化瘀軟堅(jiān)湯聯(lián)合替諾福韋治療慢性乙肝肝纖維化63例

劉興 侯云霞 張紅艷

乙型肝炎由乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)引發(fā)，中國感染率約為7.18%。因其發(fā)病隱匿，無明顯癥狀，患者獲得明確診斷時(shí)往往已發(fā)生不同程度的肝纖維化，如不及早給予治療，HBV持續(xù)在體內(nèi)復(fù)制，將導(dǎo)致肝硬化和肝癌等嚴(yán)重不良事件，給患者及家庭帶來巨大負(fù)擔(dān)[1]。迄今，臨床上從兩個(gè)方面開展治療，一是必要的對(duì)癥支持；二是抑制HBV病毒復(fù)制及抗纖維化。替諾福韋是一種新型核苷酸類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，可有效抑制乙肝病毒復(fù)制，穩(wěn)定病情，療效顯著；此外，替諾福韋有一定的肝臟保護(hù)作用，且耐藥性低，可以作為可靠藥物用來治療乙肝[2]。雖然化學(xué)藥物療效顯著，但仍然不能根治乙肝，且有不同程度的耐藥性，并可引發(fā)藥物并發(fā)癥，所以臨床對(duì)于乙肝的治療方案仍需完善[3]。中醫(yī)學(xué)整體觀念及辨證論治的基本思想對(duì)疾病的治療具有“多靶點(diǎn)”和“標(biāo)本兼治”的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。肝纖維化屬于中醫(yī)學(xué)“癥積”的范疇，以“血瘀痰結(jié)”為關(guān)鍵病機(jī)，治宜活血化瘀、利濕化痰[4]。本研究采用化瘀軟堅(jiān)湯聯(lián)合替諾福韋治療慢性乙肝肝纖維化患者63例，療效顯著，總結(jié)如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象

選取寶雞市中醫(yī)醫(yī)院2014年3月～2015年9月收治的慢性乙型肝炎患者126例為研究對(duì)象；其中男86例，女40例；年齡33～51歲，平均(43.5±3.51)歲。患者均自愿簽署知情同意書，且本研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。采用隨機(jī)數(shù)字表將所有患者分為兩組，各組63例，兩組年齡、性別、病程、基因分型、病毒載量、肝功能等一般資料的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，可以進(jìn)行比較。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

符合2008版《乙型肝炎防治指南》中乙肝的診斷標(biāo)準(zhǔn)，且經(jīng)血清學(xué)和影像學(xué)確診，亦符合《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.3 篩選標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡18～60歲；(2)病毒載量：HBeAg陽性者HBV-DNA>2×104IU/mL，HBeAg陰性者HBV-DNA>2×103IU/mL；(3)半年以內(nèi)無抗病毒藥物及免疫調(diào)節(jié)劑治療史。

排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)失代償性肝硬化；(2)合并有其他類型肝炎；(3)情志類疾病；(4)甲狀腺疾病；(5)免疫性疾?。?6)腫瘤或癌癥；(7)酒精或藥物成癮。

1.4 治療方法

兩組患者均給予替諾福韋[商品名：韋瑞德；生產(chǎn)廠家：葛蘭素史克(天津)有限公司；進(jìn)口藥品注冊(cè)證號(hào)：H20130689]，口服，300 mg/d。觀察組在替諾福韋的基礎(chǔ)上給予化瘀軟堅(jiān)湯治療，處方：蒲公英18 g、虎杖18 g、當(dāng)歸12 g、丹參12 g、桃仁12 g、黃芪6 g、白芍6 g、白術(shù)6 g、鱉甲3 g、水蛭3 g。加入1000 mL水煎煮至500 mL，再加入800 mL，煎煮至500 mL，取汁400 mL，分早、晚2次口服，每次200 mL。兩組療程均為48周，48周為1療程，治療1療程后停藥觀察24周，復(fù)發(fā)患者再行治療。

1.5 觀察指標(biāo)

1.5.1 肝功能 分別于治療前和治療48周抽取患者空腹肘靜脈血，分離血清，采用全自動(dòng)生化分析儀和ELISA試劑盒檢測(cè)谷丙轉(zhuǎn)氨酶(alanine aminotransferase，ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(aspartate aminotransferase，AST)、和總膽紅素(total bilirubin,TBIL)水平，試劑盒由波音特生物科技有限公司提供。

1.5.2 肝纖維化 分別于治療前和治療48周抽取患者空腹肘靜脈血，分離血清，采用全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)透明質(zhì)酸(hyaluronic acid，HV)、III型前膠原肽(precollagen III peptide，PCⅢ)、IV型膠原(collagen IV，IVC)及層黏連蛋白(laminin，LN)水平。HV試劑盒(雙抗體夾心法)、IVC試劑盒(化學(xué)發(fā)光法)由上海信裕生物科技有限公司提供，PCⅢ試劑盒與LN試劑盒(雙抗體夾心法)由上海谷研生物科技有限公司提供。

1.5.3 HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率 分別于治療前和治療48周抽取患者空腹肘靜脈血，分離血清，采用實(shí)時(shí)定量PCR儀(Applied BiosystemsTM)和HBV-DNA定量試劑盒(上海羅氏公司)檢測(cè)病毒載量；HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率=(HBV-DNA低于1000 IU/mL的患者數(shù)量/該組患者數(shù)量)×100%。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 肝功能

治療前，兩組患者的肝功能指標(biāo)無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)；治療后，兩組患者的血清ALT、AST及TBIL水平均有所降低，且觀察組低于對(duì)照組，組內(nèi)差異與組間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者肝功能指標(biāo)對(duì)比

注： 與治療前相比，aP<0.05；與對(duì)照組相比，bP<0.05。

2.2 肝纖維化

治療前，兩組患者的肝纖維化指標(biāo)無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)；治療后，兩組患者的血清HV、PCⅢ、IVC及LN水平均有所降低，且觀察組低于對(duì)照組，組內(nèi)差異與組間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者血清肝纖維化指標(biāo)對(duì)比

注： 與治療前相比，aP<0.05；與對(duì)照組相比，bP<0.05。

2.3 HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率

治療48周，觀察組HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率為90.4%(57/63)，明顯高于對(duì)照組的76.2%(48/63)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.629，P=0.031)。

3 討論

慢性乙型肝炎由HBV感染所致，研究顯示，臨床約30%的肝硬化患者的發(fā)病誘因?yàn)镠BV，在中國更是達(dá)到60%。病毒在肝臟細(xì)胞中優(yōu)先復(fù)制導(dǎo)致持續(xù)性感染，啟動(dòng)自身免疫應(yīng)答，對(duì)肝臟細(xì)胞造成實(shí)質(zhì)性損傷是該病的重要病理機(jī)制之一。研究表明[5]，隨著發(fā)病時(shí)間的延長，患者發(fā)生肝硬化、肝癌乃至肝衰竭的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)越來越高，而肝纖維化是肝損傷惡化為肝硬化的必經(jīng)階段。因此，在臨床治療方面除了清除HBV-DNA、獲得持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答之外，還應(yīng)該改善肝臟組織學(xué)病理損傷，防止病情的后續(xù)進(jìn)展和持續(xù)惡化。

替諾福韋是一種新型的核苷酸類抗病毒藥物，研究顯示，替諾福韋對(duì)多種病毒均有抗性。其抗病毒機(jī)制有二：一是其活性成分可以競(jìng)爭(zhēng)性的與天然脫氧核糖底物相結(jié)合，從而抑制病毒聚合酶發(fā)揮作用；二是可插入目標(biāo)DNA中終止該DNA鏈發(fā)揮作用。因替諾福韋不參與細(xì)胞色素P450酶系代謝，故幾乎不與由該酶引起的其他藥物發(fā)生相互作用，所以具有良好的安全性及較高的耐藥屏障，現(xiàn)已作為乙肝臨床治療一線用藥，被越來越多的學(xué)者認(rèn)可。雷子慶等[6]對(duì)替諾福韋和恩替卡韋治療乙肝肝硬化的長期療效做了對(duì)比研究，發(fā)現(xiàn)兩者臨床療效雖無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但替諾福韋并發(fā)癥和不良反應(yīng)發(fā)生率低于恩替卡韋組，表明替諾福韋在保證有效性的同時(shí)擁有較高的安全性。屈莉紅等[7]采用替諾福韋治療對(duì)其他核苷類似物不敏感的慢性乙型肝炎，發(fā)現(xiàn)治療期間各檢查時(shí)間點(diǎn)的病毒學(xué)突破率及肌酸激酶超2倍正常上限發(fā)生率為0，血肌酐、血磷、骨密度等值皆在正常范圍內(nèi)；治療周期結(jié)束后，HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率為94.1%，ALT復(fù)常率為91.1%，證實(shí)了其有效性，也突出了其安全性。然而，替諾福韋與其他抗病毒類藥物一樣，在抗肝臟纖維化和修復(fù)肝功能方面，仍有一定的局限性，加之多少患者病程較長，存在或多或少的耐藥風(fēng)險(xiǎn)。因此，尋找一種藥物聯(lián)用方案，一方面增強(qiáng)抗病毒療效，另一方面著力改善肝臟組織學(xué)病理損傷勢(shì)在必行。

中醫(yī)學(xué)的整體觀念認(rèn)識(shí)及辨證論治基本方法對(duì)疾病的治療有其獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。肝纖維化屬于中醫(yī)學(xué)中“癥積”的范疇；“血瘀痰結(jié)”是其關(guān)鍵病機(jī)，故活血化瘀及利濕化痰為治療肝纖維化的基本策略。迄今，臨床治療上，許多學(xué)者對(duì)中西藥聯(lián)合使用治療乙型肝炎有所探討，如王朝華[8]觀察疏肝活血益氣健脾方聯(lián)合恩替卡韋對(duì)乙型肝炎肝硬化患者肝纖維化的療效，發(fā)現(xiàn)無論是治療有效率還是患者肝纖維化指標(biāo)，觀察組都要優(yōu)于對(duì)照組；陶然等[9]探討貞芪扶正膠囊聯(lián)合阿德福韋治療慢性乙肝患者肝纖維化的療效及對(duì)細(xì)胞免疫功能的影響，發(fā)現(xiàn)觀察組對(duì)血清ALT、GCT的降低幅度優(yōu)于對(duì)照組，對(duì)CD4+、CD4+/CD8+、NK水平的提高幅度優(yōu)于對(duì)照組，證實(shí)中西醫(yī)結(jié)合療法不僅可改善患者肝功能，還利于提高其細(xì)胞免疫功能；李赫倫[10]較為系統(tǒng)的探究了抗纖協(xié)定方聯(lián)合恩替卡韋治療血瘀氣血兩虛型乙肝肝纖維化的的臨床療效，證實(shí)抗纖協(xié)定方具有保肝抗炎和抗纖維化作用；與單用恩替卡韋比較，兩藥連用在改善患者臨床癥狀、提高患者生存質(zhì)量、促進(jìn)肝功能復(fù)常及抗肝纖維化方面均有優(yōu)勢(shì)。本研究采用化瘀軟堅(jiān)湯由水蛭、蒲公英、虎杖等10味中藥組成，方中重用蒲公英和虎杖為君藥，蒲公英入肝、胃經(jīng)，虎杖入肝、膽、肺經(jīng)，兩者均有清熱解毒、利濕散結(jié)之效，是治療肝炎的常用中藥；鱉甲平肝熄風(fēng)、丹參養(yǎng)血柔肝、白芍疏肝理氣、水蛭破血逐瘀消癥積，4者共為臣藥，以輔助君藥滋肝養(yǎng)肝，清理肝毒；當(dāng)歸軟堅(jiān)散結(jié)、黃芪扶正固本、白術(shù)與茯苓健脾利濕，為佐使。研究結(jié)果顯示，觀察組對(duì)肝纖維化和肝損傷標(biāo)記物的降低幅度明顯高于對(duì)照組，證實(shí)化瘀軟堅(jiān)湯對(duì)抑制肝纖維化、改善肝功能有正向作用，聯(lián)合替諾福韋治療慢性乙型肝炎可提高HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率。

綜上所述，中藥湯劑化瘀軟堅(jiān)湯能夠抑制肝臟纖維化病理進(jìn)程，利于改善肝功能，提高HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率，與替諾福韋聯(lián)合使用來治療乙型肝纖維化能獲得更為滿意的治療效果，值得臨床推廣。

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