周光鵬 朱志軍，2 * 孫麗瑩，2 魏 林，2 曲 偉，2 曾志貴，2 劉 穎，2 張 梁 何恩輝 檀玉樂，2 王 君，2

(1.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院肝臟移植中心，北京 100050；2.國家消化系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心，北京 100050)

·消化外科專題·

活體肝移植治療鳥氨酸氨甲?；D(zhuǎn)移酶缺乏癥3例報告及文獻復(fù)習(xí)

周光鵬1朱志軍1，2 *孫麗瑩1，2魏 林1，2曲 偉1，2曾志貴1，2劉 穎1，2張 梁1何恩輝1檀玉樂1，2王 君1，2

(1.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院肝臟移植中心，北京 100050；2.國家消化系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心，北京 100050)

先天性高氨血癥是一種較少見的先天性代謝異常疾病，是由尿素循環(huán)中所需6種酶的缺乏或2種跨膜轉(zhuǎn)運載體缺陷導(dǎo)致的高氨血癥。6種酶的缺乏所致的尿素循環(huán)障礙，臨床上將其分為6種類型: N-乙酰谷氨酸合成酶缺乏癥(N-acetylglutamate synthase deficiency,NAGSD)、氨甲酰磷酸合成酶1缺乏癥(carbamoyl phosphate synthetase 1 deficiency,CPS1D)、鳥氨酸氨甲?；D(zhuǎn)移酶缺乏癥(ornithine transcarbamylase deficiency,OTCD)、精氨酸代琥珀酸合成酶缺乏癥(argininosuccinate synthetase deficiency,ASSD)、精氨酸代琥珀酸裂解酶缺乏癥(argininosuccinate lyase deficiency,ASLD)、精氨酸酶1缺乏癥(arginase 1 deficiency,ARG1D)。此外，轉(zhuǎn)運載體異常亦會導(dǎo)致尿素循環(huán)障礙，包括高鳥氨酸血癥-高氨血癥-同型瓜氨酸尿癥綜合征(hyperornithinemia hyperammonemia homocitrullinuria，HHH)和citrin缺陷病(citrin deficiency，CD)。

其中OTCD約占半數(shù)[1],OTCD是X連鎖隱性遺傳病,而其他類型高氨血癥均為常染色體隱性遺傳。該病常見于新生兒或嬰兒,而兒童期或成年人起病少見,易誤診,預(yù)后差[2]。OTCD的治療[3-4]以長期飲食療法為主，低蛋白飲食是治療的基礎(chǔ)，可用藥物建立代謝旁路以排出過多的氨，如精氨酸、苯甲酸鈉和苯丁酸鈉等。近些年來，肝臟移植開始逐漸被認(rèn)為是一種可以根治性治療鳥氨酸氨甲?；D(zhuǎn)移酶缺乏所致高氨血癥的方法[5]。

筆者回顧性分析2015年10月至2016年10月首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院收治的3例因鳥氨酸氨甲?；D(zhuǎn)移酶缺乏所致高氨血癥行活體肝移植術(shù)患兒。探討活體肝移植治療鳥氨酸氨甲?；D(zhuǎn)移酶缺乏所致高氨血癥的臨床療效和預(yù)后。

1 臨床資料

2015年10月至2016年10月在北京友誼醫(yī)院肝臟移植中心進行活體肝移植術(shù)的3例鳥氨酸氨甲?；D(zhuǎn)移酶缺乏癥患者的臨床資料包括：性別、發(fā)病月齡、血氨峰值、移植月齡、移植時體質(zhì)量、移植時身高、OTCD基因分析類型、供受者關(guān)系、供受者血型是否相符、移植物受體體質(zhì)量比(graft recipient weight ratio,GRWR,一般要求范圍是0.8%～4.0%)、手術(shù)時間、術(shù)后合并癥及術(shù)后生長發(fā)育情況，分析活體肝移植對OTCD治療的臨床效果。

3例鳥氨酸氨甲?；D(zhuǎn)移酶缺乏癥患兒均為女性，主要臨床表現(xiàn)為間斷嘔吐、意識障礙、性格改變、生長發(fā)育受限。術(shù)前基因檢測顯示均為OTC基因雜合突變型；發(fā)病月齡分別為18.0、21.0、36.5個月，移植月齡分別為48.0、36.3、65.5個月；3例患兒中例1和例2已出現(xiàn)明顯的肝功能損害，例3出現(xiàn)輕度的肝功能損害；患兒移植前血氨峰值分別為480、500、312 μmol/L(血氨正常范圍：0～45 μmol/L)，其中例1和例3術(shù)前曾出現(xiàn)昏迷(表1)。

例1、例2、例3的肝臟供者分別是母親、父親、母親，且都是ABO血型相符；移植物采用供者肝臟左外葉或左半肝，移植物質(zhì)量分別為320、280、380 g，GRWR分別為2.00%、2.43%、2.11%；手術(shù)時間分別為350、345、375 min；術(shù)后免疫抑制方案均采用他克莫司+嗎替麥考酚酯+甲潑尼龍；根據(jù)FK506血藥濃度調(diào)整他克莫司用量；術(shù)后監(jiān)測肝功能、血氨濃度變化，超聲監(jiān)測移植肝血流情況。3例患兒術(shù)后恢復(fù)順利，分別于術(shù)后22、28、13 d出院。術(shù)后隨訪時間分別為5.1、2.6、12.2個月；3例患兒術(shù)后均未出現(xiàn)合并癥；例1目前4.4歲，身高98 cm，體質(zhì)量18 kg；例2目前3.2歲，身高85 cm，體質(zhì)量12.5 kg；例3目前6.5歲，身高119 cm，體質(zhì)量19.5 kg，性格活潑。

表1 3例鳥氨酸氨甲?；D(zhuǎn)移酶缺乏癥患兒臨床特點Tab.1 Clinical characteristics of 3 recipients

LDLT：living donor liver transplantation；*donor with heterozygotes.

2 討論

先天性高氨血癥是一種較少見的先天性代謝異常疾病，是由于尿素合成的代謝異常，導(dǎo)致血氨增高，最終造成神經(jīng)系統(tǒng)功能損害的疾病。大腦中的氨對神經(jīng)系統(tǒng)有很強毒性，一般會被合成為谷氨酰胺以達到解毒目的。谷氨酰胺是由1分子的α-酮戊二酸結(jié)合2分子的氨所形成。當(dāng)血氨濃度明顯增高時，谷氨酰胺大量合成，導(dǎo)致大腦中的α-酮戊二酸被大量消耗。作為三羧酸循環(huán)的重要中間產(chǎn)物，α-酮戊二酸缺乏會導(dǎo)致三羧酸循環(huán)障礙，從而使神經(jīng)系統(tǒng)能量代謝出現(xiàn)障礙。同時，谷氨酰胺在細胞內(nèi)累積，使其滲透濃度增高，導(dǎo)致細胞水腫，出現(xiàn)腦水腫，嚴(yán)重時引發(fā)抽搐、顱內(nèi)高壓、腦疝，并最終導(dǎo)致死亡。

OTC是尿素循環(huán)關(guān)鍵酶之一，在尿素合成過程中催化鳥氨酸和氨基甲酰磷酸生成瓜氨酸。OTCD是由于OTC缺乏導(dǎo)致尿素合成中斷,引起血氨增高[1]，是先天性尿素循環(huán)障礙中常見的類型，多為不完全性顯性或隱性X連鎖遺傳病。在人群中的發(fā)病率為1∶14 000[1]，男性病情常較女性重。根據(jù)起病時間將OTCD分為2種類型: 新生兒急性起病型和新生兒后起病型(遲發(fā)型)。食欲不佳及嘔吐是高氨血癥最顯著的首發(fā)表現(xiàn)，病情嚴(yán)重則可出現(xiàn)共濟失調(diào)、癲、情緒不穩(wěn)定、攻擊性行為和智力低下等，甚至出現(xiàn)昏迷。OTCD臨床表現(xiàn)復(fù)雜,不僅與原發(fā)病類型、酶缺陷程度有關(guān),而且隨著血氨濃度的增高，臨床癥狀加重，血氨>100 μmol/L可表現(xiàn)為興奮及行為異常，200 μmol/L左右可出現(xiàn)意識障礙和驚厥，>400 μmol/L可出現(xiàn)昏迷、呼吸困難，甚至猝死。

除了血氨增高及肝功能異常外，OTCD患者行血串聯(lián)質(zhì)譜分析有特征性的改變，主要表現(xiàn)為高鳥氨酸血癥、低瓜氨酸血癥、尿乳清酸增高。尿氣相質(zhì)譜分析可發(fā)現(xiàn)高乳清酸,尿乳清酸和尿嘧啶較穩(wěn)定,可通過尿液排泄,因此常被作為診斷OTCD的分子標(biāo)志[4]。

OTCD目前可以進行基因水平的診斷，該基因位于Xp21.1，已在人類OTC基因中發(fā)現(xiàn)了341處突變與疾病相關(guān)，OTC基因10個外顯子和9個內(nèi)含子都存在突變，而外顯子1和2突變比例較高。42%致病性突變與急性新生兒高氨血癥有關(guān)，21%存在于遲發(fā)型病例，37%存在于女性雜合子[6]。絕大多數(shù)新生兒型患者的突變涉及位于蛋白內(nèi)部或活性位點的殘基,而遲發(fā)型患者中的突變大多與遠離活性位點或位于蛋白表面的殘基有關(guān)，多為外顯子突變。然而只有80%的患者有OTC基因的突變[6-7]。

OTCD的治療以長期飲食療法為主，低蛋白飲食是治療的基礎(chǔ)[3-4,8]。可用藥物建立代謝旁路以排出過多的氨，如精氨酸、苯甲酸鈉和苯丁酸鈉等。治療期間應(yīng)避免應(yīng)激反應(yīng)和感染。急性高氨血癥昏迷者需行血液透析或腹膜透析和靜注降血氨藥物，以盡快清除過多的血氨，研究[9-10]顯示，血液凈化可迅速降低血氨濃度。

雖然通過低蛋白飲食、藥物治療、血液凈化等治療可暫時有效地控制遺傳代謝病所致的嚴(yán)重高氨血癥，但高氨血癥易復(fù)發(fā)。因此對先天性高氨血癥患者在病情穩(wěn)定后可考慮肝移植術(shù)[11]。但肝臟移植手術(shù)時機的選擇目前尚無統(tǒng)一的觀點。有些專家[5,12]認(rèn)為由于高氨血癥導(dǎo)致的神經(jīng)系統(tǒng)損害是不可逆的，即使行肝移植術(shù)，術(shù)后部分受損的神經(jīng)系統(tǒng)功能仍不能恢復(fù)正常。此外，長期的飲食控制會導(dǎo)致患兒生長緩慢，也不利于肝移植的預(yù)后[13]。在目前的臨床實踐中，主要是根據(jù)患者的臨床癥狀以及疾病進程決定肝臟移植手術(shù)適應(yīng)證和手術(shù)時機，主要包括是否存在藥物無反應(yīng)性的反復(fù)血氨升高、是否存在明顯的生長遲緩、是否存在因嚴(yán)格飲食限制導(dǎo)致的生活質(zhì)量下降以及是否存在影像學(xué)檢查(如頭顱核磁)提示的疾病進展等情況[5]。Campeau等[14]認(rèn)為在出生后一年內(nèi)進行的早期肝移植有著很好的預(yù)后。有文獻[7,15]顯示尿素循環(huán)障礙導(dǎo)致高氨血癥的患兒肝移植術(shù)后1年、5年生存率分別為93.8%和90%，且患兒不需要飲食限制。Kasahara等[15]報道2005年11月至2010年5月期間，124名接受活體肝移植治療的OTCD患兒術(shù)后總體患者和移植物存活率達91.0%。另有報道[16]顯示因本病行肝移植后，所有患兒的高氨血癥得到糾正，術(shù)后生活質(zhì)量得到提高，部分患兒的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀得到改善，但與術(shù)前的狀態(tài)密切相關(guān)。幼兒進行肝臟移植手術(shù)有著很高的風(fēng)險，比如圍術(shù)期管理，因此有學(xué)者主張在能較好地控制血氨的前提下，待患兒體質(zhì)量增長到8 kg時再行肝移植治療；若患兒出現(xiàn)急性肝衰竭或藥物治療降血氨效果不佳，應(yīng)立即行肝臟移植術(shù)[5]。

鳥氨酸氨甲?；D(zhuǎn)移酶缺陷所致高氨血癥約占先天性高氨血癥半數(shù)左右；血氨測定是發(fā)現(xiàn)尿素循環(huán)障礙的關(guān)鍵手段,對于原因不明的精神癥狀、急慢性腦病、癲癇患者應(yīng)作為常規(guī)篩查項目,對高度懷疑的患者應(yīng)反復(fù)檢測。血尿有機酸質(zhì)譜分析有助于高氨血癥診斷,必要時需進行酶學(xué)診斷或基因分析。肝臟移植不僅能夠徹底治療先天性高氨血癥，而且可大大改善患者的生活質(zhì)量，并有利于其生長發(fā)育，已成為治療先天性高氨血癥最為有效的手段。然而，在某些情況下高氨血癥導(dǎo)致的神經(jīng)系統(tǒng)損傷即使在進行肝臟移植手術(shù)后似乎也并不能得到有效的改善，因此高氨血癥初期的治療比如低蛋白飲食、藥物治療等十分重要，并需要選擇恰當(dāng)?shù)臅r機及早進行肝臟移植手術(shù)。

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首發(fā)衛(wèi)生發(fā)展科研專項(首發(fā)2016-1-2021)，北京市醫(yī)院管理局“登峰”人才培養(yǎng)計劃(DFL20150101)，北京市衛(wèi)生系統(tǒng)高層次衛(wèi)生技術(shù)人才學(xué)科帶頭人(2014-2-002)，北京市教育委員會科技發(fā)展計劃重點項目(KZ201510025026)。This study was supported by Capital Special Program for Health Research and Development(2016-1-2021),Beijing Municipal Administration of Hospitals Ascent Plan (DFL20150101)，Beijing Health Bureau Fund for Distinguished Medicial Expert(2014-2-002),Scientific Research Key Program of Beijing Municipal Commission of Education(KZ201510025026)

*Corresponding author，E-mail：zhu-zhijun@outlook.com

時間：2017-12-13 21∶25

http://kns.cnki.net/kcms/detail/11.3662.R.20171213.2125.046.html

10.3969/j.issn.1006-7795.2017.06.009]

2017-10-16)

編輯 孫超淵