許 標(biāo)

（湖南食品藥品職業(yè)學(xué)院，湖南 長(zhǎng)沙 410208）

(E)-2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧)苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯的合成工藝研究

許 標(biāo)

（湖南食品藥品職業(yè)學(xué)院，湖南 長(zhǎng)沙 410208）

本文對(duì)（E）-2-[2-（6-氯嘧啶-4-基氧）苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯的合成工藝進(jìn)行了研究。以4,6-二氯嘧啶與3-(α-甲氧基)甲烯基苯并呋喃-2(3H)-酮為原料，在20℃的溫度下，緩慢滴加27%甲醇鈉的甲醇溶液，反應(yīng)10h，得到的母液收率可達(dá)65.8%。

甲氧基丙烯酸酯；合成工藝；甲醇鈉

文獻(xiàn)報(bào)道，(E)-2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧)苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯的合成都是由4,6-二氯嘧啶與3-(α-甲氧基)甲烯基苯并呋喃-2(3H)-酮來(lái)制備，但具體操作有3種不同的方法：1）將3-(α-甲氧基)甲烯基苯并呋喃-2(3H)-酮先用甲醇醇解成(E)-2-(2-羥苯基)-3-甲氧基丙烯酸甲酯，再與4,6-二氯嘧啶反應(yīng)而得；2）由4,6-二氯嘧啶與3-(α-甲氧基)甲烯基苯并呋喃-2(3H)-酮在甲醇鈉固體的催化下反應(yīng)而得；3）在滴加甲醇鈉的甲醇溶液中，由4,6-二氯嘧啶與3-(α-甲氧基)甲烯基苯并呋喃-2(3H)-酮反應(yīng)而得。

其中第1種方法反應(yīng)收率低，所需溶劑的用量也多，時(shí)間也較長(zhǎng)，不適于大規(guī)模的工業(yè)化生產(chǎn)。通過(guò)對(duì)后兩種方法進(jìn)行試驗(yàn)，本文最后采用第3種方法，并找出了最佳合成工藝方案。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 合成路線(xiàn)

1.2 實(shí)驗(yàn)步驟

將35.2g(0.2mol)的3-(α-甲氧基)甲烯基苯并呋喃-2(3H)-酮、33.1g(0.22mol)的4,6-二氯嘧啶溶解在100mL甲酸甲酯中，在20～25℃、N2保護(hù)下，緩慢滴加27%甲醇鈉的甲醇溶液48.0g(0.22 mol)，滴加時(shí)間為10h。滴完后再保持此溫度攪拌2h。減壓蒸出甲醇和甲酸甲酯，在殘?jiān)屑尤?.5%的KOH溶液140g，在90～95℃下攪拌30min。當(dāng)冷卻到50℃時(shí)，加入150 mL甲苯，攪拌15min。靜置，分離出有機(jī)相，減壓脫去甲苯及其它低沸點(diǎn)物質(zhì)。用120 mL乙酸酐溶解脫去甲苯后的粗產(chǎn)物，加入2mL甲磺酸升溫至100℃，反應(yīng)1.0h。減壓脫去溶劑，得到暗紅色黏狀物42.1g，收率65.8%。

2 結(jié)果與討論

2.1 反應(yīng)溫度對(duì)反應(yīng)收率的影響

參照文獻(xiàn)，考察反應(yīng)溫度對(duì)收率的影響，選取不同的反應(yīng)溫度，按1.2的實(shí)驗(yàn)方法進(jìn)行反應(yīng)，檢測(cè)反應(yīng)收率，試驗(yàn)結(jié)果如表1所示。

表1中的數(shù)據(jù)表明，在20℃下反應(yīng)的收率最高。我們還發(fā)現(xiàn)在溫度較低和溫度較高時(shí)，均容易生成副產(chǎn)物。所以我們確定反應(yīng)最佳溫度為20℃。

表1 反應(yīng)溫度對(duì)反應(yīng)收率的影響Table 1 Effect of reaction temperature on reaction yield

2.2 甲醇鈉的滴加時(shí)間對(duì)反應(yīng)收率的影響

甲醇鈉的干燥程度及甲醇鈉溶液的滴加速度對(duì)反應(yīng)收率有很大影響。如果將甲醇鈉與反應(yīng)物同時(shí)加入，則會(huì)全部生成副產(chǎn)物，根本得不到目標(biāo)產(chǎn)物。我們通過(guò)調(diào)整甲醇鈉的滴加速度，考察了甲醇鈉的滴加時(shí)間對(duì)反應(yīng)收率的影響。其它條件不變，按照1.2的實(shí)驗(yàn)方法操作，得到的實(shí)驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表2。

表2 甲醇鈉的滴加時(shí)間對(duì)反應(yīng)收率的影響Table 2 Effect of the distribution droplets of sodium methoxide on reaction yield

表2中的數(shù)據(jù)說(shuō)明，甲醇鈉溶液的滴加速度太快，由于副產(chǎn)物的生成量增加，會(huì)降低反應(yīng)收率。而甲醇鈉的滴加時(shí)間太長(zhǎng)，收率也會(huì)下降。這可能是由于時(shí)間長(zhǎng)了會(huì)導(dǎo)致甲醇鈉吸收一定的水分，從而失去催化效果。試驗(yàn)確定甲醇鈉的最佳滴加時(shí)間為10h。

2.3 原料配比對(duì)反應(yīng)收率的影響

試驗(yàn)考察了原料配比對(duì)反應(yīng)收率的影響。改變4,6-二氯嘧啶的量，使3-(α-甲氧基)甲烯基苯并呋喃-2(3H)-酮和4,6-二氯嘧啶的摩爾比從1∶1.0增加到1∶1.3，其它條件不變，按照1.2的實(shí)驗(yàn)方法進(jìn)行反應(yīng)，得到的實(shí)驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表3。

表3 原料配比對(duì)反應(yīng)收率的影響Table 3 Effect of material ratio on reaction yield

結(jié)果表明，隨著4,6-二氯嘧啶用量的增加，收率也逐步提高，當(dāng)其配比增加到1∶1.1時(shí)，收率達(dá)到最高，繼續(xù)增加配比，收率反而略有下降。這是因?yàn)?,6-二氯嘧啶的增加會(huì)導(dǎo)致4，6-二氯嘧啶直接與甲醇鈉反應(yīng)，生成副產(chǎn)物，從而影響產(chǎn)物的生成。因此我們確定3-(α-甲氧基)甲烯基苯并呋喃-2(3H)-酮和4,6-二氯嘧啶的最佳摩爾比為1∶1.1。

2.4 催化劑的選擇

該反應(yīng)所用的催化劑是堿，實(shí)驗(yàn)考察了碳酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀和甲醇鈉這4種不同的催化劑對(duì)反應(yīng)收率的影響，結(jié)果見(jiàn)表4。

表4 不同的催化劑對(duì)反應(yīng)收率的影響Table 4 Effect of different catalyzer on reaction yield

從表4中可以看出，堿性越強(qiáng)，反應(yīng)收率越高。甲醇鈉得到的收率遠(yuǎn)大于其它幾種堿，用弱堿碳酸鉀得到的目標(biāo)產(chǎn)物幾乎為零，故選用甲醇鈉作催化劑。

2.5 甲醇鈉用量的確定

甲醇鈉在反應(yīng)中既是催化劑又是縛酸劑，它的用量應(yīng)略多于反應(yīng)物。我們?cè)O(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)考察甲醇鈉用量對(duì)收率的影響，通過(guò)改變甲醇鈉的用量，使3-(α-甲氧基)甲烯基苯并呋喃-2(3H)-酮和甲醇鈉的摩爾比從1∶1.0增加到1∶1.3，按照1.2的方法進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，得到的實(shí)驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表5。

表5 甲醇鈉的用量對(duì)反應(yīng)收率的影響Table 5 Effect of use level of sodium methoxide on reacrion yield

從表5中的數(shù)據(jù)可以看出，隨著甲醇鈉用量的增加，收率也逐步提高，當(dāng)其配比增加到1∶1.1時(shí)，收率達(dá)到最高，繼續(xù)增加配比，收率反而略有下降。這可能是因?yàn)榧状尖c的量增加，將導(dǎo)致甲醇鈉與4,6-二氯嘧啶的副反應(yīng)進(jìn)一步發(fā)生。因此我們確定3-(α-甲氧基)甲烯基苯并呋喃-2(3H)-酮和甲醇鈉的最佳摩爾比為1∶1.1。

2.6 反應(yīng)溶劑的選擇

實(shí)驗(yàn)過(guò)程中，考察了不同溶劑對(duì)反應(yīng)收率的影響。選用了甲苯、二氯甲烷、甲酸甲酯、乙酸甲酯和四氫呋喃5種溶劑，按照1.2的實(shí)驗(yàn)方法進(jìn)行操作，得到的實(shí)驗(yàn)結(jié)果如表6所示。

表6 溶劑對(duì)反應(yīng)收率的影響Table 6 Effect of solvent on the yield of the reaction

從表6中的數(shù)據(jù)來(lái)看，用甲酸甲酯作溶劑的收率最高，故選用甲酸甲酯作反應(yīng)溶劑。

3 結(jié)論

我們確定了合成（E）-2-[2-（6-氯嘧啶-4-基氧）苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯的最佳反應(yīng)條件為：原料摩爾配比（內(nèi)酯∶嘧啶）= 1∶1.1；反應(yīng)溫度20℃；甲醇鈉的滴加時(shí)間10h。在上述條件下反應(yīng)，得到的母液收率可達(dá)65.8%。

[1] 彭志海.嘧菌酯關(guān)鍵中間體CMB的合成工藝研究及CMP的回收利用[D]. 湘潭：湘潭大學(xué)，2013.

[2] 劉祖明.新型甲氧基丙烯酸酯類(lèi)衍生物的合成及殺菌活性研究[D].武漢：華中師范大學(xué)，2008.

[3] 趙培亮.新型Strobilurins衍生物的設(shè)計(jì)、合成及生物活性研究[D].武漢：華中師范大學(xué)，2008.

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Synthesis of (E)-Methyl 2-[2-(6-chloro pyrimidin-4-yloxy) phenyl]-3-methoxypropenoate

XU Biao
(Hunan Food and Drug Vocational College, Changsha 410208, China)

In this paper, the synthesis of(E)-methyl 2-[2-(6-chloro pyrimidin-4-yloxy) phenyl]-3-methoxypropenoate was studied.Applied 3-(α-methoxy) methylenebezofuran-2(3H)-ketone and 4,6-two chloro pyrimidin as raw materials, the methanol solution of 27% sodium methoxide was slowly added at 20℃, reaction time was 10h, the yield of mother liquor was up to 65.8%.

methoxy acrylic acid methyl ester；synthesis technology; sodium methoxide

O 623.624

A

1671-9905(2017)12-0033-03

許標(biāo)（1974-），男，高校講師，碩士

2017-09-18