南 楠，孫 艷（解放軍總醫(yī)院藥學部藥品供應(yīng)保障中心，北京 100853）

近年來在醫(yī)院的感染中，革蘭陽性菌的比例呈上升趨勢，特別是耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）的感染治療更為棘手。萬古霉素屬于糖肽類抗菌藥物，對革蘭陽性菌有強大的抗菌作用，特別是金黃色葡萄球菌和表皮葡萄球菌（包括產(chǎn)酶株和耐甲氧西林株）、肺炎鏈球菌、腸球菌、化膿性鏈球菌等仍有抗菌活性[1-2]。隨著其臨床應(yīng)用的逐漸普及，已有報道出現(xiàn)耐萬古霉素腸球菌。為了解萬古霉素的臨床用藥情況，評價其用藥的合理性，筆者對我院萬古霉素的用藥情況進行統(tǒng)計分析，旨為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

采用回顧性調(diào)查的方法，調(diào)取我院2016年1月–2016年12月使用萬古霉素（穩(wěn)可信）靜脈給藥的電子病歷共計95份。通過查閱病歷，將患者的基本信息、用藥方案、病原學檢查、血藥濃度監(jiān)測、用藥前后實驗室生化指標及影像學指標等相關(guān)信息逐項錄入Excel表格中，并進行相關(guān)的統(tǒng)計分析。

1.2 點評依據(jù)

根據(jù)2015版《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導原則》[1]、《萬古霉素臨床應(yīng)用中國專家共識》（2011版）[3]和萬古霉素的藥品說明書等制定萬古霉素的點評標準。依照點評依據(jù)，根據(jù)患者的治療方案，從用藥適宜性、用藥劑量、治療療程、聯(lián)合用藥、血藥濃度監(jiān)測、細菌學療效等方面判斷其用藥是否合理。

1.3 療效評定

根據(jù)2015版《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導原則》，從臨床治療療效方面考慮，預防用藥：按照預防用藥原則應(yīng)用，未發(fā)生可能的感染，為有效，出現(xiàn)感染則為無效。治療用藥：癥狀、體征均已消失或完全恢復正常，且影像學和實驗室等非微生物學指標均已恢復正常為治愈；臨床癥狀、體征好轉(zhuǎn)，和/或細菌學清除或未清除為好轉(zhuǎn)；癥狀、體征持續(xù)或不完全消失或惡化，出現(xiàn)了這一疾病的新的癥狀或體征為無效?？傆行?（治愈+好轉(zhuǎn)）/總例數(shù)×100%。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

本次調(diào)取的95例住院期間使用萬古霉素的患者中，男性62例（65.26%），女性33例（34.74%）；年齡為7個月 ～ 100歲，平均年齡（53.06±22.28）歲，＜ 12歲有4例（4.21%），12 ～ 60歲有2例（2.11%），60歲以上有89例（93.68%）?？剖曳植记闆r見表1。

2.2 感染類別

呼吸系統(tǒng)感染32例，血流感染5例，腹腔感染4例，骨關(guān)節(jié)感染21例，消化系統(tǒng)感染4例，中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染8例，粒細胞缺乏癥6例，皮膚及軟組織感染8例，感染性心內(nèi)膜炎6例，泌尿系統(tǒng)感染1例。

表1 使用萬古霉素患者的科室分布Tab 1 Number and constituent ratio of cases receiving vancomycin in different departments

2.3 病原學檢查情況

95例使用萬古霉素的患者中有75例做了病原學檢查，病原學送菌率為78.95%。檢測出主要病原菌及構(gòu)成比詳見表2。

表2 75例患者病原菌檢測情況Tab 2 Pathogenic bacteria constituent ratio of 75 patients

2.4 萬古霉素臨床用藥情況

95例患者中單獨使用萬古霉素的患者有52例（54.74%），聯(lián)合使用1種抗菌藥物的患者41例（43.16%），這其中聯(lián)合涉及到的藥物有美羅培南15例，頭孢哌酮舒巴坦鈉10例，亞胺培南西司他丁鈉8例，依替米星1例，莫西沙星1例，卡泊芬凈1例，頭孢呋辛1例，頭孢他啶1例，左氧氟沙星1例，頭孢曲松1例，伏立康唑1例。聯(lián)合2種抗菌藥物的有2例（2.11%），涉及的藥物為萬古霉素+奧硝唑+亞胺培南西司他丁鈉和萬古霉素+奧硝唑+美羅培南。95例患者給藥途徑均為靜脈滴注。

2.5 血藥濃度監(jiān)測情況

根據(jù)中國專家共識和美國MRSA指南，推薦采血時間為應(yīng)在第4劑或第5劑給藥前30 min采血；對于透析患者，由于存在藥物濃度的反彈，TDM宜在透析結(jié)束后6 h進行。首次監(jiān)測血藥濃度時，宜同時進行峰、谷濃度的監(jiān)測，之后如需連續(xù)監(jiān)測，可僅測定谷濃度。萬古霉素血藥濃度臨床上應(yīng)控制在谷濃度10 ～20 mg.L-1峰濃度30 ～ 40 mg.L-1。在使用萬古霉素的95例患者中只有9例（9.47%）進行了血藥濃度監(jiān)測，共監(jiān)測了17次，其中谷濃度15次，峰濃度2次。谷濃度＜ 10 mg.L-1者10次，最低為0.85 mg.L-1，濃度為10 ～20 mg.L-15次，峰濃度最高為36.50 mg.L-1，未超過上限。9例監(jiān)測血藥濃度的患者均未根據(jù)血藥濃度調(diào)整萬古霉素的劑量。

2.6 療效評價及合理用藥情況

使用萬古霉素的95例患者中治愈+好轉(zhuǎn)的共計86例（90.53%）；無效患者7例（7.37%）；死亡2例（2.10%）；根據(jù)萬古霉素點評標準，合理用藥75例（78.95%）；不合理用藥20例（21.05%）。20例不合理用藥中，其中療程不合理14例（70%）；溶媒不適宜3例（15.00%）；適應(yīng)證不適宜3例（15.00%）。根據(jù)《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導原則》[1]，接受清潔-污染手術(shù)者的手術(shù)時預防用藥時間為24 h，必要時延長至48 h。因此判定為療程不合理。用藥療程過長易發(fā)生腎毒性等不良反應(yīng)，建議臨床醫(yī)生合理控制用藥療程。另有3例溶媒不適宜。萬古霉素溶媒選擇、稀釋濃度要求如下：可溶于0.9%氯化鈉注射液或5%葡萄糖注射液，稀釋后的濃度應(yīng)控制在5 mg.mL-1。即當萬古霉素給藥量為1 g時，溶媒量最少為200 mL。這3例溶媒不適宜的例子均為稀釋濃度超過5 mg.mL-1。滴注濃度過高、輸注速度過快均會導致不良反應(yīng)的發(fā)生，如最典型的靜脈炎、紅人綜合征[4]。建議臨床醫(yī)生嚴格按照稀釋濃度給藥，以降低不良反應(yīng)的發(fā)生風險。適應(yīng)證不適宜有3例。所調(diào)查的這3例病例均為單獨使用萬古霉素，并未使用其他抗生素，患者的血培養(yǎng)或分泌物培養(yǎng)為革蘭陰性菌，沒有萬古霉素的用藥指征。

3 討論

抗生素的合理應(yīng)用是當今全球關(guān)注的問題。如何合理使用抗生素，減少耐藥性的產(chǎn)生是當務(wù)之急[5]。萬古霉素是目前臨床治療耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）的最主要的抗菌藥物[6]。通過點評工作的深入推進，發(fā)現(xiàn)臨床使用中的不合理用藥問題，及時進行干預，促進其合理用藥[7]。

3.1 加強血藥濃度監(jiān)測

萬古霉素的主要不良反應(yīng)有過敏、靜脈炎、休克、腎毒性、耳毒性、血液系統(tǒng)和紅人綜合征等。因萬古霉素治療范圍窄，個體差異較大等諸多因素的影響，不良反應(yīng)發(fā)生率較高且嚴重，其殺菌效應(yīng)與血藥濃度呈一定的線性關(guān)系。如果患者的血藥濃度較低，則達不到抗菌作用，易產(chǎn)生耐藥性；若血藥濃度過高，則會產(chǎn)生一系列的不良反應(yīng)。因此，臨床對患者進行血藥濃度的監(jiān)測尤為重要。本次調(diào)查的95例使用萬古霉素的患者中，僅有9例患者進行了血藥濃度的監(jiān)測，均未按照監(jiān)測血藥濃度的結(jié)果進行用藥劑量的調(diào)整。韋婧婧[8]報道，萬古霉素在老年人和成年人之間體內(nèi)過程的主要差異表現(xiàn)為藥物在老年人中總清除率和腎清除率的下降，清除半衰期延長和藥-時曲線下面積增加。因此，尤其是老人，有效的時機準確的進行血藥濃度監(jiān)測，并且根據(jù)血藥濃度結(jié)果調(diào)整萬古霉素的劑量和濃度，從而降低腎毒性、耳毒性的發(fā)生率顯得尤為重要。醫(yī)師及臨床藥師應(yīng)對于腎功能不全、老人、兒童以及長療程大劑量使用萬古霉素的患者制定合理規(guī)范的萬古霉素血藥濃度監(jiān)測的頻率，根據(jù)病人的血肌酐清除率及萬古霉素谷濃度調(diào)整劑量，制定個體化給藥方案，從而將萬古霉素的濃度控制在安全、有效的范圍內(nèi)[9]。

3.2 抗生素聯(lián)合用藥方案

萬古霉素聯(lián)合其他抗生素的使用比例是45.26%，聯(lián)合使用比例最高的藥物是美羅培南16例（37.21%），其次是亞胺培南西司他丁鈉9例（20.93%），均為碳青霉烯類抗生素。國內(nèi)有研究文獻報道，亞胺培南西司他丁鈉為萬古霉素聯(lián)合頻率最高的抗菌藥物，這點與本文聯(lián)合用藥方案一致[10]。碳青霉烯類抗生素抗菌譜較廣，適用于多種病原體所致和需氧/厭氧菌引起的混合、多重感染，包括需氧和厭氧的革蘭陽性菌、革蘭陰性菌所引起的感染有較強的抗菌活性，以及在病原菌未確定之前的早期治療。萬古霉素與之聯(lián)用可覆蓋廣泛的抗菌譜，具有協(xié)同作用。

3.3 加強對經(jīng)驗性治療用藥療程的評估

本次調(diào)查的95例使用萬古霉素患者的用藥療程為1 ～ 31（7.31±5.06） d，平均療程為1周左右，但長短差距較大。根據(jù)病原學結(jié)果進行治療的用藥療程，指南和專家共識已有明確的規(guī)定，但對于經(jīng)驗性用藥的療程國內(nèi)外卻沒有統(tǒng)一的標準。藥師在點評醫(yī)囑中發(fā)現(xiàn)，萬古霉素針對經(jīng)驗性用藥的療程集中在2 ～ 3周，而MRSA的中位清除期為7 ～ 9 d[3]，若無明確的實驗室指標，患者是否需要繼續(xù)使用萬古霉素？因此，醫(yī)師和臨床藥師在經(jīng)驗性的使用萬古霉素治療疾病的同時可依據(jù)指南和專家共識，在適當?shù)臅r機根據(jù)患者的病情、體征、實驗室指標、影像學檢查等結(jié)果對患者是否需要繼續(xù)使用萬古霉素進行評估，以保證用藥的有效性，并避免長時間無效地使用萬古霉素。

綜上所述，萬古霉素在我院的使用情況相對合理，但血藥濃度監(jiān)測方面仍需加強。藥師對萬古霉素病例分析與點評工作起到合理用藥把關(guān)的作用，開展合理使用萬古霉素的宣傳和培訓使得臨床對萬古霉素合理使用意識逐步提高。藥師和臨床醫(yī)生應(yīng)充分、及時的溝通交流，為患者制定個體化的給藥方案，多方位努力抵制細菌耐藥的發(fā)生[11-12]，促進萬古霉素的合理應(yīng)用。

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