含洛鉑方案新輔助化療結(jié)合保肢手術(shù)治療骨肉瘤的臨床療效觀察

蘇 志 吳 蔚 吳智鋼 權(quán) 冬 辛 忍 王建功 聶林洋

摘? ?要：目的? 探討含洛鉑方案新輔助化療結(jié)合保肢手術(shù)治療骨肉瘤的臨床療效。方法? 選取我院2013年5月～2017年5月收治的120例骨肉瘤患者作為研究對(duì)象，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對(duì)照組，各60例。觀察組患者采用含洛鉑的新輔助動(dòng)脈灌注化療聯(lián)合保肢手術(shù)及術(shù)后輔助化療治療，對(duì)照組患者采用傳統(tǒng)保肢手術(shù)聯(lián)合術(shù)后化療，分別從近期臨床化療臨床效果、化療不良反應(yīng)（胃腸道反應(yīng)、白細(xì)胞下降、末梢神經(jīng)毒性、血小板減少、發(fā)熱、腎功能損害、肝功能損害、骨髓抑制等）比較兩組患者近期臨床療效;從肢體功能Enneking評(píng)分及優(yōu)良率比較兩組患者遠(yuǎn)期臨床療效。結(jié)果? 觀察組患者近期臨床化療總有效率95.00%，遠(yuǎn)高于對(duì)照組患者的75.00%（P<0.05）;且觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率僅為 16.67%，遠(yuǎn)低于對(duì)照組的35.00%（P<0.05）;觀察組患者Enneking評(píng)分為（26.11±2.37）分，高于對(duì)照組（24.52±3.69）分;且觀察組優(yōu)良率為83.33%，高于對(duì)照組的60.00%（P<0.05）。結(jié)論? 含洛鉑方案新輔助化療結(jié)合保肢手術(shù)治療骨肉瘤具有良好的近遠(yuǎn)期臨床療效。

關(guān)鍵詞：洛鉑;新輔助化療;保肢手術(shù);骨肉瘤

中圖分類號(hào)：R738.1? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2018.21.022

文章編號(hào)：1006-1959（2018）21-0083-04

Clinical Efficacy of Neoadjuvant Chemotherapy with Lobaplatin Combined with? Limb Salvage Surgery for Osteosarcoma

SU Zhi1，WU Wei2，WU Zhi-gang1，QUAN Dong1，XIN Ren1，WANG Jian-gong1，NIE Lin-yang1

（1.Department of Orthopedics，PLA 518th Hospital， Xi 'an 710043 ，Shaanxi，China;

2. PLA 65547 Army Medical Company，Anshan 114200，Liaoning，China）

Abstract：Objective? To explore the clinical efficacy of neoadjuvant chemotherapy with losplatin combined with limb salvage in the treatment of osteosarcoma.Methods? From May 2013 to May 2017 treated 120 cases of patients with osteosarcoma as the research object， were randomly divided into observation group （n=60） and control group （n=60），the patients in the observation group were treated with neoadjuvant arterial infusion chemotherapy containing loplatin combined with limb salvage surgery and postoperative adjuvant chemotherapy， while the patients in the control group were treated with traditional limb salvage surgery combined with postoperative chemotherapy. Side effects of chemotherapy （gastrointestinal reaction， leukopenia， peripheral neurotoxicity， thrombocytopenia， fever， renal function damage， liver function damage， bone marrow depression， etc.） were compared between the two groups. To compare the long-term clinical effect of the two groups from limb function Enneking score and excellent and good rate.Results? The short-term clinical efficacy data showed that the total effective rate of clinical chemotherapy in the observation group was 95.00%， which was much higher than 75.00% of the control group （P<0.05）.The incidence of adverse reactions in the observation group was only 16.67%， which was much lower than 35.00% in the control group （P<0.05）. The Enneking score of the observation group was （26.11±2.37）， which was higher than that of the control group （24.52±3.69）. The excellent and good rate of the observation group was 83.33%， which was higher than that of the control group 60.00% （P<0.05）. Conclusion? Neoadjuvant chemotherapy with lobaplatin combined with limb salvage surgery for osteosarcoma has a good near-term clinical effect.Conclusion Neoadjuvant chemotherapy with loroplatin-containing regimen combined with limb salvage surgery has good short-term and long-term clinical efficacy in the treatment of osteosarcoma.

Key words： Lobaplatin;Neoadjuvant chemotherapy;Limb salvage surgery;Osteosarcoma

骨肉瘤（osteosarcoma）屬于原發(fā)性惡性間葉組織腫瘤，常發(fā)病于兒童和青年人群，多病發(fā)于肱骨近端、脛骨近端或股骨遠(yuǎn)端等四肢骨，局部生長(zhǎng)呈侵襲性，易發(fā)生血行轉(zhuǎn)移，肺是最常見的轉(zhuǎn)移部位[1]。因其惡性度高，治療和預(yù)后的效果欠佳。臨床上的標(biāo)準(zhǔn)治療方式是截肢術(shù)，部分患者仍因截肢術(shù)前已有腫瘤灶細(xì)微轉(zhuǎn)移而死于腫瘤復(fù)發(fā)[2]。近年研究發(fā)現(xiàn)，新輔助化療聯(lián)合保肢手術(shù)可有效治療骨肉瘤，但一線常用的臨床化療輔助藥物（順鉑、甲氨蝶呤、阿霉素、異環(huán)磷酰胺等） 具有較強(qiáng)的靶器官毒性，會(huì)嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量。洛鉑是鉑類新一代抗腫瘤藥物，其神經(jīng)系統(tǒng)毒性、腎毒性、消化道不良反應(yīng)等較順鉑小[3]。本文旨在探討含洛鉑方案新輔助化療結(jié)合保肢手術(shù)治療骨肉瘤的臨床療效，并取得了較為滿意的結(jié)果，現(xiàn)將研究結(jié)果報(bào)道如下。

1資料與方法

1.1一般資料? 選擇于解放軍第五一八醫(yī)院2013年5月～2017年5月收治的120例骨肉瘤患者，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對(duì)照組，每組60例。其中觀察組男28例，女32例，年齡25～70歲，平均年齡（43.30±2.71）歲;腫瘤部位：尺骨12例，腓骨17例，脛骨15例，股骨16例;腫瘤直徑：<10 cm者46例，>10 cm者14例;Enneking分期：ⅡA期25例，ⅡB期29例，Ⅲ期6例。對(duì)照組男31例，女29例，年齡25～70歲，平均年齡（45.43±3.22）歲;腫瘤部位：尺骨14例，腓骨15例，脛骨17例，股骨14例;腫瘤直徑：<10 cm者49例，>10 cm者11例;Enneking分期：ⅡA期24例，ⅡB期31例，Ⅲ期5例。兩組患者一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1納入標(biāo)準(zhǔn)? ①符合《骨腫瘤循證臨床診療指南》診斷標(biāo)準(zhǔn)者[4];②發(fā)病部位位于四肢骨，且無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者;③無(wú)腫瘤病史，預(yù)計(jì)生存時(shí)間超過(guò)1年者;④患者及其家屬簽署知情同意書。

1.2.2排除標(biāo)準(zhǔn)? ①妊娠或哺乳女性;②心、肝、腎功能不全者;③身體情況不允許行保肢手術(shù)者;④依從性差者;⑤中途退出或失訪患者。

1.3治療方法

1.3.1觀察組? 本組患者采用含洛鉑的新輔助動(dòng)脈灌注化療聯(lián)合保肢手術(shù)及術(shù)后輔助化療治療。具體方案為：①洛鉑-多柔比星-異環(huán)磷酰胺交替化療：洛鉑（LBP）：海南長(zhǎng)安國(guó)際制藥有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H20080359，規(guī)格50 mg（以無(wú)水物計(jì)）;多柔比星（AMD）：深圳萬(wàn)樂藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H44024360，規(guī)格：10 ml×5瓶20 mg/支;異環(huán)磷酰胺（IFO）：江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H10950291，規(guī)格20 mg/支），根據(jù)患者表面體積計(jì)算患者所需劑量，LBP給藥劑量30 mg/m2、AMD給藥劑量60 mg/m2 、IFO給藥劑量12 g/m2。其中，第1周和第7周實(shí)施LBP-AMD化療，第3周和第9周實(shí)施IFO化療?；熃Y(jié)束后實(shí)施保肢手術(shù)治療。②保肢手術(shù)：遵循骨腫瘤手術(shù)邊界原則，囊外腫瘤徹底切除，保證切緣干凈避免影響手術(shù)效果。③術(shù)后輔助化療：術(shù)后評(píng)價(jià)所切腫瘤壞死率，>90%者術(shù)后輔助化療方法與原化療方案及劑量相同，<90%選擇藥物適度加量，針對(duì)化療過(guò)程中產(chǎn)生的不良反應(yīng)給予對(duì)癥處理，以上手術(shù)實(shí)施為同一主刀醫(yī)生執(zhí)行。

1.3.2對(duì)照組? 本組患者實(shí)施保肢手術(shù)加術(shù)后輔助化療治療（與觀察組方法相同）。之后實(shí)施順鉑-多柔比星-異環(huán)磷酰胺交替輔助化療：順鉑（DDP），云南生物谷燈盞花藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H20043888，規(guī)格：10 mg/瓶），根據(jù)患者表面體積計(jì)算患者所需劑量，DDP 100 mg/m2、AMD 60 mg/m2、IFO 12 g/m2。第1周和第7周實(shí)施DDP-AMD化療，第3周和第9周實(shí)施IFO化療。

1.4觀察指標(biāo)

1.4.1兩組患者近期臨床化療效果比較? 根據(jù)患者的主觀癥狀和相關(guān)影像學(xué)資料，近期臨床化療效果可分為：①完全緩解（CR）：患者主觀癥狀減弱、腫瘤縮小、水腫明顯減輕或消失，鄰近關(guān)節(jié)更靈活，血管造影和CT檢查顯示新生血管減少，X線攝片顯示骨化增加和腫瘤鈣化。②部分緩解（PR）：患者主觀癥狀減弱，腫瘤微弱縮小，水腫減輕，軟組織腫塊略縮小，血管造影和CT檢查顯示新生血管減少，X線攝片顯示骨化不明顯增加和腫瘤鈣化。③無(wú)緩解（PD）：患者主觀癥狀未減弱，腫瘤未縮小甚至增大，水腫明顯，軟組織腫塊變大，血管造影和CT檢查顯示腫瘤新生血管無(wú)變化，X線攝片示無(wú)骨化和腫瘤鈣化?？傆行剩?）=（CR+PR）/總例數(shù)×100%。

1.4.2兩組患者產(chǎn)生不良反應(yīng)情況比較? 胃腸道反應(yīng)、白細(xì)胞下降、末梢神經(jīng)毒性、血小板減少、發(fā)熱、腎功能損害、肝功能損害、骨髓抑制。

1.4.3 兩組遠(yuǎn)期臨床療效比較? 根據(jù)兩組Enneking[5]功能評(píng)分及優(yōu)良率觀察含洛鉑方案新輔助化療結(jié)合保肢手術(shù)治療骨肉瘤的遠(yuǎn)期臨床療效，Enneking功能評(píng)分滿分30分，26～30分為優(yōu)，21～25分為良，16～20分為中，<15分為差，評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)分為優(yōu)、良、中、差4個(gè)等級(jí)并計(jì)算優(yōu)良率對(duì)患肢進(jìn)行功能評(píng)定。優(yōu)良率=（優(yōu)+良）/總例數(shù)×100%。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)處理? 采用SPSS 19.0分析處理本文中的數(shù)據(jù)，計(jì)量資料用（x±s）表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用（%）表示，采用χ2 檢驗(yàn)，以P<0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1兩組患者近期臨床化療效果比較? 觀察組的總體有效率高于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表1。

2.2兩組患者化療不良反應(yīng)情況比較? 根據(jù)WHO不良反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，兩組患者化療過(guò)程中出現(xiàn)的各項(xiàng)不良反應(yīng)主要以Ⅰ、Ⅱ級(jí)不良反應(yīng)居多，Ⅲ級(jí)較少，未出現(xiàn)Ⅳ級(jí)不良反應(yīng)，觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表2。

2.3兩組患者肢體功能優(yōu)良率比較? 觀察組患者Enneking評(píng)分為（26.11±2.37）分，高于對(duì)照組（24.52±3.69）分，觀察組優(yōu)良率優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表3。

3討論

骨肉瘤常病發(fā)于四肢長(zhǎng)骨干骺端，大部分出現(xiàn)在關(guān)節(jié)周圍，臨床有出現(xiàn)腫塊、水腫脹痛、進(jìn)行性局部疼痛、關(guān)節(jié)功能障礙等癥狀，其惡性程度高，除高復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率和高截肢率外，患者5年生存率普遍低于20%[7-10]。近年來(lái)，新輔助化療方法得到發(fā)展，大劑量密集的化療提高了骨肉瘤臨床療效。最早引入抗腫瘤化療藥物有阿霉素、IFO、DDP、甲氨蝶呤等，但此類藥物靶器官毒性大，且無(wú)法阻止腫瘤轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)[11，12]。洛鉑是第三代鉑類抗癌藥物，由德國(guó)ASTA公司研發(fā)，2005年于我國(guó)上市，具穩(wěn)定性、抗菌譜廣、抗瘤活性強(qiáng)的特征，通過(guò)與患者DNA形成一種鉑鏈加合物，從而破壞和阻斷DNA的復(fù)制，激發(fā)抗腫瘤的活性，其作用相當(dāng)于第一代鉑類藥物DDP，毒性類似于卡鉑[13，14]。

隨著醫(yī)療技術(shù)的提高，骨肉瘤患者保肢的需求愈發(fā)強(qiáng)烈，保肢手術(shù)成功與否，與患者神經(jīng)與鄰近血管的位置關(guān)系、患者自身的年齡、性別、身體狀況及新輔助化療療效等密切相關(guān)，患者一旦選擇保肢，就必須將腫瘤完整徹底的切除，因切緣不足也會(huì)嚴(yán)重影響預(yù)后[15-17]。本研究中觀察組患者采用含洛鉑的新輔助動(dòng)脈灌注化療聯(lián)合保肢手術(shù)及術(shù)后輔助化療治療，對(duì)照組患者采用傳統(tǒng)保肢手術(shù)聯(lián)合術(shù)后化療，通過(guò)兩組患者近期臨床化療效果和化療不良反應(yīng)情況對(duì)比來(lái)分析含洛鉑方案新輔助化療結(jié)合保肢手術(shù)治療骨肉瘤的短期臨床療效。據(jù)臨床化療效果比較結(jié)果，觀察組化療總有效率為95.00%，對(duì)照組化療總有效率為75.00%，觀察組效果顯然更佳。據(jù)化療不良反應(yīng)情況比較結(jié)果，觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率為16.67%，對(duì)照組患者不良反應(yīng)發(fā)生率為35.00%，觀察組患者出現(xiàn)化療不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)更小。兩組數(shù)據(jù)表示含洛鉑方案新輔助化療結(jié)合保肢手術(shù)治療骨肉瘤的短期臨床療效更好。

由于骨肉瘤較高的惡性程度，腫瘤轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)具有極高的幾率，患者生存率隨之大大降低，本研究在術(shù)后6個(gè)月根據(jù)患者Enneking評(píng)分和肢體功能優(yōu)良率進(jìn)行比較，分析骨肉瘤患者治療的長(zhǎng)期臨床療效。觀察組患者Enneking評(píng)分為（26.11±2.37）分，高于對(duì)照組（24.52±3.69）分;觀察組優(yōu)良率為83.33%，對(duì)照組為60.00%，觀察組優(yōu)于對(duì)照組，表示含洛鉑方案新輔助化療結(jié)合保肢手術(shù)治療骨肉瘤的長(zhǎng)期臨床療效更好。

本次研究尚存在觀察指標(biāo)較少的問(wèn)題，比較片面，研究顯示含洛鉑方案新輔助化療結(jié)合保肢手術(shù)治療骨肉瘤化療效果好、不良反應(yīng)發(fā)生率低、肢體功能恢復(fù)程度更好，具有良好的近期和遠(yuǎn)期臨床療效。

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