環(huán)糊精包合物脂質(zhì)體的制備及其在藥劑學(xué)上的應(yīng)用

張新忠，唐 婷，沈奇英

(1.杭州師范大學(xué) 醫(yī)學(xué)院，浙江 杭州 310036;2. 昆明理工大學(xué) 生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院，云南 昆明 650540)

健康科學(xué)基礎(chǔ)研究

環(huán)糊精包合物脂質(zhì)體的制備及其在藥劑學(xué)上的應(yīng)用

張新忠1, 2，唐 婷1，沈奇英1

(1.杭州師范大學(xué) 醫(yī)學(xué)院，浙江 杭州 310036;2. 昆明理工大學(xué) 生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院，云南 昆明 650540)

傳統(tǒng)脂質(zhì)體作為藥物載體在藥劑學(xué)上已顯示出較好的發(fā)展前景，但在穩(wěn)定性、載藥量、生物利用度、藥效等方面存在不足，環(huán)糊精包合物脂質(zhì)體改善了上述不足，現(xiàn)已引起一定的關(guān)注。本文就環(huán)糊精包合物脂質(zhì)體的制備及藥劑學(xué)應(yīng)用優(yōu)勢(shì)作簡(jiǎn)要概述，為其進(jìn)一步的研究開發(fā)提供一定的理論基礎(chǔ)。

環(huán)糊精包合物脂質(zhì)體;研究概述;制備;應(yīng)用

脂質(zhì)體在腫瘤耐藥性治療、克服生物屏障、裝載生物藥物等領(lǐng)域顯示出較好的發(fā)展前景，但傳統(tǒng)脂質(zhì)體作為藥物載體也存在一些不足，如穩(wěn)定性等。環(huán)糊精包合物脂質(zhì)體是將環(huán)糊精包合物載入脂質(zhì)體中形成的新型脂質(zhì)體，改善了傳統(tǒng)脂質(zhì)體在穩(wěn)定性、載藥量、生物利用度、藥效等方面的不足。本文就環(huán)糊精包合物脂質(zhì)體的制備及其在藥劑學(xué)上的應(yīng)用作簡(jiǎn)要概述，為其進(jìn)一步的研究開發(fā)提供一定的理論基礎(chǔ)。

1 概述

脂質(zhì)體是由一種排列有序的脂質(zhì)雙分子層組成的球形囊狀物，具有類似生物膜的結(jié)構(gòu)。脂質(zhì)體具有良好的生物相容性和靶向性，使其在腫瘤耐藥性治療、克服生物屏障、裝載生物藥物等領(lǐng)域顯示出較好的發(fā)展前景。但是，傳統(tǒng)脂質(zhì)體作為藥物載體也存在一些不足，如脂溶性藥物被包封于脂質(zhì)雙分子層中，而脂質(zhì)雙分子層同時(shí)受到藥物分子的干擾，影響了脂質(zhì)體的穩(wěn)定性和藥脂比，從而影響其應(yīng)用[1-2]。

1994年，McCormack和Gregoriadis 發(fā)現(xiàn)可以將環(huán)糊精包合物載入脂質(zhì)體中，形成新型的脂質(zhì)體即環(huán)糊精包合物脂質(zhì)體。脂溶性藥物通過環(huán)糊精包合后，再將其載入脂質(zhì)體的內(nèi)水相，從而避免磷脂雙分子層對(duì)藥物的影響[2]。此外，環(huán)糊精包合物脂質(zhì)體在提高藥物生物利用度、改善脂質(zhì)體的載藥量、延長(zhǎng)藥物的作用時(shí)間等方面表現(xiàn)出環(huán)糊精包合物和脂質(zhì)體的協(xié)同優(yōu)勢(shì)[2-4]。環(huán)糊精包合物脂質(zhì)體的制備目前主要分為兩步法和一步法兩種，不同的制備方法可能導(dǎo)致制備的環(huán)糊精包合物脂質(zhì)體的某些性質(zhì)如粒徑、穩(wěn)定性等不一樣[5]。傳統(tǒng)脂質(zhì)體和環(huán)糊精包合物脂質(zhì)體的示意圖如圖1所示。

圖1 傳統(tǒng)脂質(zhì)體(A)和環(huán)糊精包合物脂質(zhì)體(B)的示意圖

2 環(huán)糊精包合物脂質(zhì)體的制備方法

2.1 兩步法

2.1.1 薄膜水化法 先將藥物溶解于具有環(huán)糊精的溶液中，按照一定比例的磷脂和膽固醇溶解于有機(jī)溶劑(無水乙醇，氯仿等)，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)去除有機(jī)溶劑，加入藥物-環(huán)糊精包合物溶液進(jìn)行水化，可放于適當(dāng)溫度下一段時(shí)間充分包封，用超聲波細(xì)胞粉碎機(jī)調(diào)整環(huán)糊精包合物脂質(zhì)體粒徑，過膜后得到脂質(zhì)體。

2.1.2 主動(dòng)載藥法 對(duì)于一些弱堿和弱酸性藥物用pH梯度法進(jìn)行主動(dòng)載藥具有良好的效果。pH梯度法原理是由于脂質(zhì)雙分子層對(duì)離子型藥物和分子型藥物的透過性不同。脂質(zhì)體的內(nèi)水相與外水相的pH不同，藥物在外水相中以分子的形式存在，在透過脂質(zhì)雙分子層進(jìn)入內(nèi)水相后，由于pH的不同在內(nèi)水相中主要是以離子形式存在，而離子形式不易透過脂質(zhì)雙分子層，從而達(dá)到了主動(dòng)載藥的效果，極大的提高了藥物的包封率。但由于某些藥物的水溶性特別低，導(dǎo)致在外水相中的溶度特別低，無法達(dá)到主動(dòng)載藥的效果?？梢蕴砑迎h(huán)糊精，使藥物制成環(huán)糊精包合物后進(jìn)行主動(dòng)載藥，可極大提高包封率。

2.1.3 逆向蒸發(fā)法 將環(huán)糊精包合物作為水相，大豆磷脂和膽固醇溶解在氯仿中作為油相，在超聲探頭下超聲成乳狀，在減壓蒸發(fā)除去氯仿形成凝膠，加葡萄糖水溶液，得到環(huán)糊精包合物脂質(zhì)體。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明這種方法制備的環(huán)糊精包合物的載藥量和包封率最高[6]。

2.2 一步法

2.2.1 噴霧干燥法 主要用于制備懸浮的環(huán)糊精脂質(zhì)體。將藥物溶液，環(huán)糊精溶液，磷脂制備的噴霧干燥的溶液混合超聲，進(jìn)行噴霧干燥，得到的溶液與PBS溶液進(jìn)行混合得到環(huán)糊精包合物脂質(zhì)體。

2.2.2 乙醇注入法 此法對(duì)于油類藥物較適用，將一定比例大豆磷脂和膽固醇溶解于無水乙醇中，用注射器緩慢的注射到含有環(huán)糊精包合物的溶液中，去除殘留的乙醇，得到環(huán)糊精包合物脂質(zhì)體。用這種方法能顯著地提高精油類藥物的載藥量。在保存過程中，環(huán)糊精包合物脂質(zhì)體能夠減少藥物的釋放，延長(zhǎng)藥物的有效期[6]。本法較為簡(jiǎn)單快捷。

3 環(huán)糊精包合物脂質(zhì)體的藥劑學(xué)應(yīng)用優(yōu)勢(shì)

3.1 提高脂質(zhì)體的載藥量 某些藥物本身能很穩(wěn)定地存在于脂質(zhì)體中，并且穩(wěn)定性也很好。但在脂質(zhì)體中的溶解度較低，不能達(dá)到有效的載藥量。Jun Chen等[7]用環(huán)糊精包裹一部分的利培酮并將這部分包裹于脂質(zhì)體的內(nèi)水相中，作為穩(wěn)定的后續(xù)釋放的藥物，另將一部分利培酮包裹于脂質(zhì)雙分子層中，這樣就可以充分利用脂質(zhì)體的親水內(nèi)水相和親脂雙分子層，達(dá)到有效的載藥量，從而解決傳統(tǒng)利培酮脂質(zhì)體載藥量不理想的問題。

3.2 改善脂質(zhì)體的穩(wěn)定性 研究表明[3]，將不同方法制備環(huán)糊精包合物脂質(zhì)體和傳統(tǒng)脂質(zhì)體在4 ℃下，檢測(cè)16天內(nèi)包封率的情況?？梢钥闯霏h(huán)糊精包合物脂質(zhì)體的包封率保持在一定的水平，而傳統(tǒng)脂質(zhì)體顯示出了明顯的包封率的下降。

某些脂溶性藥物包封于脂質(zhì)體的脂質(zhì)雙分子層中，會(huì)干擾脂質(zhì)體自身的穩(wěn)定性，使包封的藥物釋放出來，不能有效地承載藥物[8]。而環(huán)糊精包合物脂質(zhì)體能避免這樣的問題，將藥物包封于環(huán)糊精中，并將環(huán)糊精包裹在脂質(zhì)體的內(nèi)水層，不會(huì)干擾脂質(zhì)體自身的穩(wěn)定性，對(duì)于不能直接應(yīng)用脂質(zhì)體作為載體的藥物，可以用環(huán)糊精包合物脂質(zhì)體進(jìn)行載藥，提高藥物的穩(wěn)定性。

3.3 提高脂質(zhì)體的體內(nèi)生物利用度 Lina Zhang等[9]以氟比洛芬為模型藥物，Wistar大鼠藥動(dòng)學(xué)研究結(jié)果表明，氟比洛芬環(huán)糊精包合物脂質(zhì)體相比于氟比洛芬溶液、氟比洛芬環(huán)糊精包合物、傳統(tǒng)氟比洛芬脂質(zhì)體在最大血藥濃度、達(dá)峰時(shí)間等差異不大，但相對(duì)生物利用度是其他三種制劑的2～4倍，分別是420%, 201% 和 402%，可見環(huán)糊精包合物脂質(zhì)體提高生物利用度的優(yōu)勢(shì)。

3.4 增強(qiáng)脂質(zhì)體的透皮吸收 2008年，Jain等[10]第一次使用美洛昔康環(huán)糊精包合物脂質(zhì)體制劑透皮給藥，結(jié)果表明具有增強(qiáng)皮膚滲透性。皮膚的滲透和沉積的研究結(jié)果顯示，異維甲酸環(huán)糊精包合物脂質(zhì)體不但能顯著增加皮膚彈性脂質(zhì)沉積，而且還能增加體外的透皮吸收。但就增強(qiáng)藥物的透皮吸收而言，某一些藥物的環(huán)糊精包合物脂質(zhì)體并不適用。

3.5 提高脂質(zhì)體的穩(wěn)定性和藥效 據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，由于藥物包埋于脂質(zhì)雙分子層，它的釋藥速度較恒定且迅速，不能起到緩釋的效果。而環(huán)糊精包合物脂質(zhì)體需要將環(huán)糊精包合物從內(nèi)層水相運(yùn)輸?shù)街|(zhì)雙分子層，在從脂質(zhì)雙分子層中釋放出來，這需要一定的時(shí)間，環(huán)糊精包合物釋放到介質(zhì)中時(shí)還無法發(fā)揮藥效，藥物還要從環(huán)糊精中釋放出來，才能發(fā)揮作用。相比于傳統(tǒng)脂質(zhì)體，環(huán)糊精包合物脂質(zhì)體釋藥有很多中間環(huán)節(jié)可以用于制備長(zhǎng)效緩釋脂質(zhì)體，甚至是長(zhǎng)效靶向緩釋制劑。因此環(huán)糊精包合物脂質(zhì)體具有良好的制備長(zhǎng)效制劑的前景。

4 結(jié)論

自環(huán)糊精和脂質(zhì)體發(fā)現(xiàn)以來，人們運(yùn)用環(huán)糊精和脂質(zhì)體解決了一些藥物本身療效很好，卻由于其自身的溶解度、易氧化或副作用較大等問題的藥物，但仍然存在一些無法單獨(dú)使用環(huán)糊精和脂質(zhì)體就能解決的問題。目前，利用環(huán)糊精包合物脂質(zhì)體的特殊性，改善了傳統(tǒng)脂質(zhì)體在包封率、穩(wěn)定性、生物利用度、透皮吸收等方面的不足，還調(diào)節(jié)了藥物的釋放。可見，環(huán)糊精包合物脂質(zhì)體在藥劑學(xué)上有廣闊的應(yīng)用前景，值得進(jìn)一步的深入研究。

[1]G'eraldine P, Marie P, Valery B,etal. Betamethasone-in-cyclodextrin-in-liposome: The effect of cyclodextrins on encapsulation efficiency and release kinetics[J].International Journal of Pharmaceutics，2006，312 :75-82.

[2]Wang WX,Feng SS,Zheng CH. A comparison between conventional liposome and drug-cyclodextrin complex in liposome system[J]. International Journal of Pharmaceutics，2016，513: 387-392.

[3]Chunying Z, Fanglin Y, Yang Y,etal. Preparation and Evaluation of Oxaliplatin Thermosensitive Liposomes with Rapid Release and High Stability[J]. PLOS ONE，11(7): e0158517.

[4]Riham G, Hélène G, Sophie F,etal. Liposomes incorporating cyclodextrin-drug inclusion complexes: Current state of knowledge[J]. Carbohydrate Polymers,2015, 129: 175-186.

[5]Riham G, Lizette A, Catherine C,etal. Drug-in-cyclodextrin-in-liposomes as a carrier system for volatile essential oil components: Application to anethole[J]. Food Chemistry，2017, 218:365-371.

[6]Carine S, Catherine C, Serge S,etal. Clove essential oil-in-cyclodextrin-in-liposomes in the aqueous and lyophilized states: From laboratory to large scale using a membrane contactor[J]. Carbohydrate Polymers，2016, 138: 75-85.

[7]Jun C, Wen-Li L, Wei G,etal. Drug-incyclodextrin- in-liposomes: a promising delivery system for hydrophobic drugs[J]. Expert Opinion on Drug Delivery，2014, 11 (4):565-577.

[8]Alomrani AH, Shazly GA, Amara AA,etal. Itraconazolehydroxypropyl-β-cyclodextrin loaded deformable liposomes: in vitro skin penetration studies and antifungal efficacy using Candida albicans as model[J]. Colloids and Surfaces B: Biointerfaces，2014, 121: 74-81.

[9]Lina Z, Qi Z, Xin W,etal. Drug-in-cyclodextrin-in-liposomes: A novel drug delivery system for flurbiprofen[J]. International Journal of Pharmaceutics，2015, 492: 40-45.

[10]Kaur N, Puri R, Jain SK. Drug-cyclodextrin-vesicles dual carrier approach for skin targeting of anti-acne agent[J]. AAPS Pharm Sci Tech, 2010, 11(2): 528-537.

Drug-in-cyclodextrin-in-liposomes:preparationandpharmaceuticaluse

ZHANG Xin-zhong1, 2, TANG Ting1, SHEN Qi-ying1

(1.HangzhouNormalUniversity,Hangzhou310036; 2.FacultyofLifeScienceandTechnology,KunmingUniversityofScienceandTechnology,Kunming650540,China)

While the traditional liposomes have been regarded as a desirable drug carrier in phar-maceutics, they are still problematic in stability, drug loading, bioavailability, efficacy and so on. Drug-in-cyclodextrin-in-liposomes (DCL), in contrast, can more effectively address the above problems, and has therefore caught more and more attention. This paper presents a review of the preparation and application of DCL with a view to informing further studies into DCL.

drug-in-cyclodextrin-in-liposomes；literature review；preparation；application

2017-03-10

張新忠(1993 - )，男，福建寧德人，碩士研究生。

沈奇英(1981 - )，女，浙江桐鄉(xiāng)人，碩士，講師。

10.3969/j.issn.1674-6449.2017.06.011

R94

A

1674-6449(2017)06-0635-03