蘇建玲，李洋

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，哈爾濱 150086)

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis,RA)是常見的慢性炎癥性疾病，可伴多器官受累。數(shù)據(jù)分析顯示，RA患者由于其疾病本身及治療用藥引起的心血管病變(cardiovascular diseases,CVD)死亡率較一般CVD患者增加50%[1]。2016年歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟關(guān)于RA相關(guān)CVD的風(fēng)險管理中推薦所有RA患者應(yīng)至少每5年進(jìn)行1次CVD風(fēng)險評估[2]。目前，臨床上為達(dá)到RA疾病緩解的目的主要采用控制慢性炎癥及免疫抑制藥物治療，本文就RA常用治療藥物對CVD風(fēng)險的影響作一綜述。

1 非甾體類抗炎藥物

非甾體類抗炎藥物(nonsteroidal anti-inflammatory drugs,NSAIDs)通過抑制環(huán)加氧酶 (cyclooxygenase,COX)活性減少炎癥介質(zhì)生成，根據(jù)是否具有選擇性分為非選擇性COX抑制劑(水楊酸類、布洛芬、雙氯芬酸鈉及萘普生等)、傾向性COX-2抑制劑和選擇性COX-2抑制劑(塞來昔布、羅非昔布、羅美昔布及依托考昔等)。

2001年關(guān)于Vioxx(抗炎癥藥物)胃腸道安全性研究中意外發(fā)現(xiàn)，使用羅非昔布治療組的RA患者CVD風(fēng)險明顯高于使用萘普生治療組(RR=2.37，95%CI1.39～4.06，P=0.0016)[3]。最終羅非昔布撤市，這引起人們對NSAIDs關(guān)于CVD風(fēng)險的重視。Roubille等[4]的一項系統(tǒng)評價及meta分析顯示，選擇性COX-2抑制劑尤其是羅非昔布可增加CVD發(fā)生風(fēng)險(RR=1.18，95%CI1.01～1.38，P=0.04)。薈萃分析[5]通過對選擇性COX-2抑制劑(羅非昔布和依托考昔)、非選擇性COX抑制劑(布洛芬和萘普生)與安慰劑進(jìn)行對比研究發(fā)現(xiàn)，發(fā)生心肌梗死(myocardial infarction,MI)事件風(fēng)險比最高的為羅非昔布，血管性死亡風(fēng)險最高的為依托考昔，腦卒中事件風(fēng)險比最高的為布洛芬，萘普生的各項CVD事件風(fēng)險比較低，而各藥物之間的CVD風(fēng)險比沒有統(tǒng)計學(xué)差異。這項分析中萘普生是危害最小的NSAIDs，但仍沒有可靠證據(jù)充分證明萘普生以及其他的NSAIDs的心血管安全性。

NSAIDs影響CVD風(fēng)險的可能機(jī)制如下。COX-1可激活促進(jìn)血小板聚集、收縮血管的血栓素A2(thromboxanes A2,TXA2)，而COX-2可激活促進(jìn)抗血小板聚集、舒張血管的前列環(huán)素(prostacyclins,PGI2)，TXA2/PGI2比例在機(jī)體保持平衡。選擇性COX-2抑制劑能使COX-2活性降低導(dǎo)致TXA2/PGI2比例上升，最終增加血栓形成的風(fēng)險，并減弱COX-2和PGI2抑制心肌缺血再灌注損傷的作用，減弱心肌保護(hù)作用。另一方面，PGI2的產(chǎn)生減少，降低了對血管的舒張作用，致使腎小球濾過率降低，降低了水和鈉的代謝，增加了血容量負(fù)荷，最終引起血壓升高和促進(jìn)心力衰竭發(fā)生。

2 甲氨喋呤

一項關(guān)于亞洲人的回顧性隊列研究[6]中對RA的抗風(fēng)濕治療合并CVD風(fēng)險進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，甲氨喋呤(methotrexate,MTX)可降低CVD風(fēng)險比(OR=0.77，95%CI0.72～0.82)，由此可推斷MTX不僅可控制RA病情，還可作為RA相關(guān)的心血管保護(hù)性用藥。Westlake等[7]檢索了2420篇MTX相關(guān)文獻(xiàn)，其中18篇是關(guān)于MTX與CVD風(fēng)險相關(guān)性的研究，發(fā)現(xiàn)RA患者應(yīng)用MTX可明顯降低CVD死亡率或者有降低該風(fēng)險的趨勢(7/18)，RA患者合并CVD的風(fēng)險推遲3～4年(1/18)，且并發(fā)心肌梗死的概率降低(4/18)，與其他抗風(fēng)濕藥相比應(yīng)用MTX患者的CVD事件發(fā)生率可降低21%[8]。

MTX降低RA患者CVD風(fēng)險的可能機(jī)制如下。(1)抗炎作用。首先，多聚谷氨酸化MTX可抑制二氫葉酸還原酶、胸苷酸合成酶及5-氨基咪唑-4-羧基酰胺核糖核苷酸(5-aminoimidazole-4-carboxamide1-β-D-ribofuranoside,AICAR)甲?；D(zhuǎn)移酶活性，引起AICAR在胞內(nèi)積聚而使三磷酸腺苷(adenosine triphosphate,ATP)向胞外釋放，被酶水解為一磷酸腺苷(adenosine monophosphate,AMP)，再由5′-核苷酸酶降解為腺苷，抑制炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生從而發(fā)揮抗炎作用。其次，MTX可直接結(jié)合炎癥上游因子高遷移率族蛋白1，下調(diào)腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、白細(xì)胞介素-6(interleukin-6,IL-6)和C-反應(yīng)蛋白(C-reactive protein,CRP)水平，并抑制核因子κB(nuclear factor-κB,NF-κB)的表達(dá)，誘導(dǎo)CD4+T淋巴細(xì)胞凋亡從而抑制免疫反應(yīng)。再者，丙二醛乙醛復(fù)合物(malondialdehyde-acetaldehyde adducts,MAA)具有顯著的致炎性，在冠狀動脈粥樣斑塊及RA患者的滑膜中均發(fā)現(xiàn)存在MAA，MTX可通過直接清除氧自由基來抑制MAA的形成，抑制炎癥反應(yīng)。(2)調(diào)節(jié)血糖和血脂。MTX可激活單磷酸腺苷活化蛋白激酶(AMP-activated protein kinase,AMPK)途徑，可直接誘導(dǎo)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4(glucose transporter 4,GLUT4)向胞膜轉(zhuǎn)位，亦可通過磷酸化轉(zhuǎn)錄因子開啟GLUT4基因表達(dá)而改善胰島素抵抗，促進(jìn)葡萄糖的吸收和脂肪酸氧化。(3)改善血管內(nèi)皮功能。MTX通過激活A(yù)MPK途徑，誘導(dǎo)對血管內(nèi)皮具有保護(hù)作用的血紅素加氧酶-1的生成，延緩動脈粥樣硬化的進(jìn)展。

3 抗瘧藥

抗瘧藥已廣泛應(yīng)用于臨床多年，包括氯喹和羥氯喹(hydroxychloroquine, HCQ)。氯喹的不良反應(yīng)事件遠(yuǎn)多于HCQ且風(fēng)險更大，近年來應(yīng)用已較少，以下主要針對HCQ相關(guān)CVD風(fēng)險及其機(jī)制進(jìn)行分析總結(jié)。

研究報道，HCQ可降低CVD的發(fā)病率[9]。2018年一項meta分析[10]35 213例患者發(fā)現(xiàn)，使用HCQ組的患者與使用安慰劑的對照組相比，糖尿病(diabetes mellitus, DM)發(fā)病率顯著降低(HR=0.59，95%CI0.49～0.70)，CVD事件發(fā)生率顯著減少(OR=0.27, 95%CI0.16～0.46)，總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇及甘油三酯水平降低，且HDL水平顯著升高，HCQ明顯降低了胰島B細(xì)胞的功能紊亂。另外，有臨床試驗證實，應(yīng)用腫瘤壞死因子抑制劑聯(lián)合HCQ可降低RA患者患DM的風(fēng)險，對伴胰島素抵抗的肥胖患者應(yīng)用6周HCQ可提高其對胰島素的敏感性[11]。因此，可以認(rèn)為HCQ可降低RA患者相關(guān)CVD事件的發(fā)生。但目前文獻(xiàn)研究分布區(qū)域較廣，有必要進(jìn)一步綜合文獻(xiàn)進(jìn)行整體分析和總結(jié)。

HCQ降低CVD風(fēng)險的可能機(jī)制如下。(1)抗炎作用。首先，HCQ在溶酶體內(nèi)積聚，可以穩(wěn)定溶酶體，減少CD4+T淋巴細(xì)胞的活化，下調(diào)自身免疫反應(yīng)；其次，抑制巨噬細(xì)胞及單核細(xì)胞釋放炎性因子，降低如IL-1、IL-6及TNF-α等因子的表達(dá)；再者，抑制抗原表達(dá)和toll樣受體信號，從而抑制與CVD發(fā)生相關(guān)的基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases,MMPs)的產(chǎn)生；最后，HCQ還可抑制磷脂酶A2，拮抗前列腺素生成。(2)降血糖及調(diào)節(jié)血脂。HCQ可抑制胰島素降解酶活性，改善胰島B細(xì)胞功能，促進(jìn)胰島素分泌，增加其敏感性。有實驗數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，在血糖控制不理想的DM患者中應(yīng)用HCQ有明顯降低糖化血紅蛋白的作用[12]。另外，HCQ通過上調(diào)肝內(nèi)低密度脂蛋白受體水平，增加低密度脂蛋白的分解，抑制膽固醇合成。(3)保護(hù)血管作用。HCQ能夠上調(diào)細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶5的表達(dá)從而起到抑制血管內(nèi)皮炎癥的作用。

4 生物制劑

目前臨床應(yīng)用較多的生物制劑有TNF-α抑制劑(英夫利昔、阿達(dá)木、賽妥珠及依那西普)、IL-6抑制劑(如托珠單抗)、抗CD20單抗(如利妥昔單抗)及阿巴西普等。

大多數(shù)研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)應(yīng)用TNF-α抑制劑后患者CVD的風(fēng)險并沒有明顯變化或有輕度降低[13]。且與英夫利昔單抗相比，利妥昔單抗可顯著降低纖維蛋白原、D-二聚體、組織纖溶酶原激活物，從而抑制血栓的形成[14]，這可能說明了利妥昔單抗更能對CVD起到保護(hù)性作用。另一項回顧性分析[15]發(fā)現(xiàn)，使用TNF-α抑制劑有增加MI的風(fēng)險，其中使用依那西普和英夫利昔單抗發(fā)生MI的風(fēng)險要明顯高于阿巴西普，而托珠單抗并未發(fā)現(xiàn)有這種風(fēng)險。但也有專家學(xué)者認(rèn)為，TNF-α抑制劑可以降低動脈粥樣硬化的風(fēng)險，而對于血管炎和靜脈血栓栓塞有增加其風(fēng)險的可能[16]。

生物制劑對CVD的作用機(jī)制主要與其抗炎作用有關(guān)。TNF-α抑制劑可全面抑制炎性因子產(chǎn)生，下調(diào)TNF、IL-1、IL-6水平，導(dǎo)致MMPs和其他降解酶減少。IL-6抑制劑主要抑制IL-6自身介導(dǎo)的炎癥作用及其協(xié)同其他分子的致炎作用，臨床常用的藥物包括托珠單抗等。此外，IL-6抑制劑還可下調(diào)IL-17水平，降低RA患者體內(nèi)的類風(fēng)濕因子、CRP等蛋白水平從而起到抗炎作用。目前臨床常用抗CD20單抗為利妥昔單抗，其通過與B淋巴細(xì)胞表面的CD20結(jié)合，導(dǎo)致被結(jié)合的B細(xì)胞被清除，機(jī)體內(nèi)的免疫球蛋白降低。阿巴西普作為輔刺激因子調(diào)節(jié)劑，通過抑制CD28和CD80/CD86共刺激分子活性從而抑制T淋巴細(xì)胞活化，達(dá)到調(diào)節(jié)免疫的效果。

5 托法替布

作為第一個口服小分子靶向藥，通過結(jié)合并阻斷ATP結(jié)合位點(diǎn)而抑制酪氨酸激酶(janus kinase, JAK)信號通路，其對JAK1和JAK3的功能選擇性大于JAK2，可抑制多個細(xì)胞因子如IL-2、IL-7、IL-6等的產(chǎn)生，起到較強(qiáng)的抗炎作用。該藥2017年在我國上市，之前在國外已有應(yīng)用。近期有研究顯示，應(yīng)用托法替布治療的風(fēng)濕病患者具有較好的心血管耐受性[17]。另一項臨床研究發(fā)現(xiàn)，伴有動脈硬化的RA患者應(yīng)用托法替布后頸動脈中層厚度有所降低[18]，由此推測托法替布可能具有心血管保護(hù)作用，但機(jī)制有待進(jìn)一步明確。

6 糖皮質(zhì)激素

糖皮質(zhì)激素具有強(qiáng)大的抗炎作用，可以迅速緩解關(guān)節(jié)及全身炎癥，治療RA需小劑量、短療程應(yīng)用。研究表明，糖皮質(zhì)激素可引起CVD風(fēng)險增加(RR=1.47，95%CI1.34～1.60，P<0.001)，其中包括MI、中風(fēng)和心力衰竭等事件發(fā)生[4]，但具體機(jī)制尚不明確，需進(jìn)一步探索。

7 其他

(1)一項應(yīng)用來氟米特(leflunomide, LEF)干預(yù)兔MI的實驗發(fā)現(xiàn)，LEF可降低兔的白細(xì)胞并可減少梗死范圍，推測LEF可能具有心肌保護(hù)作用[19]。但目前關(guān)于LEF對RA患者CVD風(fēng)險的影響尚無報道。(2)柳氮磺吡啶(sulfasalazine, SSZ)具有抗炎、免疫抑制作用，治療輕中度RA效果較好，具體作用機(jī)制尚不清楚。研究顯示曾使用過SSZ的RA患者CVD風(fēng)險低于未應(yīng)用治療者[20]，SSZ與MTX和(或)HCQ聯(lián)合治療可明顯降低CVD風(fēng)險，但關(guān)于SSZ單獨(dú)應(yīng)用對CVD的影響報道較少。(3)環(huán)孢素A(cyclosporin A,CSA)常用于治療難治性RA。在動物缺血再灌注損傷模型中CSA表現(xiàn)出心肌保護(hù)作用[21]，但在臨床中尚未得到證實。(4)艾拉莫德(iguratimod,IGU)可抑制COX-2發(fā)揮抗炎作用，抑制免疫球蛋白M(immunoglobulin M,IgM)、IgG的生成，下調(diào)因干擾素-γ刺激產(chǎn)生的CD54、CD58水平并對NF-κB起到抑制作用。但I(xiàn)GU自上市以來尚缺乏其與CVD相關(guān)性的報道。(5)上世紀(jì)90年代有學(xué)者開始研究四環(huán)素及其衍生物(如多西環(huán)素及米諾環(huán)素)在RA中的應(yīng)用，發(fā)現(xiàn)他們具有抗炎、免疫調(diào)節(jié)的作用，尤其是對MMP的抑制作用，并已在動物試驗中被證實對心血管具有一定的保護(hù)作用，但尚未有相關(guān)臨床研究報道。(6)草烏甲素作為一種提取自滇西烏頭的新生物堿，具有較強(qiáng)的抗炎鎮(zhèn)痛作用，有報道其可以抑制NF-κB信號通路[22]，但對CVD的影響尚缺乏相關(guān)研究。

8 小結(jié)

到目前為止，用于治療RA的抗風(fēng)濕藥物中，MTX和HCQ被認(rèn)為對患者心血管具有保護(hù)作用，NSAIDs的應(yīng)用仍需權(quán)衡利弊，尤其是對于已經(jīng)出現(xiàn)CVD的患者，使用NSAIDs時要更加慎重。關(guān)于生物制劑對CVD的影響雖無統(tǒng)一結(jié)論，但目前認(rèn)為阿巴西普安全性相對較高。其他藥物相關(guān)報道較少。最后，關(guān)于抗風(fēng)濕藥物是否適用于伴有CVD或者有CVD風(fēng)險的患者，除了需要更多的臨床試驗研究外，臨床應(yīng)用中更是需要醫(yī)師做好評估，與患者溝通，共同決策。