]在一有猝死發(fā)生的HCM家系中檢測到p.F87L het，在這個家系中，共18例患者攜帶該變異基因，11例死于肥厚型心肌病（7例猝死、3例心力衰竭、1例卒中），在7例猝死患者中4例猝死年齡集中在14～16歲。18例患者中10例做過心超檢查，7例心臟輕度肥大，3例心臟壁厚度＞20 mm。11例中有50%在40～50歲時出現(xiàn)了呼吸困難。而家系中未攜帶該變異的成員均身體健康。國外學者[14,15]發(fā)現(xiàn)約5%～15%的HCM患者的致病基因為TNNT2，這類患者雖僅有輕度左室肥厚，但猝死發(fā)生率卻較高。

本文患者攜帶的變異TNNT2：p.F87Y het導致第87位氨基酸由疏水性的苯丙氨酸變?yōu)橛H水性的酪氨酸（所編碼氨基酸的極性發(fā)生改變），國內(nèi)外鮮有相關(guān)文獻報道。已證實TNNT2附近位點的突變（V85L，D86A，I90M，R92W）被報道與HCM的發(fā)病有關(guān)，提示該變異所在基因區(qū)域的功能重要性。TNNT2：p.F87Y het千人基因組、ESP6500和ExAC人群頻率數(shù)據(jù)庫中均未見人群頻率報道，查詢本地數(shù)據(jù)庫發(fā)現(xiàn)對照人群均未攜帶該變異，可明確其為罕見變異；該氨基酸同一位點的變異TNNT2：p.F87L het（由苯丙氨酸變?yōu)榱涟彼?，極性未發(fā)生改變）被Clinvar數(shù)據(jù)庫收錄，判定為HCM的致病變異。

本例患者家族中其母，妹妹及其子，均有HCM的臨床表現(xiàn)，且發(fā)生猝死，與文獻報道TNNT2基因突變致病左室肥厚輕、猝死發(fā)生率高相一致，再結(jié)合該基因是HCM的重要致病基因以及該變異對蛋白產(chǎn)物的影響，應警惕該變異是一個HCM的高度可疑致病變異的可能。為進一步明確該變異是否為HCM的致病變異，可將該變異進行家系篩查，看家系中是否存在疾病與變異的共分離現(xiàn)象，但此患者其余親屬均拒絕。此患者同時攜帶了HCM臨床意義尚不清楚的MYBPC3：p.M1199I het變異，應警惕兩個變異疊加導致HCM加重的可能性。

故針對本例患者及其家系中的其他人群，應定期隨診心臟超聲及動態(tài)心電圖檢查，注意心功能的變化，關(guān)注是否有惡性心律失常的存在，預防心源性猝死的發(fā)生。

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R542.2

A

1674-4055(2017)11-1386-02

1266041 青島,青島市第三人民醫(yī)院心內(nèi)科;2100037北京,中國醫(yī)學科學院阜外醫(yī)院國家心血管病中心

10.3969/j.issn.1674-4055.2017.11.28

孫竹