陸桂芳

在很多痛風(fēng)患者的藥箱里，都有一種叫非布司他的藥，它可以有效降低患者血液中尿酸水平以治療痛風(fēng)。但去年年底，美國(guó)食品藥品管理局（ FDA）發(fā)布的一則警示其心血管安全性的公告，讓很多風(fēng)濕科醫(yī)生及痛風(fēng)患者有所猶疑。

那么，作為降尿酸的推薦藥物，到底該如何客觀看待其降尿酸效果與心血管安全性呢？浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院風(fēng)濕科主任吳華香作了解答。

痛風(fēng)與心血管疾病緊密相關(guān)

2017年11月15日，美國(guó)食品藥品管理局（FDA）發(fā)布安全性警示公告稱，一項(xiàng)安全性臨床試驗(yàn)的初步結(jié)果表明，與別嘌醇相比，抗痛風(fēng)藥非布司他可能增加心臟相關(guān)性死亡的風(fēng)險(xiǎn)。由此，不少醫(yī)務(wù)人員與痛風(fēng)患者開始擔(dān)心非布司他的心血管安全性。

在談?wù)撏达L(fēng)藥物的心血管安全性之前，不妨先看看痛風(fēng)與心血管疾病本身是否存在什么聯(lián)系。

痛風(fēng)本身跟心血管疾病關(guān)系密切。痛風(fēng)是體內(nèi)尿酸沉積在一個(gè)或多個(gè)關(guān)節(jié)，并出現(xiàn)急性紅腫、劇痛癥狀的疾病。根據(jù)一系列病例數(shù)多、隨訪時(shí)間長(zhǎng)的研究表明，血尿酸水平和急性心梗、腦卒中，以及所有心血管事件存在一定的相關(guān)性，它是一個(gè)獨(dú)立的危險(xiǎn)因素。血尿酸水平每升高86微摩爾/升，預(yù)測(cè)心血管事件的概率就高于總膽固醇升高1.078微摩爾/升或血壓升高21.3毫米汞柱所致的心血管事件。

尿酸是心血管事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。從尿酸與高血壓的關(guān)系來看，在高血壓患者中，高尿酸血癥患病率達(dá)20%～40%，痛風(fēng)患者中高血壓的患病率有達(dá)25%～50%0多個(gè)心血管流行病學(xué)研究一致證實(shí)，血尿酸是高血壓發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，血尿酸水平每增加1毫克，分升，高血壓發(fā)病相對(duì)危險(xiǎn)增加25%。

尿酸也是冠心病死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。據(jù)美國(guó)健康與營(yíng)養(yǎng)調(diào)查結(jié)果顯示，無論性別，尿酸與全因死亡及冠心病死亡均呈正相關(guān)，且與女性呈獨(dú)立正相關(guān)：血尿酸水平每升高1毫克，分升，其心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)男性增加9%，女性增加26%。血尿酸水平大于6毫克/分升是冠心病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，血尿酸水平大于7毫克/分升是腦卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。同時(shí)，高尿酸血癥也是急慢性心力衰竭的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

綜上所述，痛風(fēng)與心血管疾病緊密相關(guān)，可增加心血管發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。

降尿酸的明星藥物

如果羅列下痛風(fēng)藥物的治療史，一目了然。1950年，促尿排泄藥物丙磺舒上市，1960年，抑制尿酸合成藥物別嘌醇上市，1967年，促尿排泄藥物苯溴馬隆上市，2008年，歐洲批準(zhǔn)非布司他片上市，2009年美國(guó)批準(zhǔn)非布司他片上市，2013年，中國(guó)版的非布司他片上市。

我們體內(nèi)尿酸由核苷酸經(jīng)過一系列代謝，最后在黃嘌呤氧化酶作用下生產(chǎn)尿酸，其排泄主要通過腎臟，在這個(gè)過程中，很大一部分的尿酸都會(huì)被腎小管重新吸收回去。所以，降尿酸藥物主要作用于兩個(gè)靶點(diǎn)，一種是抑制尿酸重吸收，使尿酸的排泄增加，以降低尿酸水平。另一種便是黃嘌呤氧化酶抑制劑，別嘌醇和非布司他都屬于抑制黃嘌呤氧化酶的藥物，讓尿酸的合成減少。

正因?yàn)槎际且种颇蛩岷铣傻乃幬铮覄e嘌醇有著數(shù)十年的良好治療經(jīng)驗(yàn)，所以在談?wù)摲遣妓舅麜r(shí)，往往會(huì)將其與別嘌醇相比較。那么，同是被指南推薦的兩種明星藥物，非布司他和別嘌醇有什么區(qū)別呢？

首先兩者結(jié)構(gòu)不一樣，非布司他是有別于別嘌醇的新型黃嘌呤其次，兩者具體作用有所不同，別嘌醇在抑制黃嘌呤氧化酶的同時(shí)，還抑制了嘌呤核苷酸磷酸化酶和乳清酸核苷酸脫羧酶（和別嘌醇副作用相關(guān)），而非布司他所影響的主要就是黃嘌呤氧化酶。其三，從代謝通路來看，別嘌醇在肝臟代謝后成為活性產(chǎn)物-羥基嘌呤，只通過腎臟排泄，屬于單途徑排泄，所以，一般腎功能不全的患者需要調(diào)整劑量。與之相對(duì)應(yīng)的非布司他，則是在肝臟代謝為非活性產(chǎn)物，大部分從腎臟排泄，但還有一部分從糞便排泄，所以對(duì)輕中度腎功能不全者，一般無需調(diào)整劑量。

非布司他的心血管安全性到底如何

其實(shí)，當(dāng)時(shí)在非布司他上市前做的有效性研究中，美國(guó)等國(guó)家曾開展過相關(guān)的安全性研究。

結(jié)果顯示，在嚴(yán)重心血管不良事件方面（包括胸痛、冠心病、心肌梗死和房顫），非布司他3個(gè)治療組分別為5例/267例、5例/269例、1例/134例，治療組和安慰劑、別嘌醇組均有少數(shù)病例發(fā)生心血管不良事件正是基于這兩項(xiàng)研究結(jié)果，2009年非布司他上報(bào)美國(guó)食品藥品管理局時(shí)，便提示要關(guān)注心血管的安全性。

在這兩項(xiàng)研究之后，又有另一個(gè)研究繼續(xù)探討其安全性。該項(xiàng)研究納入2269名痛風(fēng)患者，大部分患者有心血管高危因素的或者心血管疾病，其中腎功能損害的有65%，肥胖有64%，高脂血癥有42%，高血壓有53%，可見這部分患者的心血管危險(xiǎn)性是比較高的。這些患者被隨機(jī)分為非布司他每天40毫克、非布司他每天80毫克和別嘌醇每天300毫克，該研究除了觀察血尿酸達(dá)標(biāo)小于6毫克，分升的受試者比例外，還對(duì)藥物安全性尤其是各種心血管不良事件進(jìn)行了雙盲評(píng)審。在為期6個(gè)月的觀察后發(fā)現(xiàn)，非布司他每天40毫克這組沒有發(fā)生心血管事件，非布司他每天80毫克和別嘌醇每天300毫克兩組心血管事件發(fā)生率均為0.4%。由此可得出結(jié)論：非布司他與別嘌醇的安全性相當(dāng)，該研究沒有證據(jù)表明非布司他的心血管風(fēng)險(xiǎn)。

盡管有此鋪墊，但是美國(guó)食品藥品管理局仍然要求繼續(xù)做心血管安全性針對(duì)性研究。其目的就是比較合并心血管疾病的痛風(fēng)患者，接受非布司他或者別嘌醇治療的心血管安全性。

所有入組研究的患者都有心血管疾病或者心血管高危因素的，此處的心血管疾病包括心肌梗死、曾經(jīng)需要住院治療的不穩(wěn)定心絞痛、冠脈或者大血管再生術(shù)后、卒中、曾經(jīng)需要住院的一過性腦缺血發(fā)作、周圍血管病變并合并糖尿病、合并微血管和大血管病變的糖尿病病人，可以說所有患者都是高危的。非布司他沒有增加復(fù)合心血管事件的發(fā)生率，但是增加了心臟相關(guān)的死亡和全因死亡的風(fēng)險(xiǎn)。研究結(jié)果出來以后，便有了本文開頭所提及的美國(guó)食品藥品管理局發(fā)布的安全性警示公告。

據(jù)此，美國(guó)食品藥品管理局建議醫(yī)務(wù)人員在決定是否給患者處方或繼續(xù)使用非布司他時(shí)應(yīng)考慮心血管安全性信息，這并不意味著需要停用這種藥物，只是更強(qiáng)調(diào)，對(duì)于痛風(fēng)合并嚴(yán)重心血管疾病的患者，使用非布司他需要慎重，需要嚴(yán)密觀察心血管事件。

國(guó)內(nèi)外研究均表明，非布司他的降尿酸效果明顯優(yōu)于別嘌醇，但是由于種族原因，亞洲人群嚴(yán)重過敏反應(yīng)發(fā)生率高于歐美國(guó)家人群，有腎功能損害的患者更容易出現(xiàn)嚴(yán)重過敏反應(yīng)，因此在用藥的時(shí)候，需要考慮心血管風(fēng)險(xiǎn)，還需要平衡腎臟損害、過敏等風(fēng)險(xiǎn)正在使用該藥物的患者，有任何問題或顧慮應(yīng)該及時(shí)向醫(yī)生咨詢。