高瑗

嬰兒嚴(yán)重肌陣攣性癲癇(severe myoclonic epilepsy in infancy，SMEI)是一種與嬰兒期發(fā)病的癲癇性腦病，2001年國際組織命名為Dravet綜合征(dravet syndrome，DS)。DS是一種發(fā)生率1/40000 ～1/20000 的癲癇性腦?。?］，男性發(fā)病率高于女性，比例為2:1，DS占3歲以下小兒癲癇7%［2］。DS是一種電壓門控鈉離子通道疾病，主要由遺傳因素引起。目前為止，SCN1A，PCDH19，GABRG2，SCN1B基因等突變可能導(dǎo)致不同類型DS。本文將對DS研究進(jìn)展進(jìn)行大致介紹。

1 發(fā)病機(jī)制

1.1 SCN1A基因突變是導(dǎo)致DS的主要分子機(jī)制 SCN1A基因位于2號染色體長臂2區(qū)4帶，大小為81 kb，是電壓門控鈉離子通道編碼基因中的一個［3］，共26個外顯子編碼鈉離子通道α1亞單位，電壓門控鈉離子通道由1個α亞單位和2個β亞單位組成，α1亞單位由4個同源區(qū)域組成，每個區(qū)域又含有S1～S66個跨膜區(qū)，S4區(qū)是電壓感受區(qū);鈉離子經(jīng)由S5和S6共同形成的門孔區(qū)從細(xì)胞膜外流入膜內(nèi)［4］。研究發(fā)現(xiàn)約75%DS患者SCN1A基因發(fā)生變異［5，6］，其中至少70%患者SCN1A基因出現(xiàn)點(diǎn)突變，剩余的3% ～5%患者SCN1A基因拷貝數(shù)目變異［5－8］，拷貝數(shù)目變異常涉及片段缺失，偶爾也可見片段重復(fù)［9］。發(fā)生突變的患者中，90%為新發(fā)突變;僅有10%經(jīng)遺傳獲得突變［6］:遺傳獲得的突變通常為錯義突變，SCN1A基因錯義突變患者有遺傳性癲綜合征家族史，父母通常有輕微性發(fā)熱驚厥或者無異常癥狀［10－12］。Zuberi等［9］對超過 800 例 SCN1A突變的DS患者進(jìn)行分析，結(jié)果證明50%為錯義突變，并且該錯義突變更容易影響電壓敏感性和門孔區(qū)，剩余50%為截斷突變。SCN1A編碼區(qū)變異可導(dǎo)致電壓門控鈉離子通道變化，促使細(xì)胞容易興奮，小的刺激即可引起神經(jīng)細(xì)胞放電，引發(fā)癲癇。常規(guī)檢測方法顯示:DS患者SCN1A突變而其表型正常父母SCN1A未發(fā)生SCN1A基因突變，這一結(jié)果引發(fā)學(xué)者進(jìn)一步研究，發(fā)現(xiàn)許多父母為生殖細(xì)胞或體細(xì)胞嵌合體［13－15］。最近一項(xiàng)研究表明SCN1A嵌合體比之前發(fā)生率更高［11］。Depienne等［11］發(fā)現(xiàn)在177例SCN1A突變DS患者中，19例突變遺傳自父母，這19例中，有12例患者父母為為嵌合體，血液中突變細(xì)胞占0.045% ～85%，常規(guī)檢測方法無法檢測低水平嵌合，需進(jìn)行等位基因特異性分析:不同組織和器官，如精液和血液的嵌合比例不同，嵌合比例和父母發(fā)病嚴(yán)重程度存在一定關(guān)聯(lián)，嵌合比例低于18%的父母不表現(xiàn)異常，然而嵌合比例高于43%的父母的患病嚴(yán)重程度隨著嵌合比例增高而增高［11］。

1.2 其他影響DS的基因

1.2.1 PCDH19:Depienne 等［16］對 41 個 SCN1A 突變陰性 DS患兒進(jìn)行高密度芯片檢測，發(fā)現(xiàn)一個男性患兒Xq22存在長度為1Mb片段缺失，該片段包含編碼原鈣黏蛋白的PCDH19基因，因此推測該基因可能與DS患者致病高度相關(guān)。于是Depienne等［16］又對另外73個SCN1A突變陰性DS患者PCDH19基因編碼區(qū)測序，結(jié)果顯示9種不同的突變(4種錯義突變和5種截斷突變)存在于11個DS女性患兒中;除此之外，這11個患兒為成纖維細(xì)胞嵌合體。PCDH19-DS患者與SCN1A-DS患者癥狀十分相似:早期發(fā)熱或不發(fā)熱驚厥，發(fā)育與語言能力延遲，行為異常，但是進(jìn)一步的對比顯示PCDH19-DS患者與SCN1ADS患者癥狀存在微小差異:與通常在第6個月發(fā)病的SCN1ADS患者相比，PCDH19-DS患者平均在出生后第9個月發(fā)病;PCDH19-DS患者存在較少次數(shù)的失神發(fā)作和SMEI發(fā)作;少于一半(6/13)的PCDH19-DS患者出現(xiàn)癲癇持續(xù)狀態(tài);僅一例PCDH19-DS患者對光刺激敏感。

1.2.2 GABRG2基因:到目前為止，僅出現(xiàn)過1次與DS相關(guān)的GABRG2突變的報道。GABRG2基因編碼GABAA受體的γ-2亞單位，這個患者來自全面性癲癇伴熱性驚厥附加癥(GEFS)家系，該家系中所有成員均存在GABRG2基因突變并且大部分輕微發(fā)病。因此，GABRG2很可能導(dǎo)致較輕微的DS［17］。

1.2.3 SCN1B基因:SCN1B基因編碼電壓門控鈉離子通道β亞單位，在鈉離子門控通道動力學(xué)和鈉離子門控通道在細(xì)胞膜上的定位起著至關(guān)重要的作用。有關(guān)學(xué)者曾經(jīng)發(fā)現(xiàn)一例類似DS患者存在SCN1B純合突變，但該患者并無DS患者典型癥狀，13個月時明顯的肌張力下降等現(xiàn)象，3周后死亡［18］。從分子遺傳學(xué)角度，當(dāng)患者出現(xiàn)典型DS癥狀時，應(yīng)首先SCN1A基因進(jìn)行分析，若無致病突變，則可對女性患者PSDH19基因進(jìn)行檢測。

2 臨床特點(diǎn)

2.1 Dravet綜合征類型 患兒通常出生時健康，發(fā)育正常;6到15個月時第1次發(fā)作，常表現(xiàn)為發(fā)熱驚厥。間歇性閃光刺激，發(fā)熱和熱水等均可刺激該病發(fā)作，主要以強(qiáng)直-陣攣或陣攣為主，可為一側(cè)性或全面性。熱性驚厥易反復(fù)發(fā)作發(fā)展為驚厥持續(xù)狀態(tài)。Oguni等［19］通過對84例SMEI/SMEB患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn):37名患兒因發(fā)熱引發(fā)第1次驚厥，75名患兒為一側(cè)或全面性強(qiáng)直-陣攣?；純?歲后逐漸發(fā)展為無熱驚厥發(fā)作頻率增高，常見類型為以下幾種:(1)陣攣性發(fā)作，表現(xiàn)為患者喪失意識，可演變?yōu)槌掷m(xù)性癲癇。(2)SMEI發(fā)作，由局部性逐漸發(fā)展為全面性，又可細(xì)分為四種類型:臉部，四肢急速抽動;高頻率肌陣攣;頭部和軀干上部等急速抽動;非癲癇性節(jié)段性肌陣攣發(fā)作。(3)不典型失神發(fā)作。(4)抑制狀態(tài):患者存在輕微意識障礙并伴有自主神經(jīng)癥狀。(5)復(fù)雜部分性發(fā)作。除上述五種驚厥發(fā)作之外還出現(xiàn)認(rèn)知延遲，行為異常等現(xiàn)象，也會出現(xiàn)極度興奮或自閉行為。

2.2 腦電圖(EEG)特征 大多數(shù)患兒出生后第1年內(nèi)EEG顯示正常，隨著年齡增長，EEG背景異常率逐漸增加，表現(xiàn)為4-8Hz的θ波長程節(jié)律性發(fā)放，部分存在高波幅θ波或δ波活動。2歲以后，可出現(xiàn)癲癇樣放電(interictalepileptiform discharges，IEDs)，廣灶性和局灶性或多灶性放電可同時出現(xiàn)在一次腦電波記錄中［20，21］。

2.3 神經(jīng)心理影響 Wolff等［22］對20個年齡范圍在11個月到16歲的DS患者進(jìn)行長期神經(jīng)心理學(xué)研究:伴隨著自閉癥或多動癥，部分1～4歲患者精神發(fā)育明顯減慢或停滯;5～16歲患者認(rèn)知水平逐漸穩(wěn)定，但是低于正常水平;相比患者的視覺空間能力，患者的語言能力得到更好地保持。根據(jù)Griffiths的精神測量標(biāo)準(zhǔn)，Chieffo等［23］對5例患者長期進(jìn)行測評，包括神經(jīng)系統(tǒng)檢查，神經(jīng)發(fā)育程度和視覺功能評估，根據(jù)不同家庭情況，每個兒童測評周期為6～8個月，其中4例在出現(xiàn)明顯DS癥狀之前即進(jìn)行隨訪，這4例患者在認(rèn)知能力下降之前視覺空間能力已經(jīng)收到損害，視覺空間能力的損害似乎預(yù)示著認(rèn)知能力的下降并可提供有用的預(yù)后信息［23］。

2.4 實(shí)驗(yàn)室與影像學(xué)檢查 相關(guān)學(xué)者對患兒進(jìn)行尿和(或)血代謝篩查，結(jié)果分析正常［20，21］。MRI:Striano 等［24］對 58 名 DS患者進(jìn)行MRI檢查:患者顯示異常13例(22.4%);心室擴(kuò)大3例;海馬硬化1例;局灶性皮質(zhì)發(fā)育不良1例;大腦皮質(zhì)萎縮8例，這8例中有3個伴有心室異常，1例伴有小腦萎縮，1例伴有腦白質(zhì)高信號?；蛐?表型分析表明異常MRI結(jié)果更容易發(fā)生在SCN1A突變陰性DS患者中(9/23;39.1%)。

3 治療及預(yù)后

有關(guān)學(xué)者曾研究使用癲癇單藥進(jìn)行治療，10例添加拉莫三嗪，14例添加卡馬西平，患兒發(fā)作加重。聯(lián)合使用多種抗癲癇藥物，患兒病情均未得到完全控制。目前為止，除抗癲癇藥物使用外，也可參考其他幾種方法。

3.1 生酮飲食治療(ketogenic diet，KD)KD與抗癲癇藥物可共同作用于難治愈癲癇，食物中碳水化合物與蛋白質(zhì)比例約為4∶1～3∶1。Caraballo等［25］于 1990 至 2004 年對52 例 DS患者進(jìn)行治療，其中20例接受抗癲癇藥物與KD聯(lián)合治療，接受生酮飲食療法之前，每例患者至少有一種類型發(fā)作:5個患者有2種類型發(fā)作，13個患者有3中類型發(fā)作，2個患者有不止3種發(fā)作。13個(65%)患者仍然堅持該療法1年以上:2個(15%)患者在此期間沒有發(fā)作;8個(61.7%)患兒發(fā)作頻率降低75%～99%，3例患兒發(fā)作頻率降低50% ～74%?？偟膩碚f，77%的患兒發(fā)作頻率降低至少75%。此外，生酮療法與性別，年齡無關(guān)。KD的根本作用在于酮體可改變體內(nèi)PH值，使細(xì)胞丟失大量水分，腦內(nèi)γ-氨基丁酸含量升高，使大腦異常放電減少。生酮治療結(jié)合托吡酯對于難治性癲癇有較明顯療效，但需警惕有代謝性酸中毒危險。

3.2 二氧苯庚醇(Stiripentol)Inoue等［26］按照相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)運(yùn)用二氧苯庚醇對23名DS患者進(jìn)行治療，在治療早期，14例患者全面性強(qiáng)直陣攣發(fā)作頻率降低至少50%。治療后期，6例患者癲癇持續(xù)狀態(tài)發(fā)作頻率降低，10例患者抽搐時間減短，3例患者清醒狀態(tài)下發(fā)作次數(shù)減少，4名患者較之前的異常行為和認(rèn)知延遲得到很大改善］。此外經(jīng)報道，迷走神經(jīng)刺激術(shù)，丘腦前核深部刺激術(shù)以及靜脈注射免疫球蛋白等方法均對DS患者不同程度作用。

DS預(yù)后差，幾乎所有患兒盡可出現(xiàn)認(rèn)知損害，一半患兒智力受到嚴(yán)重?fù)p傷，但4歲后不再嚴(yán)重，許多DS患者隨著年齡增長行走出現(xiàn)障礙，約15%的病死率發(fā)生在成年時期:死因包括癲癇突然發(fā)作，伴隨著癲癇持續(xù)狀態(tài)的器官衰竭等因此高效抗癲癇藥物的研發(fā)及基因治療極為迫切。

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