李健業(yè) 李軍榮

白三烯B4與大動脈粥樣硬化型腦梗死患者的臨床研究

李健業(yè) 李軍榮

目的探討大動脈粥樣硬化型腦梗死(LAA)患者血漿白三烯B4(LTB4)水平變化及其與腦梗死發(fā)病的關(guān)系。方法選取在南京醫(yī)科大學(xué)附屬江寧醫(yī)院住院治療的大動脈粥樣硬化型腦梗死患者25例為病例組，根據(jù)血液采集時間進一步分為24 h組和14 d組，另選在本院同期體檢健康者17例為對照組。采用酶聯(lián)免疫吸附免疫法(ELISA)檢測血漿LTB4的水平。結(jié)果病例組中24 h組及14 d組的血漿LTB4水平均高于對照組，且14 d組高于24 h組(F=117.55,P=0.000；t=10.18,P=0.000)。經(jīng)逐步Logistic回歸分析顯示，LTB4與腦梗死的發(fā)病呈正相關(guān)(P=0.000)，而HDL與腦梗死的發(fā)病呈負相關(guān)(P=0.006)。結(jié)論大動脈粥樣硬化型腦梗死患者血漿白三烯B4水平增高；白三烯B4可能與大動脈粥樣硬化型腦梗死的發(fā)生密切相關(guān)。

腦梗死 白三烯B4 動脈粥樣硬化

腦梗死是一種多因素共同作用引發(fā)的復(fù)雜疾病。其中動脈粥樣硬化是腦梗死患者的血管病理改變，而炎癥機制既是動脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展的主要機制，又是腦梗死發(fā)生的關(guān)鍵。白三烯是花生四烯酸經(jīng)5-脂氧合酶代謝途徑的重要產(chǎn)物之一，是一種強大的促炎介質(zhì)，在動脈粥樣硬化炎癥演變過程中起著重要作用[1-2]。目前白三烯被較多應(yīng)用于氣道炎癥性疾病、腫瘤、急性冠脈綜合征等疾病的相關(guān)研究。關(guān)于白三烯B4與腦梗死患者相關(guān)研究鮮有報道，本研究旨在通過測定大動脈粥樣硬化型腦梗死患者血漿白三烯B4水平變化，探討其與腦梗死的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取2015年1月～2016年11月在南京醫(yī)科大學(xué)附屬江寧醫(yī)院住院治療且初次診斷為大動脈粥樣硬化型腦梗死的住院患者(病例組)，入院后均予阿司匹林治療。其它類型的腦梗死如小動脈閉塞型、心源性腦栓塞、其他原因所致腦梗死及不明原因型腦梗死等均排除在外。另外，既往有腦梗死病史、感染性疾病如哮喘、動脈炎、腫瘤、血壓性疾病、嚴重的心肝腎功能損害、自身免疫系統(tǒng)疾病均在排除之列。大動脈粥樣硬化型腦梗死的診斷依據(jù)神經(jīng)系統(tǒng)檢查、頸部血管彩超、顱腦CT/MR或DSA等檢查，按TOAST分型標(biāo)準(zhǔn)進行。對照組為來自同期本院體檢中心的體檢健康者，排除條件同病例組。所有入組對象均簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 臨床資料采集 收集記錄入選對象的年齡、性別、高血壓病史、糖尿病史、吸煙史、總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)水平等臨床資料。

1.2.2 血清LTB4水平測定 采集腦梗死患者在發(fā)病24 h和14 d的空腹血液以及體檢健康者的空腹血液。經(jīng)抗凝后在4 ℃溫度下，以3000轉(zhuǎn)離心30 min后取上清，分裝于-70 ℃冰箱保存。采用雙抗體一步夾心法(酶聯(lián)免疫吸附免疫法)檢測血清LTB4水平，操作步驟嚴格按照試劑盒說明書進行，采用酶標(biāo)儀在450 nm波長下測定吸光度(OD值)。

2 結(jié) 果

2.1 一般臨床資料比較

與對照組比較，病例組的性別、年齡、吸煙史、糖尿病史、TC、HDL、LDL水平均無明顯差異(P>0.05)。高血壓病史及TG水平均高于對照組(P<0.05)(表1)。

表1 病例組和對照組一般臨床資料比較

2.2 血漿白三烯B4水平分析

腦梗死患者24 h和14 d的血漿LTB4水平均高于對照組(F=117.55,P=0.000)，且阿司匹林治療14d后腦梗死患者血漿LTB4水平高于發(fā)病24 h(t=10.18，P=0.000)(表2～3)。

表2 病例組和對照組LTB4血漿水平比較,pg/mL)

注：病例組中患者發(fā)病24 h為24 h組；予阿司匹林治療14 d后為14 d組；與對照組比較，*P<0.01；與24 h組比較，△P<0.01

表3 病例組組間LTB4血漿水平比較,pg/mL)

注：與14 d組比較,*P<0.01

2.3 腦梗死與血漿LTB4及傳統(tǒng)危險因素的關(guān)系分析

以組別為因變量，以LTB4及年齡、TG、TC、HDL、LDL等傳統(tǒng)腦梗死危險因素為自變量進行逐步Logistic回歸分析顯示，LTB4與腦梗死的發(fā)病呈正相關(guān)(P=0.000)，而HDL與腦梗死的發(fā)病呈負相關(guān)(P=0.006)(表4)。

表4 腦梗死與血漿LTB4及傳統(tǒng)危險因素的關(guān)系

3 討 論

動脈粥樣硬化不僅是脂質(zhì)沉積過程，炎癥反應(yīng)也參與了動脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展的各個環(huán)節(jié)。近年來諸多研究表明，花生四烯酸的下游代謝產(chǎn)物如經(jīng)環(huán)氧合酶途徑產(chǎn)生的前列腺素及經(jīng)5-脂氧化酶/白三烯途徑產(chǎn)生的白三烯均通過不同炎癥通路參與粥樣斑塊的形成、不穩(wěn)定斑塊的形成和破裂等過程[3-4]，進而導(dǎo)致腦梗死發(fā)生。白三烯B4是白三烯中含量最高、作用最強的一類，其通過觸發(fā)基質(zhì)金屬蛋白酶的表達和激活,參與斑塊炎癥反應(yīng)以及促進斑塊纖維帽破裂[5]。

目前關(guān)于白三烯B4與腦梗死關(guān)系的研究結(jié)論尚不一致。一項針對漢族人群的研究發(fā)現(xiàn)腦梗死患者血白三烯B4水平明顯高于對照組，但對5-脂氧合酶基因型分組比較后發(fā)現(xiàn)差異無統(tǒng)計學(xué)意義[6]。另外，胡凱凱等[7]通過檢測腦梗死組和對照組白三烯水平，未發(fā)現(xiàn)2組之間存在差異。本研究只針對大動脈粥樣硬化型腦梗死患者，通過檢測發(fā)現(xiàn)腦梗死患者血白三烯B4水平均有增高，且進一步比較阿司匹林治療兩周后其水平變化，發(fā)現(xiàn)2周后血白三烯B4水平高于發(fā)病初期。本研究推測其原因是，白三烯B4的升高可能與腦梗死后血液流變學(xué)改變及再灌注損傷引發(fā)的炎癥反應(yīng)有關(guān)。阿司匹林作為環(huán)氧合酶抑制劑，是通過調(diào)節(jié)花生四烯酸代謝來完成的，但其僅能阻斷環(huán)氧合酶途徑，卻不能有效抑制5-脂氧化酶/白三烯途徑(兩條代謝途徑遵循代償機制)，從而造成此代謝途徑代償性分流而致白三烯生成增多。因此，通過抑制該代謝途徑或許能作為腦梗死患者的治療靶點。目前已有關(guān)于白三烯受體抑制劑的實驗性研究[8]，結(jié)果發(fā)現(xiàn)通過抑制白三烯受體，降低白三烯B4水平，能夠?qū)Σ环€(wěn)定斑塊起到抑制作用。國內(nèi)李麗芳等[9]通過研究孟魯司特對動脈粥樣硬化白鼠白三烯影響，亦得出類似結(jié)論。另外，本研究還發(fā)現(xiàn)大動脈粥樣硬化型腦梗死患者與血白三烯水平呈正相關(guān)，而與HDL水平呈負相關(guān)，提示白三烯B4有可能是腦梗死的危險因素之一。

綜上所述，本研究結(jié)果顯示白三烯B4與大動脈粥樣硬化型腦梗死存在正相關(guān)關(guān)系，而且白三烯水平在腦梗死發(fā)病2周內(nèi)呈增高趨勢。因此，通過藥物手段調(diào)節(jié)花生四烯酸代謝途徑，減少腦卒中后炎癥反應(yīng)，很有可能為腦梗死的防治提供一條新的治療。另外，雖然本實驗表明白三烯B4水平與腦梗死存在相關(guān)性，尚不能明確其是否是腦梗死患病的獨立危險因素，需要多中心、大樣本量的臨床研究進行證實。

[1] Werz O,Steinhilber D.Therapeutic options for 5-lipoxygenase inhibitors[J].Pharmacol Ther,2006,112(3):701-718.

[2] Riccioni G,Back M,Capra V.Leukotrienes and antherosclerosis[J].Curr Drug Target,2010,11(7):882-887.

[3] Cipollone F,Mezzetti A,Fazia ML,et al.Association between 5-lipoxygenase expression and plaque instability in humans[J].Arterioscler Thromb Vasc Biol,2005,25(8):1665-1670.

[4] Burleigh ME,Babaev VR,Oates JA,et al.Cyclooxygenase-2 promotes early atherosclerotic lesion formation in LDL receptor-deficient mice[J].Circulation,2002,105(15):1816-1823.

[5] Zhou YJ,Wang JH,Li L,et al.Expanding expression of the 5-lipoxygenase/leukotriene B4 pathway in atherosclerotic lesions of diabetic patients promotes plaque instability[J].Biochem Biophys Res Commun,2007,363(1):30-36.

[6] Wang G,Wang Y,Sun H,et al.Variants of the arachidonate 5-lipoxygenase-activating protein (ALOX5AP) gene and risk of ischemic stroke in Han Chinese of eastern China[J].J Biomed Res,2011,25(5):319-327.

[7] 胡凱凱,遲麗芬,易興陽,等.浙江南部地區(qū)人群白三烯A4水解酶基因突變與缺血性腦卒中風(fēng)險的相關(guān)性[J].中華神經(jīng)科雜志,2015,48(5):368-372.

[8] Riccioni G,B?ck M.Leukotrienes as modifiers of preclinical atherosclerosis?[J].ScientificWorldJournal,2012.doi:10.110/2012/490968.

[9] 李麗芳,姜清茹,李桂忠,等.孟魯司特對動脈粥樣硬化大鼠白三烯的影響及意義[J].寧夏醫(yī)科大學(xué)學(xué)報,2011,33(5):431-434,封2.

R743.32

A

1007-0478(2017)06-0540-03

10.3969/j.issn.1007-0478.2017.06.016

211100 南京醫(yī)科大學(xué)附屬江寧醫(yī)院[李健業(yè) 李軍榮(通信作者)]

(2017-01-16收稿)