8例肝淀粉樣變性的臨床病理分析

劉樹紅， 周光德， 郭超楠， 朱 莉， 張 瀟， 趙景民

(解放軍第三〇二醫(yī)院 病理診斷與研究中心， 北京 100039)

8例肝淀粉樣變性的臨床病理分析

劉樹紅， 周光德， 郭超楠， 朱 莉， 張 瀟， 趙景民

(解放軍第三〇二醫(yī)院 病理診斷與研究中心， 北京 100039)

目的探討肝淀粉樣變性的臨床病理特征。方法收集解放軍第三〇二醫(yī)院2005年1月-2012年12月行肝穿刺活組織確診的8例肝淀粉樣變性患者，回顧性分析其臨床資料、實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)以及病理學(xué)相關(guān)資料，歸納肝淀粉樣變性的臨床病理特點(diǎn)。結(jié)果臨床表現(xiàn)及體征：肝腫大(7/8)、乏力(6/8)、納差(6/8)、脾腫大(4/8)、腹水(2/8)、門靜脈高壓(2/8)、雙下肢水腫(2/8)、皮膚瘙癢(2/8)、心臟病病史(2/8)、靜脈曲張(1/8)。實(shí)驗(yàn)室檢查：ALP升高(8/8)、GGT升高(5/8)、低蛋白血癥(2/8)、ALT異常(2/8)、AST輕度升高(1/8)、TBil異常(1/8)。影像學(xué)檢查：B超顯示肝實(shí)質(zhì)呈不均勻的回聲圖像(8/8)、瞬時(shí)彈性肝臟硬度檢查顯示明顯增高(2/2)、CT顯示彌散減弱(4/8)或局灶的減弱(2/8)。組織病理學(xué)和免疫病理學(xué)特點(diǎn)：HE染色在肝竇(8/8)及中央靜脈周圍(6/8)可見大量均染的粉紅色樣物質(zhì)沉積，均染的粉紅色物質(zhì)剛果紅染色為陽性(8/8)，在偏振光顯微鏡下均染物質(zhì)呈現(xiàn)蘋果綠色，診斷為淀粉樣變性；免疫組化Kappa染色陽性(6/8)，Lamda染色陽性(4/8)。結(jié)論肝腫大和ALP的升高在原發(fā)性肝淀粉樣變性患者中相對(duì)常見，當(dāng)患者出現(xiàn)肝腫大、血清ALP升高且無法以常見的肝病明確診斷時(shí)，臨床醫(yī)師應(yīng)該考慮肝淀粉樣變性這一少見但致命的疾病，進(jìn)而通過積極的相關(guān)檢查，及早明確診斷，正確指導(dǎo)治療。

肝疾?。?淀粉樣變性； 疾病特征

淀粉樣變性是一種多系統(tǒng)性疾病，淀粉樣變是由原因不明的組織中纖維蛋白發(fā)生類似于淀粉遇碘變藍(lán)的無定形嗜伊紅物，可分為原發(fā)性和繼發(fā)性[1-2]。原發(fā)性肝淀粉樣變性實(shí)屬少見[3]，亦稱為肝免疫球蛋白輕鏈型(AL型)淀粉樣變性，由于其臨床癥狀的不典型，臨床診斷困難；繼發(fā)性肝淀粉樣變性相對(duì)而言更為多見，常表現(xiàn)為全身淀粉樣變性的一部分[4]。淀粉樣變性的確診主要依靠活組織檢查來確認(rèn)淀粉樣物質(zhì)的存在，而剛果紅染色陽性被認(rèn)為是金標(biāo)準(zhǔn)。因此，通過對(duì)本院肝淀粉樣變性病例的總結(jié)，并結(jié)合文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，能夠更好地認(rèn)識(shí)肝淀粉樣變性的臨床特點(diǎn)，為臨床早期診斷提供線索和證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 收集2005年-2012年于本院經(jīng)肝穿刺活組織病理檢查確診的肝淀粉樣變性患者8例，其中男6例，女2例，年齡52～68歲。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 光鏡下觀察病理組織，HE染色淀粉樣物質(zhì)呈粉紅色；全部剛果紅染色呈磚紅色；在偏光顯微鏡下觀察到綠色雙折射物質(zhì)，方可確診為淀粉樣變性。

1.3 觀察指標(biāo)及方法 收集患者的實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)(ALP、GGT、ALT、AST、TBil)、影像學(xué)、病理組織學(xué)以及免疫學(xué)相關(guān)資料。

2 結(jié)果

2.1 一般臨床資料 所有患者病毒學(xué)指標(biāo)均為陰性，無大量飲酒史，無明確的用藥史，自身抗體陰性。既往1例患者曾診斷"心臟病、心肌肥厚、冠心病"，1例患者心電圖示"竇性心律伴房性早搏、心電圖不正常，左前分支傳導(dǎo)阻滯、ST-T改變"，另有1例患者存在靜脈曲張，余未見其他系統(tǒng)疾病病史。臨床表現(xiàn)為肝腫大(7/8)，乏力(6/8)，納差(6/8)，眼黃(1/8),尿黃(1/8)，脾腫大(4/8)，腹水(2/8)，門靜脈高壓(2/8)，雙下肢水腫(2/8)，皮膚瘙癢(2/8)，肝臟血管病變(1/8)，心臟病病史(2/8)，靜脈曲張(1/8)。

2.2 實(shí)驗(yàn)室檢查 ALP增高(8/8)，GGT升高(5/8)，低蛋白血癥(2/8)；ALT異常(2/8)、AST輕度升高(1/8)、TBil異常(1/8)。

2.3 影像學(xué)檢查結(jié)果 B超顯示肝實(shí)質(zhì)呈不均勻的回聲圖像(8/8)；瞬時(shí)彈性肝硬度檢查顯示明顯增高(2/2)；CT顯示彌散減弱(4/8)或局灶的減弱(2/8);下腔靜脈造影顯示布加綜合征(1/1)。

2.4 組織病理學(xué)和免疫病理學(xué)特點(diǎn) 8例患者均通過肝穿刺活組織病理檢查、剛果紅染色以及Lamda、Kappa免疫組化染色。HE染色在肝竇(8/8)(圖1a)及中央靜脈周圍(6/8)可見大量均染的粉紅色樣物質(zhì)沉積;均染的粉紅色物質(zhì)剛果紅染色為陽性(8/8)(圖1b);在偏振光顯微鏡下均染物質(zhì)呈現(xiàn)蘋果綠色(圖1c)，判定其為淀粉樣變性；免疫組化Kappa染色陽性(6/8)(圖1d)，Lamda染色陽性(4/8)。2例瞬時(shí)彈性肝硬度檢查顯示明顯增高的患者，在穿刺組織內(nèi)1例可見肝小葉結(jié)構(gòu)紊亂(圖1e)，1例可見纖維間隔的形成。

圖1活組織病理檢查a: 肝竇內(nèi)大量均染的粉紅色物質(zhì)沉積(HE染色，×400)；b: 均染的粉紅色物質(zhì)為陽性(剛果紅染色，×400)；c: 偏振光顯微鏡下觀察，均染的粉紅色物質(zhì)呈蘋果綠色(剛果紅染色，×200)；d: 免疫組化染色示Kappa陽性(Kappa染色，×400)；

e: 肝小葉結(jié)構(gòu)紊亂(HE染色，×200)

3 討論

肝淀粉樣變性主要是單克隆免疫球蛋白輕鏈(Kappa或Lambda)在肝組織中的過量沉積，主要沉積在肝實(shí)質(zhì)內(nèi)、肝竇內(nèi)、中央靜脈、門靜脈間質(zhì)和細(xì)胞間隙內(nèi)[5-8]，進(jìn)而導(dǎo)致肝腫大、肝功能異常、腹水和門靜脈高壓、肝衰竭，甚至死亡[9]?，F(xiàn)已證實(shí)，至少有25種蛋白可作為前體蛋白引起淀粉樣變性[10]。

本研究中所有患者均>40歲，年齡最小為52歲，多數(shù)患者入院前曾因多種癥狀就診于不同醫(yī)院，均未得到明確診斷，最終以肝功能異常等為主訴來本院就診。8例患者均不同程度的出現(xiàn)乏力、納差等非特異性病變，較多患者出現(xiàn)肝腫大，部分患者出現(xiàn)脾大、門靜脈高壓、腹水等，Wang等[5]研究認(rèn)為肝腫大程度、疾病嚴(yán)重程度以及肝功能異常與患者存活率均無關(guān)，而Bion等[10]認(rèn)為門靜脈高壓是肝淀粉樣變性的不常見癥狀，一旦出現(xiàn)常提示預(yù)后較差。本研究中所有患者均出現(xiàn)ALP水平升高，伴或不伴有GGT的顯著升高，而ALT和AST僅見少數(shù)患者輕度升高。文獻(xiàn)[11-12]報(bào)道的肝淀粉樣變性患者ALP、GGT升高達(dá)94.7%(18/19) ，尤其是ALP進(jìn)行性升高可能和預(yù)后有關(guān)，而ALT和AST輕度異?；蛘？蓭椭c其他肝病相鑒別。影像學(xué)檢查也是診斷肝淀粉樣變性的重要手段，但由于缺乏特異性的影像學(xué)特征，肝淀粉樣變性常被誤診，本研究中有1例患者行下腔靜脈造影報(bào)告為布加綜合征。肝淀粉樣變性患者入院時(shí)，通過其臨床表現(xiàn)和相關(guān)檢查資料很難確診，通常要和病毒性肝炎、藥物或毒物類肝損傷、自身免疫性肝病等疾病相鑒別，但最終確診仍需要行活組織檢查，光鏡下觀察到HE染色呈粉紅色，剛果紅染色呈磚紅色時(shí)方確診為淀粉樣變性。

綜上所述，肝淀粉樣變性的預(yù)后較差，主要取決于患者的治療時(shí)機(jī)和病變類型，發(fā)病后未經(jīng)治療僅能存活1～2年，中位生存時(shí)間為10～14個(gè)月[13]。肝淀粉樣變性的主要治療方案為美發(fā)侖+強(qiáng)的松的標(biāo)準(zhǔn)治療以及對(duì)癥支持治療[14]，早期診斷有利于提高療效，避免器官功能進(jìn)行性惡化。因此，對(duì)于臨床上有不明原因肝腫大、ALP明顯升高的患者，在綜合評(píng)估后，有必要行肝活組織病理檢查及特異性組織學(xué)染色(剛果紅染色)，以明確診斷，及早開展治療。

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Clinicopathologicalfeaturesofhepaticamyloidosis:ananalysisof8cases

LIUShuhong,ZHOUGuangde,GUOChaonan,etal.

(DepartmentofPathologyandHepatology, 302HospitalofPLA,Beijing100039,China)

ObjectiveTo investigate the clinicopathological features of hepatic amyloidosis.MethodsA retrospective analysis was performed for 8 patients with hepatic amyloidosis confirmed by liver biopsy in 302 Hospital of PLA from January 2005 to December 2012. Clinical data, laboratory examination results, imaging findings, and pathological data were analyzed to summarize the clinicopathological features of hepatic amyloidosis.ResultsThe clinical manifestations and signs of this disease included hepatomegaly (7/8), weakness (6/8), poor appetite (6/8), splenomegaly (4/8), ascites (2/8), portal hypertension (2/8), edema of lower extremities (2/8), pruritus (2/8), a history of heart disease (2/8), and varices (1/8). Laboratory examination showed increases in alkaline phosphatase (ALP) (8/8) and gamma-glutamyl transpeptidase (5/8), hypoproteinemia (2/8), abnormal alanine aminotransferase (2/8), a slight increase in aspartate aminotransferase (1/8), and abnormal total bilirubin (1/8). As for imaging examinations, ultrasound showed uneven echo of liver parenchyma (8/8); transient elastography showed a significant increase in liver stiffness (2/2); CT showed diffuse weakness (4/8) or focal weakness (2/8). As for histopathological and immunopathological features, HE staining showed the deposition of pink substances around the hepatic sinusoids (8/8) and the central vein (6/8), Congo red staining of the pink substances obtained a positive result (8/8), and the pink substances showed a color of apple green under a polarization microscope; therefore, the patients were diagnosed with amyloidosis. As for immunohistochemistry, of all patients, 6 had positive Kappa staining and 4 had positive Lamda staining.ConclusionHepatomegaly and elevated ALP are relatively common in patients with primary hepatic amyloidosis. When a patient has hepatomegaly and elevated ALP and cannot be diagnosed with common liver diseases, clinical physicians should consider the possibility of hepatic amyloidosis, which is rare but fatal, and make a confirmed diagnosis based on related examinations, in order to provide guidance for clinical treatment.

liver diseases； amyloidosis； disease attributes

R575.5

A

1001-5256(2017)12-2381-03

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.12.025

2017-05-26；修回日期：2017-06-22。 作者簡介：劉樹紅(1980-)，女，主治醫(yī)師，主要從事肝病病理方面的研究。 通信作者：趙景民，電子信箱: jmzhao302@163.com。

引證本文：LIU SH, ZHOU GD, GUO CN, et al. Clinicopathological features of hepatic amyloidosis: an analysis of 8 cases[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(12): 2381-2383. (in Chinese)

劉樹紅， 周光德， 郭超楠， 等. 8例肝淀粉樣變性的臨床病理分析[J]. 臨床肝膽病雜志, 2017, 33(12): 2381-2383.

(本文編輯：邢翔宇)