自擬益氣養(yǎng)陰清熱利濕方聯(lián)合環(huán)孢素A與潑尼松治療IgA腎病47例

陳永建 馬曉麗 盧發(fā)菊 楊磊

IgA腎病是臨床常見的原發(fā)性慢性腎小球病變。潑尼松是臨床常用的糖皮質(zhì)激素，能有效降低IgA腎病患者的尿蛋白水平，延緩病情發(fā)展，但長期激素治療易引起患者出現(xiàn)藥物依賴，影響臨床治療效果[1]。環(huán)孢素A是種免疫抑制劑，能調(diào)節(jié)T淋巴細(xì)胞功能，抑制多種細(xì)胞因子的基因表達(dá)，減輕免疫反應(yīng)，降低腎小球通透性，降低蛋白尿，已廣泛用于慢性腎小球病變[2]。環(huán)孢素A聯(lián)合潑尼松可有效改善IgA腎病患者的臨床癥狀，但臨床療效不盡理想。隨著中醫(yī)藥在IgA腎病研究的深入，中醫(yī)藥整體理念及辨證論治的優(yōu)勢逐漸受到廣大醫(yī)師的關(guān)注[3]。筆者根據(jù)IgA腎病的中醫(yī)病機(jī)，在環(huán)孢素A聯(lián)合潑尼松治療的基礎(chǔ)上，給予自擬益氣養(yǎng)陰清熱利濕方治療，取得了良好的治療效果。現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 對象與方法

1.1 對象

選取2016年3月～2017年4月本院收治的IgA腎病患者94例， 按照隨機(jī)數(shù)字表法分為研究組和對照組， 每組47例。 研究組男29例， 女18例， 年齡28～65歲， 平均(42.09±4.28)歲， BMI(24.72±2.03)kg/m2，病程(3.09±0.45)年，空腹血糖(5.18±1.03)mmol/L，SBP(129.37±30.84)mmHg，DBP(86.25±13.09)mmHg，按照病理Lee氏分型可分為Ⅲ級17例，Ⅳ級30例。對照組男27例，女20例，年齡27～63歲，平均(42.12±4.31)歲，BMI(24.65±2.10)kg/m2，病程(2.97±0.49)年，空腹血糖(5.21±1.05)mmol/L，SBP(129.08±30.26)mmHg，DBP(86.19±13.12)mmHg，按照病理Lee氏分型可分為Ⅲ級19例，Ⅳ級28例。兩組的男女比、年齡、BMI、病程、空腹血糖、SBP、DBP、Lee氏分型對比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]

全部患者經(jīng)腎穿刺活檢確診為IgA腎病，符合《腎臟病學(xué)》中相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，腎小球系膜區(qū)有IgA沉積。連續(xù)兩次尿常規(guī)檢測，尿蛋白定量>1.0 g/24 h。

1.3 篩選標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：病理Lee氏分型可分為Ⅲ～Ⅳ級；Scr<150 μmol/L，尿蛋白定量1.0～3.5 g；全部患者自愿參加本研究，簽訂知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：紅斑狼瘡、過敏性紫癜、乙肝、銀屑病、干燥綜合征等繼發(fā)性IgA腎??；伴有其他纖維化病變、或其他腎臟病變者； 心、 肺、 肝等機(jī)體重要器官功能不全者；伴有其他急慢性感染者；6個(gè)月激素、免疫抑制劑等相關(guān)治療史；對本研究藥物過敏者。

1.4 治療方法

首先進(jìn)行4周的洗脫期，口服氯沙坦鉀(浙江華海藥業(yè)股份有限公司，規(guī)格：50 mg，生產(chǎn)批號：20150412)，每日1次，每次100 mg，密切關(guān)注患者血壓的變化。然后給予環(huán)孢素A與潑尼松治療?？诜娔崴善?浙江仙琚制藥股份有限公司，規(guī)格：5 mg，生產(chǎn)批號：20151140)，劑量：0.5 mg/(kg·d)，每日2次；口服環(huán)孢素軟膠囊(杭州中美華東制藥有限公司，規(guī)格：50 mg，生產(chǎn)批號：20160132)，每日2次，每次50 mg。連續(xù)治療3個(gè)月。

研究組：在對照組基礎(chǔ)上，給予自擬益氣養(yǎng)陰清熱利濕方治療。處方：黃芪30 g、生地黃15 g、白術(shù)18 g、黨參12 g、墨旱蓮12 g、積雪草9 g、女貞子12 g、白花蛇舌草12 g、白茅根9 g。水煎服，取汁300 mL，分早晚兩次溫服。連續(xù)治療3個(gè)月。

1.5 療效標(biāo)準(zhǔn)

參考《腎臟病學(xué)》中相關(guān)療效標(biāo)準(zhǔn)擬定[4]，完全緩解：尿蛋白定量<0.3 g/24 h，尿蛋白檢測為陰性，Scr水平恢復(fù)正常；部分緩解：尿蛋白定量降低>50%，血清肌酐(Scr)水平恢復(fù)正常；有效：尿蛋白定量降低25%～50%，Scr水平穩(wěn)定；無效：尿蛋白定量降低<25%，或病情加重?？傆行?(完全緩解例數(shù)+部分緩解例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。

1.6 觀察指標(biāo)

于治療前后抽取患者空腹靜脈血5～10 mL，采用放射免疫法檢測Scr、β2微球蛋白(β2-MG)、胱抑素C(Cys-C)、血尿酸(UA)的水平變化；采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測血清轉(zhuǎn)化生長因子β1(TGF-β1)、成纖維細(xì)胞生長因子(FDGF)、Ⅰ型膠原蛋白(Col-Ⅰ)的水平變化。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 兩組的療效對比

研究組的總有效率明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組的總有效率對比

注： 與對照組比較，aP<0.05。

2.2 兩組治療前后腎功能指標(biāo)對比

兩組治療前的Scr、β2-MG、Cys-C、UA組間對比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；兩組治療后的Scr、β2-MG、Cys-C、UA較治療前均明顯降低(P<0.05)；治療后，研究組的Scr、β2-MG、Cys-C、UA明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

2.3 兩組的腎纖維化指標(biāo)對比

兩組治療前的TGF-β1、FDGF、Col-I組間對比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；兩組治療后的TGF-β1、FDGF、Col-I均明顯降低(P<0.05)；治療后，研究組TGF-β1、FDGF、Col-I降低的程度顯著優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

3 討論

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，IgA腎病屬中醫(yī)“尿濁”“水腫”等范疇，此癥屬于本虛標(biāo)實(shí)證， 邪實(shí)為標(biāo)， 正虛為本。IgA腎病早期以

表2 兩組治療前后Scr、β2-MG、Cys-C、UA對比

注： 與治療前比較，aP<0.05；與對照組比較，bP<0.05。

表3 兩組治療前后TGF-β1、FDGF、Col-I對比

注：與治療前比較，aP<0.05；與對照組比較，bP<0.05。

氣虛為主，統(tǒng)攝無力，精物下泄，出現(xiàn)血尿、蛋白尿；然后進(jìn)一步導(dǎo)致陰虛不足，陰虛生熱，灼傷腎絡(luò)，加重尿血[5]。IgA腎病的根本病機(jī)為氣陰兩虛，水濕郁久化熱，陰傷化熱，脾虛生濕，加之外感濕熱，導(dǎo)致三焦?jié)駸巅諟?，臟腑功能失調(diào)。上焦壅滯則肺衛(wèi)失宣；中焦壅滯則脾失健運(yùn)；下焦壅滯，腎失氣化；濕熱蘊(yùn)結(jié)成毒，濁陰彌漫。中醫(yī)治療的原則為益氣養(yǎng)陰，清熱利濕[6]。方中黃芪能健脾補(bǔ)氣，益氣固表，升陽舉陷，利尿消腫；生地黃能養(yǎng)陰生津，清熱涼血，二藥合用為君藥。黨參能健脾補(bǔ)肺、生津補(bǔ)血、補(bǔ)中益氣；白術(shù)能健脾補(bǔ)氣、利水燥濕；女貞子、墨旱蓮能補(bǔ)肝、補(bǔ)腎、滋陰，四藥共用為臣藥；白花蛇舌草能清熱解毒、通淋利濕；積雪草能清熱解毒、利濕消腫；白茅根能清熱利尿、涼血止血，三藥合用為佐使藥。全方合用，通補(bǔ)兼用，發(fā)揮益氣養(yǎng)陰、清熱利濕之效[7]。現(xiàn)代藥理研究結(jié)果表明，黃芪能增強(qiáng)機(jī)體免疫功能，抗癌、抗血小板聚集，可調(diào)節(jié)腎臟脂質(zhì)代謝水平，改善高凝狀態(tài)，促進(jìn)水鈉排泄，保護(hù)腎功能[8]；生地黃可調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)，抗氧化，改善腎小球上皮細(xì)胞病理變化，改善腎功能[9]；黨參能增強(qiáng)機(jī)體免疫功能，提高血流動力學(xué)水平，增強(qiáng)纖維蛋白溶酶活性，抑制腎臟纖維化[10]；白術(shù)能抗菌、抗腫瘤、利尿、調(diào)節(jié)免疫功能[11]；墨旱蓮、女貞子能抗腫瘤、抗氧化、保肝、調(diào)節(jié)免疫；白花蛇舌草能提高特異性免疫反應(yīng)、抗炎、抗菌、利尿、抗氧化,抑制TGF-β1的釋放，減輕腎組織纖維化[12]。

TGF-β1是多種生物學(xué)功能的細(xì)胞因子，能促進(jìn)系膜細(xì)胞增殖及細(xì)胞外基質(zhì)聚積，系膜細(xì)胞及細(xì)胞外基質(zhì)的過度表達(dá)可促進(jìn)腎小球增生、硬化，加劇腎小球纖維化的進(jìn)程。TGF-β1的水平與IgA腎病病情發(fā)展密切相關(guān)，是目前促纖維化最重要的因子[13]。FDGF是由血小板產(chǎn)生的多功能肽類物質(zhì)，在正常健康狀態(tài)下，F(xiàn)DGF在血清中呈低表達(dá)，在創(chuàng)面愈合早期能促進(jìn)成纖細(xì)胞向創(chuàng)口聚集，促進(jìn)創(chuàng)面愈合；在病理狀態(tài)下，過度表達(dá)的FDGF能促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)的合成及分泌，促進(jìn)成纖維細(xì)胞分化為肌成纖維細(xì)胞，進(jìn)一步導(dǎo)致腎臟纖維化[14]。膠原纖維是細(xì)胞胞外基質(zhì)的主要組成成分，Col-I主要分布于腎小囊及腎小球的粘連處，Col-I集聚可引起腎間質(zhì)纖維化[15]。本研究結(jié)果顯示，研究組治療后TGF-β1、FDGF、Col-I的水平明顯低于對照組，提示自擬益氣養(yǎng)陰清熱利濕方能顯著降低IgA腎病患者血清TGF-β1、FDGF、Col-I的表達(dá)，延緩腎組織纖維化進(jìn)程；研究組治療后腎功能指標(biāo)(Scr、β2-MG、Cys-C、UA)的改善程度明顯優(yōu)于對照組，表明自擬益氣養(yǎng)陰清熱利濕方能顯著改善IgA腎病患者的腎功能。

綜上所述，自擬益氣養(yǎng)陰清熱利濕方能顯著提高環(huán)孢素A聯(lián)合潑尼松治療IgA腎病的臨床效果，抑制TGF-β1、FDGF、Col-I等因子的表達(dá)，延緩腎組織纖維化，有效改善患者的腎功能。

[1] 王衛(wèi)軍，石娟，張濤，等. 潑尼松聯(lián)合CTX對IgA腎病患者療效及腎功能指標(biāo)的影響[J]. 檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)與臨床，2016，13(21)：3043-3045.

[2] 盧發(fā)菊，陳永建，楊磊. 環(huán)孢素A干預(yù)IgA腎病進(jìn)展的研究[J]. 臨床腎臟病雜志，2016，16(10)：621-624.

[3] 聶莉芳. IgA腎病中醫(yī)病名、證候特點(diǎn)及益氣滋腎治法研究[J]. 中國中西醫(yī)結(jié)合腎病雜志，2015，16(1)：1-3.

[4] 牛凱，白曉誼，宗毅. 腎臟病學(xué)[M]. 中國科學(xué)技術(shù)出版社，2007：162-165.

[5] 車妙琳，湯璐敏，車琳，等. IgA 腎病中醫(yī)辨證與牛津病理關(guān)系108例臨床分析[J]. 疑難病雜志，2015，20(5)：476-479.

[6] 邊東，劉慧，呂哲，等. 自擬益氣養(yǎng)陰清熱利濕方藥對IgA腎病大鼠腎臟局部激肽釋放酶-激肽系統(tǒng)的影響[J]. 遼寧中醫(yī)雜志，2016，8(4)：837-839.

[7] 黃敏，杜珍芳，翟惟凱. 益氣養(yǎng)陰通絡(luò)法治療氣陰兩虛型IgA腎病療效觀察[J]. 陜西中醫(yī)，2014，9(11)：1507-1509.

[8] 李靜，王利，彭文，等. 黃芪治療腎臟疾病的研究進(jìn)展[J]. 中南藥學(xué)，2017，12(1)：85-87.

[9] 郜楓，黃飛. 黨參對氣血虧虛型慢性腎衰竭2～3期患者貧血及血清纖維化指標(biāo)的影響[J]. 臨床腎臟病雜志，2015，8(9)：555-559.

[10] 鄭曉珂，于洋，周靜，等. 白術(shù)各化學(xué)拆分組分及其配伍對大鼠腎病綜合征的影響[J]. 中藥新藥與臨床藥理，2016，12(4)：467-474.

[11] 樊長征，洪巧瑜. 黨參對人體各系統(tǒng)作用的現(xiàn)代藥理研究進(jìn)展[J]. 中國醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2016，13(10)：39-43.

[12] 王琴，侯曉強(qiáng)，崔向軍，等. 黃芪白花蛇舌草湯對阿霉素腎病大鼠的治療作用[J]. 長春中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2015，31(1)：6-9.

[13] 冷斌，尹友生，韋家智，等. IgA腎病大鼠模型血清IL-2和IL-6變化對腎小管上皮細(xì)胞TGF-β1表達(dá)的影響[J]. 中國現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志，2014，24(5)：12-16.

[14] 王慧敏，魏瑋. 成纖維細(xì)胞生長因子23與慢性腎臟病關(guān)系研究進(jìn)展[J]. 陜西醫(yī)學(xué)雜志，2016，45(7)：930-932.

[15] 聶東紅. IgA腎病腎間質(zhì)纖維化患者血清膠原蛋白Ⅰ、血小板衍生生長因子、轉(zhuǎn)化生長因子-β1水平變化及意義[J]. 中國臨床醫(yī)生雜志，2017，45(2)：63-66.