嚴(yán)一成 周慶輝

摘要 癌因性疲乏是中晚期腫瘤患者最為困擾的癥狀之一，并且嚴(yán)重影響患者的機(jī)體功能和生活質(zhì)量。針灸療法安全有效，不良反應(yīng)少，簡(jiǎn)便易行，近年來針灸在癌因性疲乏領(lǐng)域的應(yīng)用逐步受到關(guān)注。本文通過收集和整理維普、知網(wǎng)、萬方、PubMed和Cochrane Library等國內(nèi)外數(shù)據(jù)庫中的相關(guān)文獻(xiàn)，綜述了近10年來國內(nèi)外運(yùn)用針灸干預(yù)癌因性疲乏基礎(chǔ)及臨床研究進(jìn)展，客觀評(píng)價(jià)針灸治療的有效性，并初步分析其可能的作用機(jī)制；同時(shí)指出研究中存在的相關(guān)問題，有待進(jìn)一步規(guī)范與研究。

關(guān)鍵詞 針灸療法；癌因性疲乏；綜述

Abstract Cancer-related fatigue is one of the most distressing symptoms which affects the functional status and quality of life of cancer patients in late stage.Acupuncture and moxibustion gain popularity in the management of cancer-related fatigue for its effective treatment with little side effect.By retrieving relevant medical literatures from VIP，CNKI，Wan Fang，PubMed and Cochrane Library databases，the article reviewed progress in basic and clinical research of acupuncture and moxibustion for cancer-related fatigue over the past decades and evaluated its efficacy.Meanwhile，this article also analyzed its potential mechanisms and pointed out the existing problems in the previous research，which needs further research and application.

Key Words Acupuncture and moxibustion； Cancer-Related Fatigue； Review

中圖分類號(hào)：R245.3；R273文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2017.02.053

疲乏是中晚期腫瘤患者最常見的癥狀之一。2000年美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）將癌因性疲乏（Cancer-Related Fatigue，CRF）定義為一種由癌癥或癌癥治療引起的、擾亂機(jī)體正常功能的、持續(xù)存在的主觀感覺[1]，并且嚴(yán)重影響腫瘤患者的機(jī)體功能和生活質(zhì)量。盡管CRF的發(fā)生率因腫瘤類型的不同而各有所異，但卻有超過40%經(jīng)過明確診斷，90%接受放療以及80%接受化療的腫瘤患者容易出現(xiàn)明顯的疲乏[2]。目前癌因性疲乏的發(fā)病機(jī)制尚不明確，一般認(rèn)為是由生理（貧血、腫瘤治療、腫瘤負(fù)荷、惡病質(zhì)等）及社會(huì)心理（抑郁、焦慮、睡眠紊亂）等多重因素影響所致[3]。針對(duì)CRF的藥物治療主要包括精神類興奮藥、促紅細(xì)胞生成素以及抗抑郁藥等[4]，而非藥物干預(yù)手段主要涵蓋運(yùn)動(dòng)及心理干預(yù)、糾正睡眠紊亂及營(yíng)養(yǎng)指導(dǎo)等[5]。傳統(tǒng)中醫(yī)藥在改善疲乏方面有其獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，其中針灸治療簡(jiǎn)便驗(yàn)廉，綠色安全，不良反應(yīng)少，其在CRF領(lǐng)域的應(yīng)用逐步受到關(guān)注。本文就近年來針灸干預(yù)癌因性疲乏基礎(chǔ)及臨床研究進(jìn)展作一綜述。

1 基礎(chǔ)研究

1.1 血清素 血清素，又名5-羥色胺（5-Hydroxytry-ptamine，5-HT），被認(rèn)為在介導(dǎo)慢性疲乏過程中發(fā)揮重要作用[6]。惡性腫瘤以及慢性疲勞綜合征患者體內(nèi)血清素水平升高[7]，過量的血清素使腦部功能活動(dòng)受到抑制，這是基于血清素和下丘腦-垂體-腎上腺軸的功能而產(chǎn)生的。一般認(rèn)為，針刺緩解化療后惡心嘔吐的機(jī)制在于調(diào)控5-HT等中樞神經(jīng)遞質(zhì)，而相關(guān)研究指出針刺后機(jī)體血清素水平發(fā)生變化[8]，這可能是針刺緩解CRF的作用機(jī)制之一。

1.2 細(xì)胞因子 細(xì)胞因子是由細(xì)胞分泌的具有生物學(xué)活性的小分子蛋白質(zhì)的統(tǒng)稱。在腫瘤生長(zhǎng)的微環(huán)境中存在多種促炎性細(xì)胞因子，如白細(xì)胞介素（Interleukin，IL）和腫瘤壞死因子α（Tumor Necrosis Factor α，TNF-α）等。這些細(xì)胞因子通過直接作用于下丘腦-垂體-腎上腺軸或通過誘發(fā)貧血、抑郁、厭食等介導(dǎo)CRF的產(chǎn)生[9]。針刺可以調(diào)節(jié)體內(nèi)細(xì)胞因子如IL-2、IL-4、IL-6、TNF-α等的合成、分泌及其生物學(xué)活性[10]，從而緩解CRF。而艾灸對(duì)穴位表面直接或間接的熱刺激也有助于減少氧化應(yīng)激并提升其免疫抑制狀態(tài)[11]，這可能與艾灸上調(diào)腦皮質(zhì)IL-1β、IL-2 mRNA，而下調(diào)IL-6 mRNA表達(dá)有關(guān)[12-13]。艾灸還可以明顯提高CD3+、CD4+的轉(zhuǎn)化率，激活機(jī)體免疫系統(tǒng)，提高免疫應(yīng)答水平，從而增強(qiáng)免疫功能[14]。以上效應(yīng)可能是艾灸緩解CRF的潛在作用機(jī)制。

1.3 神經(jīng)遞質(zhì) 腫瘤本身及其治療可引起外周釋放神經(jīng)活性物質(zhì)，從而激發(fā)迷走傳入神經(jīng)，導(dǎo)致機(jī)體骨骼肌活動(dòng)受到抑制而產(chǎn)生疲乏感[15]。穴位按摩可通過釋放神經(jīng)遞質(zhì)，在神經(jīng)元周圍傳遞信號(hào)或直接激活HPA軸來調(diào)控機(jī)體免疫功能[16]；與此同時(shí)，穴位按摩也可促進(jìn)腦神經(jīng)遞質(zhì)、內(nèi)啡肽以及其他影響神經(jīng)系統(tǒng)化學(xué)物質(zhì)的釋放，從而緩解疲乏等不適癥狀[17]。

2 臨床應(yīng)用

2.1 針刺療法 針刺在治療中晚期惡性腫瘤并發(fā)癥，特別是針對(duì)癌痛及化療后惡心嘔吐等方面有著良好療效[18]。針刺治療有助于提升患者的生活質(zhì)量，并減少CRF的誘因[19]，如睡眠紊亂、抑郁、焦慮等。自從Vicker[20]發(fā)表了第一篇針刺干預(yù)CRF的研究論文以后，針刺治療的有效性成為國內(nèi)外研究的熱點(diǎn)。Balk等[21]論證了針刺干預(yù)放療后CRF的有效性。27例乳腺癌及子宮內(nèi)膜癌患者接受每周1～2次的針刺或假針刺干預(yù)，選穴包括太溪、三陰交、合谷、足三里、氣海，采用慢性病治療功能評(píng)估-疲勞量表（Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-Fatigue，F(xiàn)ACIT-F）進(jìn)行評(píng)價(jià)。結(jié)果：盡管針刺與假針刺均有助于緩解癌性疲乏，改善抑郁狀態(tài)并提高患者生活質(zhì)量，但組間比較并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。Johnson等[22]對(duì)13例乳腺癌術(shù)后CRF患者運(yùn)用針刺配合護(hù)理宣教，取合谷、三陰交、足三里、太溪穴進(jìn)行為期8周的治療，對(duì)照組則采用常規(guī)護(hù)理宣教。結(jié)果發(fā)現(xiàn)針刺配合護(hù)理宣教可以顯著改善患者簡(jiǎn)易疲乏量表（Brief Fatigue Inventory，BFI）評(píng)分。作者指出這項(xiàng)研究需要更多的樣本以得到更可靠的結(jié)論。Molassiotis等[23]則在此基礎(chǔ)上開展了一項(xiàng)多中心、大樣本臨床研究。302例乳腺癌患者被隨機(jī)分為針刺配合護(hù)理宣教組與常規(guī)護(hù)理組。治療組接受每周1次，持續(xù)6周的針刺治療，對(duì)照組則接受常規(guī)護(hù)理宣教。結(jié)果顯示治療組的疲乏、情緒以及生活質(zhì)量評(píng)分均優(yōu)于對(duì)照組（P<0.001），提示針刺可能有助于緩解CRF并提升患者的生活質(zhì)量。Smith等[24]比較了針刺、假針刺以及等待對(duì)照組干預(yù)CRF的療效差異。研究共納入30例乳腺癌術(shù)后出現(xiàn)疲乏的患者，對(duì)其施行6個(gè)療程持續(xù)8周的針刺治療。結(jié)果顯示，比較假針刺組與等待對(duì)照組而言，2周后針刺組患者的疲乏得到明顯緩解（P=0.05），6周后針刺組各項(xiàng)生活質(zhì)量評(píng)分也有明顯提升（P<0.01）。

2.2 艾灸療法 艾灸也常被用于中晚期惡性腫瘤的姑息治療[25]。癌因性疲乏在傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)中可歸為“虛勞”范疇。根據(jù)“虛則補(bǔ)之，損則益之，勞則溫之”的治療法則，艾灸是驅(qū)散疲乏、恢復(fù)元?dú)?、調(diào)動(dòng)和增強(qiáng)機(jī)體抗癌能力最有效的手段之一。聶斌等[26]選擇陽虛型CRF患者75例，隨機(jī)分為扶陽火艾灸組、單純火療組及常規(guī)對(duì)照組。結(jié)果證實(shí)3組治療方案在改善疲乏、生活質(zhì)量、中醫(yī)證候方面均有效；扶陽組療效優(yōu)于單純火療組及常規(guī)對(duì)照組（P<0.01）。覃霄燕等[27]針對(duì)晚期腫瘤出現(xiàn)CRF的患者運(yùn)用艾條溫和灸任督二脈、足陽明胃經(jīng)諸穴，以20天為1個(gè)療程，并以常規(guī)對(duì)癥支持治療作對(duì)照。結(jié)果顯示治療組中有75%的患者疲乏得到緩解，生活質(zhì)量也得以有效提升，而對(duì)照組中僅有36%的患者癥狀有所改善（P<0.05）。楊吉利等[28]將180例晚期腫瘤患者隨機(jī)分為對(duì)照組、艾灸組以及艾灸配合中藥組，采用Piper疲乏量表進(jìn)行評(píng)估。作者指出艾灸以及艾灸聯(lián)合中藥可以明顯提高患者的生活質(zhì)量，改善疲乏狀態(tài)（P<0.05），對(duì)于提升患者T淋巴細(xì)胞亞群百分率也有明顯作用，并且艾灸聯(lián)合中藥注射劑療效更為顯著。李靜等[29]探討了艾灸關(guān)元穴對(duì)Ⅲ/Ⅳ期乳腺癌患者CRF的干預(yù)作用。艾灸4周時(shí)患者疲勞評(píng)分開始降低，8周時(shí)疲勞狀態(tài)得到持續(xù)改善，患者單核細(xì)胞計(jì)數(shù)也在艾灸4周后顯著提升。作者認(rèn)為艾灸干預(yù)CRF的作用機(jī)制可能與其對(duì)免疫狀態(tài)的調(diào)節(jié)有關(guān)。

2.3 穴位按摩 穴位按摩簡(jiǎn)便易行，不良反應(yīng)少，更容易為患者接受；并且有助于改善中晚期腫瘤患者的睡眠質(zhì)量及抑郁狀態(tài)，減少CRF的誘發(fā)因素[30]。Zick等[31]論證了高頻按摩、低頻按摩或放松式穴位按摩對(duì)中重度CRF患者的不同影響。放松式穴位按摩組選用三陰交、神門、太沖、安眠、印堂穴；而低頻和高頻組則選用中脘、合谷、足三里、太溪、神門、太沖、安眠、四神聰、印堂穴。以12周為1個(gè)療程，以BFI量表作為主要評(píng)價(jià)指標(biāo)。結(jié)果顯示3組患者治療前后BFI評(píng)分有明顯差異，而放松式穴位按摩療效尤為顯著。Molassiotis等[32]則比較了不同針刺方法干預(yù)CRF的療效差異。47名化療后CRF患者被隨機(jī)分為針刺組、指壓組及假指壓對(duì)照組。針刺組接受為期2周共6次針灸治療，取穴為合谷、三陰交及足三里，而其余2組則接受培訓(xùn)，每天自行對(duì)指定穴位進(jìn)行按摩，采用多維疲乏量表（Multidimentional Fatigue Inventory，MFI）在治療前后評(píng)價(jià)療效。結(jié)果：針刺及穴位按摩可顯著改善患者M(jìn)FI評(píng)分（分別為36%和19%），甚至在治療結(jié)束2周后評(píng)分也有提升，針刺較指壓及假指壓更為有效。

2.4 耳穴貼壓 耳者，宗脈之所聚也[33]。手足三陰三陽經(jīng)皆上循于耳或別絡(luò)于耳，刺激耳穴有助于激發(fā)經(jīng)絡(luò)感傳，調(diào)節(jié)臟腑功能，從而使機(jī)體趨向平衡。耳穴可通過調(diào)節(jié)神經(jīng)體液內(nèi)分泌系統(tǒng)，緩解慢性疲勞[34]。余蘭芳等[35]將80例乳腺癌術(shù)后化療出現(xiàn)CRF的患者隨機(jī)分為2組。對(duì)照組實(shí)施常規(guī)護(hù)理，觀察組在此基礎(chǔ)上選取耳穴肝、脾、胃、神門、內(nèi)分泌為主穴進(jìn)行貼壓，15天后以BFI量表及生活質(zhì)量問卷加以評(píng)價(jià)。結(jié)果證實(shí)觀察組患者的疲乏程度低于對(duì)照組，各項(xiàng)生活質(zhì)量評(píng)分也優(yōu)于對(duì)照組，組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）。劉瓊等[36]將72例卵巢癌化療后CRF患者隨機(jī)分為2組，對(duì)照組接受常規(guī)護(hù)理宣教，觀察組在此基礎(chǔ)上給予耳穴貼壓及有氧運(yùn)動(dòng)干預(yù)，運(yùn)用BFI量表及Spitzer生活質(zhì)量指數(shù)進(jìn)行評(píng)價(jià)。結(jié)果顯示干預(yù)后觀察組疲乏程度顯著輕于對(duì)照組，生活質(zhì)量評(píng)分顯著高于對(duì)照組（P<0.05，P<0.01）。

2.5 經(jīng)皮穴位電刺激 經(jīng)穴電刺激（Transcutaneous Electrical Acupoint Stimulation，TEAS）在疲勞的康復(fù)治療上具有一定應(yīng)用價(jià)值[37]。孫秋子[38]采用TEAS干預(yù)消化道腫瘤患者CRF，通過Piper疲乏量表評(píng)定療效。結(jié)果顯示觀察組軀體疲乏和行為疲乏維度在治療前后進(jìn)行比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。

3 討論

癌因性疲乏是一種痛苦的、持續(xù)的、主觀的乏力感，并且容易引發(fā)患者機(jī)體和心理一系列變化。針灸干預(yù)CRF易為患者接受，不良反應(yīng)少，應(yīng)用前景廣闊。通過對(duì)已有文獻(xiàn)的初步回顧分析，尚不足以得出可靠的結(jié)論，有待進(jìn)一步深入研究。針灸干預(yù)CRF的作用機(jī)制仍不明確。目前學(xué)術(shù)界一般認(rèn)為可能與其下調(diào)炎性反應(yīng)因子表達(dá)以及提高T淋巴細(xì)胞百分比有關(guān)[39]，也有學(xué)者指出這可能與針灸的安慰劑效應(yīng)有關(guān)[40]。

盡管國內(nèi)外研究大多證實(shí)了針灸干預(yù)CRF的良好療效，我們也必須清楚地認(rèn)識(shí)到研究過程中仍然存在著不少問題。首先，有不少隨機(jī)對(duì)照研究樣本量偏少，方法學(xué)質(zhì)量不高，很難得出可靠的結(jié)論。其次，由于疲乏本身就是一種主觀癥狀，很難用客觀的評(píng)價(jià)指標(biāo)準(zhǔn)確地反映患者的疲乏程度。目前國際上通用的疲乏評(píng)估量表也容易受到患者對(duì)療效的預(yù)期以及對(duì)治療方式有所偏好的影響，對(duì)于患者生活質(zhì)量的評(píng)估也存在同樣的問題。再者，針對(duì)CRF的研究容易受到患者自身因素及病情的影響，基線資料不一致會(huì)在很大程度上增加研究結(jié)果的偏倚風(fēng)險(xiǎn)。而大部分國內(nèi)研究未能公開相應(yīng)的基線資料，合理地進(jìn)行隨機(jī)分組并對(duì)盲法進(jìn)行具體描述，這很有可能影響療效評(píng)價(jià)的準(zhǔn)確性。此外，有關(guān)針灸治療的不良反應(yīng)事件也鮮有報(bào)道，這并不代表針灸干預(yù)CRF就是安全有效的。最后，值得注意的是，目前針對(duì)CRF的相關(guān)研究在國內(nèi)尚處于起步階段，國外研究也則主要圍繞針刺和穴位按摩展開，有關(guān)CRF的作用機(jī)制研究更是相對(duì)滯后，由此制約了針灸干預(yù)CRF的臨床應(yīng)用。

針對(duì)以上問題，今后的研究應(yīng)從以下幾個(gè)方面加以改進(jìn)：1）臨床研究應(yīng)著力于加大樣本量，提高方法學(xué)質(zhì)量，參照《針灸臨床研究規(guī)范》[41]加強(qiáng)多中心、前瞻性、隨機(jī)對(duì)照臨床研究；2）論文撰寫方面也應(yīng)參考《針刺臨床試驗(yàn)干預(yù)措施報(bào)告標(biāo)準(zhǔn)修訂版：CONSORT聲明的擴(kuò)展》[42-43]，切實(shí)提高國內(nèi)臨床研究報(bào)道質(zhì)量；3）由于現(xiàn)行的疲乏評(píng)估量表很難排除患者主觀因素的影響，在臨床研究中設(shè)立盲法是有必要的。而有關(guān)艾灸的安慰劑對(duì)照組設(shè)置始終是該領(lǐng)域研究的瓶頸問題，目前已有國外學(xué)者對(duì)假艾灸裝置進(jìn)行了前期探索[44]，值得借鑒應(yīng)用；4）對(duì)于針灸干預(yù)CRF的安全性評(píng)價(jià)也不容忽視；5）應(yīng)重視臨床試驗(yàn)與基礎(chǔ)研究相結(jié)合。

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