許曉明，孫蕓，程康，何爭

? 病例報告 ?

超大劑量厄貝沙坦治療擴張型心肌病1例

許曉明1，孫蕓2，程康3，何爭1

擴張型心肌?。―CM）是一種以左心室或雙心室擴大伴收縮功能障礙為特征的心肌疾病，常導(dǎo)致心力衰竭、心律失常、血栓栓塞及猝死，預(yù)后不佳[1]。血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEIs）及血管緊張素受體阻斷劑（ARBs）作為其一線主要用藥，為國內(nèi)指南所推薦[2-4]，盡管如此，DCM患者預(yù)后并未得到根本性改善。除已知因素如患者服藥依從性、年齡、糖尿病史、β受體阻滯劑用量、心臟擴大程度等[5]，目前ACEI/ARB類藥物的推薦用量不足以完全阻斷全身或局部腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）[6]，可能成為提高DCM心力衰竭（心衰）療效的瓶頸。本文報道超大劑量厄貝沙坦治療DCM 1例，就超大劑量ACEI/ARB類藥物在DCM治療中的應(yīng)用進行文獻復(fù)習(xí)，加強理論認識，并對該理論的最后確立提供支持。

1 病例

患者男性，51歲，主因“胸悶、氣短半年，加重1月”于2014-11-18入院?；颊甙肽昵盁o明顯誘因感胸悶、氣短，無發(fā)熱、寒戰(zhàn)、咳嗽，無呼吸困難、咯血、盜汗，無胸痛、頭暈等，平地活動或爬樓梯即可加重，休息后可緩解，未診治。1月前無明顯誘因再發(fā)上述癥狀，偶伴夜間陣發(fā)性呼吸困難，至當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行冠狀動脈造影檢查未見明顯異常，心臟超聲示心臟擴大，診斷為“DCM”，給予對癥治療后胸悶、氣短癥狀稍緩解，但仍時有發(fā)作。患者自訴既往高血壓病史3年，血壓最高160/100 mmHg（1 mmHg=0.133 kpa），未規(guī)律服用降壓藥物治療，血壓未監(jiān)測，無冠心病、糖尿病。吸煙20年，40 支/d，已戒2月，無飲酒史，否認家族遺傳病史。入院查體：體溫36.3℃，脈搏74 次/min，呼吸18 次/min，血壓104/80 mmHg。頸靜脈無怒張，雙肺呼吸音清，未聞及干、濕啰音及胸膜摩擦音。心前區(qū)無隆起，心尖搏動位于胸骨左緣第5肋間，左鎖骨中線外1.0 cm，叩診心界向左側(cè)擴大，聽診心率74 次/min，律齊，心音可，各瓣膜聽診區(qū)未聞及病理性雜音。雙下肢無水腫。實驗室檢查：血常規(guī)、血脂及血糖無明顯異常；腎功能：尿素14.0 mmol/L，肌酐149 umol/L，尿酸589 umol/L；血鉀5.5 mmol/L；心肌損傷標(biāo)志物：心肌肌鈣蛋白I（cTnI）0.09 ng/ml，肌酸激酶同工酶（CK-MB）28.10 ng/ml，氨基末端B型利鈉肽前體（NT-proBNP）1514.00 pg/ml。心臟超聲示：室間隔及左室壁普遍增厚，心室各壁運動搏幅普遍減低；左房（左右S 45 mm）、左室（前后、左右、長徑S/D58/70、60/71、76/84 mm）增大，左室呈球形；左室舒張、收縮功能減低（左室射血分數(shù)LVEF 30%）；彩色血流示：二尖瓣返流（少量）；三尖瓣返流（少量）。X線胸片提示：兩肺未見實質(zhì)性病變，心胸比約0.62，左室明顯增大。心電圖提示：竇性心律，心電圖不正常：Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、aVF導(dǎo)聯(lián)ST段下移≤0.05 mV，Ⅱ、Ⅲ、aVF、V4～V6導(dǎo)聯(lián)T波低平、雙向。入院診斷：①DCM 心功能Ⅲ級；②高血壓病2級高血壓性心臟??；③腎功能不全；④高尿酸血癥。

入院給予患者厄貝沙坦氫氯噻嗪片150 mg 1/d、厄貝沙坦片300 mg 1/晚（患者入院前已口服厄貝沙坦300 mg/d治療數(shù)年）逆轉(zhuǎn)心肌重構(gòu)，給予磷酸肌酸鈉及輔酶Q10營養(yǎng)心肌以及其他對癥支持治療，嚴(yán)密監(jiān)測患者血壓、腎功、離子水平等，并逐步調(diào)整厄貝沙坦劑量至1200 mg/d。住院期間患者血壓波動在100～126/60～80 mmHg左右，鉀離子4.7～5.5 mmol/L，肌酐值143～149 μmol/L，患者未訴頭暈、少尿等表現(xiàn)，癥狀好轉(zhuǎn)后出院，囑其定期復(fù)查。

隨訪患者的心臟超聲、血液檢查及藥物劑量調(diào)整如表1所示，其中2015-9-28復(fù)查胸片提示兩肺未見實質(zhì)性病變，心胸比約0.54，左室略大。隨訪期間患者未出現(xiàn)明顯頭暈、胸悶、氣短、咳嗽等癥狀?；颊呦嚓P(guān)檢查均在我院進行，前后具有可比性。

2 討論

本例患者有高血壓病史，且心室壁略厚，但結(jié)合病史及心臟超聲的特點，DCM診斷明確。該患者應(yīng)用厄貝沙坦治療，最大劑量1200 mg/d，隨訪中根據(jù)情況（主要根據(jù)心臟超聲結(jié)果）進行綜合評估，逐步減少厄貝沙坦劑量，以減少潛在的厄貝沙坦劑量相關(guān)不良反應(yīng)。隨訪第29個月，心臟超聲示左室及左房內(nèi)徑及逐漸縮小至正常范圍，LVEF逐漸提高，心功能分級顯著提高，活動耐量明顯改善。在隨訪中，患者未出現(xiàn)明顯頭暈、少尿等不良反應(yīng)，血壓維持在正常范圍之內(nèi)，血鉀不高，肌酐值有下降趨勢并接近正常值，尿素及尿酸已回歸至正常范圍。

ACEI/ARB類藥物可有效阻斷腎臟及其他臟器RAAS，逆轉(zhuǎn)心肌重構(gòu)，成為治療DCM或其他各種原因?qū)е滦乃ブ委煹幕?。但目前各指南推薦ACEI/ARB類藥物的應(yīng)用劑量多基于此類藥物的降壓效應(yīng)，而其發(fā)揮最佳臟器保護作用的劑量卻不得而知。已有數(shù)個研究均證實較大劑量氯沙坦（200 mg/d）[7]、依那普利（40 mg/d）[8]、賴諾普利（32.5～35 mg/d）[9]等較各自標(biāo)準(zhǔn)劑量可使患者有更多獲益，但亦有研究證實[10]對心力衰竭患者，應(yīng)用大劑量依那普利（60 mg/d）相比標(biāo)準(zhǔn)劑量組（20 mg/d）在LVEF、紐約心功能分級、一年生存率等方面并無顯著差異，但分析其主要原因為相當(dāng)一部分入組患者未達到試驗所設(shè)定的目標(biāo)治療劑量（隨訪3月時，大劑量組目標(biāo)劑量達標(biāo)率為32.5%，小劑量組為72.5%；而隨訪12月時，大劑量組目標(biāo)劑量達標(biāo)率為45.5%，小劑量組為79.6%）。這些研究也是大劑量乃至超大劑量ACEI/ARB類藥物用于DCM或其他各種原因?qū)е滦乃ブ委煹募僭O(shè)前提[11]。事實上，超大劑量ACEI/ARB類藥物在臨床中應(yīng)用已不是首次。多個研究報道應(yīng)用超大劑量坎地沙坦酯（160 mg/d）、坎地沙坦（128 mg/d）、纈沙坦（320 mg/d、640 mg/d）治療慢性腎臟病，相比各自低/標(biāo)準(zhǔn)劑量組，可有效降低患者血壓及尿蛋白水平，且患者肌酐值、血鉀等指標(biāo)與相應(yīng)低/標(biāo)準(zhǔn)劑量組無明顯差別。但截至目前，鮮有超大劑量ACEI/ARB類藥物治療DCM相關(guān)研究。

表1 主要隨訪指標(biāo)和藥物劑量調(diào)整

以“supramaximal”、“high dose”和“dilated cardiomyopathy”為英文檢索詞，以“大劑量”和“DCM”為中文檢索詞分別在PubMed、CNKI、VIP、萬方等數(shù)據(jù)庫檢索，時限至2017年6月，共檢索英文文獻50篇，閱讀后保留3篇（論著2篇，病例報道1篇）[6,15,16]；中文文獻117篇，閱讀后保留1篇，為病例報道[17]（表2）。主要研究集中在國內(nèi)，涉及研究病例共211例，涉及藥物包括依那普利、貝那普利、纈沙坦、培哚普利，本研究為厄貝沙坦，最大目標(biāo)劑量見表2。綜合上述文獻，ARBs使用率較ACEIs稍高，可能與大劑量ARBs類藥物干咳等不良反應(yīng)發(fā)生率較ACEIs類藥物低有關(guān)。所涉及病例均無血管性神經(jīng)水腫發(fā)生，高鉀血癥發(fā)生率遠低于低血壓、肝腎功能損害、干咳等，整個治療過程中，多數(shù)患者耐受良好。同時，治療中藥物劑量調(diào)整尤其是逐漸加量期間均在嚴(yán)密監(jiān)測下進行，根據(jù)血鉀濃度調(diào)整口服利尿劑劑量或補鉀、降鉀治療，根據(jù)肌酐、尿素、尿酸等腎功能指標(biāo)對癥治療，必要時應(yīng)用部分含燈盞花素及人參皂苷等成分的中成藥輔助升壓，使患者能耐受超大劑量ACEI/ARB類藥物治療[6,15-17]。

還需要注意的是，鑒于應(yīng)用ACEI/ARB類藥物治療劑量較大，治療時間長，應(yīng)充分重視患者服藥依從性問題，擅自停藥或減藥可能導(dǎo)致預(yù)后不良[5,6]；此外，此種治療方式屬超說明書用藥，應(yīng)充分告知患者及家屬潛在并發(fā)癥，患者及家屬充分知情同意并簽署知情同意書后方可實施。

盡管本病例提示超大劑量ACEI/ARB類藥物治療DCM患者安全有效，但鑒于超大劑量藥物潛在不良反應(yīng)及患者個體差異，建議藥物調(diào)整階段及后續(xù)隨訪過程中應(yīng)在嚴(yán)密監(jiān)測下進行。超大劑量ACEI/ARB類藥物治療DCM患者目前還處于探索階段，具體治療過程中目標(biāo)治療劑量、階段治療時間、停藥標(biāo)準(zhǔn)、療效評估方法等尚無明確標(biāo)準(zhǔn)，盡管He等[6]的研究對此已經(jīng)進行了初步的嘗試，但仍需大樣本、多中心隨機試驗進一步證實。

表2 國內(nèi)外文獻報道超大劑量ACEI/ARB類藥物治療DCM分析

[1]Weintraub RG,Semsarian C,Macdonald P. Dilated cardiomyopathy[J].The Lancet,2017,(16)31713-5.

[2]Park J,Kim J,Seo K,et al. Recurrence of Left Ventricular Dysfunction in Patients With Restored Idiopathic Dilated Cardiomyopathy[J]. Clin Cardiol,2014,37(4):222-6.

[3]Ponikowski P,Voors AA,Anker SD,et al. 2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure[J]. Eur Heart J,2016,37(27):2129-200.

[4]Yancy CW,Jessup M,Bozkurt B,et al. 2016 ACC/AHA/HFSA Focused Update on New Pharmacological Therapy for Heart Failure:An Update of the 2013 ACCF/AHA Guideline for the Management of Heart Failure[J]. J Card Fail,2016,22(9):659-69.

[5]張健,鄒長虹. 擴張型心肌病患者左心室逆重構(gòu)[J]. 中華心血管病雜志,2016,44(4):287-91.

[6]He Z,Sun Y,Gao H,et al. Efficacy and safety of supramaximal titrated inhibition of renin-angiotensin-aldosterone system in idiopathic dilated cardiomyopathy[J]. ESC HEART FAILURE,2015(2):129-38.

[7]Ruzicka M,Floras JS,Mcreynolds AJG,et al. Do high doses of AT1-receptor blockers attenuate central sympathetic outflow in humans with chronic heart failure?[J]. Clin Sci,2013,124(9):589-95.

[8]Brunner-La RH,Weilenmann D,Kiowski W,et al. Within-patient comparison of effects of different dosages of enalapril on functional capacity and neurohormone levels in patients with chronic heart failure[J].Am Heart J,1999,138(4 Pt 1):654-62.

[9]Packer M,Poole-Wilson PA,Armstrong PW,et al. Comparative effects of low and high doses of the angiotensin-converting enzyme inhibitor,lisinopril, on morbidity and mortality in chronic heart failure. ATLAS Study Group[J]. Circulation,1999,100(23):2312-8.

[10]Nanas JN,Alexopoulos G,Anastasiou-Nana MI,et al. Outcome of patients with congestive heart failure treated with standard versus high doses of enalapril: a multicenter study. High Enalapril Dose Study Group[J]. J Am Coll Cardiol,2000,36(7):2090-5.

[11]Ishida J,Konishi M,von Haehling S. The appropriate dose of angiotensin-converting- enzyme inhibitors or angiotensin receptor blockers in patients with dilated cardiomyopathy. The higher,the better[J]. ESC HEART FAILURE,2015(2):103-5.

[12]Weinberg AJ,Zappe DH,Ashton M,et al. Safety and tolerability of highdose angiotensin receptor blocker therapy in patients with chronic kidney disease:a pilot study[J]. Am J Nephrol,2004,24(3):340-5.

[13]Burgess E,Muirhead N,de Cotret PR,et al. Supramaximal Dose of Candesartan in Proteinuric Renal Disease[J]. J Am Soc Nephrol,2009,20(4):893-900.

[14]Hollenberg NK,Parving H,Viberti G,et al. Albuminuria response to very high-dose valsartan in type 2 diabetes mellitus[J]. J Hypertens,2007,25(9):1921-6.

[15]Drakos SG,Papamichael CM,Alexopoulos GP,et al. Effects of High Doses Versus Standard Doses of Enalapril on Endothelial Cell Function in Patients With Chronic Congestive Heart Failure Secondary to Idiopathic Dilated or Ischemic Cardiomyopathy[J]. Am J Cardiol,2003,91(7):885-8.

[16]Guo L Y,Liu B,Sun Z C,et al. Miraculous Recovery of a Dilated Heart after Usage of Supramaximal Titrated Valsartan for 8 Months[J].Chinese Med J-Peking,2016,129(22):2771-2.

[17]張亮,賀媛,袁銘. 長期大劑量ACEI治療改善擴張型心肌病患者心功能1例[J]. 心臟雜志,2017(3):376-7.

R542.2

A

1674-4055(2017)11-1384-02

野戰(zhàn)內(nèi)科學(xué)教學(xué)改革(軍隊“2110工程”三期學(xué)科建設(shè)項目)

1710032 西安,西京醫(yī)院心血管內(nèi)科;2710032 西安,西京醫(yī)院超聲科;3710018 西安,西安市第三醫(yī)院心血管內(nèi)科

何爭,E-mail:he.zheng@tom.com

10.3969/j.issn.1674-4055.2017.11.27

孫竹