鄭榮炯 余筱燕 湯珂珂 呂迪 毛玉山?

作者單位：315100 浙江寧波 寧波市鄞州第二醫(yī)院（鄭榮炯）315020 浙江寧波 寧波大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院（余筱燕湯珂珂 呂迪 毛玉山）

高尿酸血癥主要分為原發(fā)性和繼發(fā)性，是一種受基因和環(huán)境共同影響的復(fù)雜疾病。高尿酸血癥發(fā)病率逐年增高且發(fā)病人群逐漸趨于低齡化［1］，并引起痛風(fēng) 、高血壓、心血管疾病和腎臟疾病等多種并發(fā)癥，給患者健康造成重大影響。了解高尿酸血癥的危險(xiǎn)因素和發(fā)病機(jī)制是研究高尿酸血癥治療的關(guān)鍵。

1 高尿酸血癥

尿酸是體內(nèi)嘌呤核酸代謝的最終產(chǎn)物，當(dāng)尿酸水平超出正常水平會(huì)發(fā)生高尿酸血癥。臨床上將男性體內(nèi)尿酸水平＞7或7.5mg/dl，女性體內(nèi)尿酸含量＞6或6.5mg/dl定義為高尿酸血癥［2］。最新統(tǒng)計(jì)表明，現(xiàn)中國約有1億2千萬人患有高尿酸血癥，約占人口總量的1/10［3］，且男性高發(fā)。糾正血液中的尿酸水平，緩解高尿酸血癥，是目前急需解決的一個(gè)重要臨床問題。

尿酸在血液中的水平主要由生成和排泄兩個(gè)過程決定。尿酸是嘌呤代謝的最終產(chǎn)物，主要在肝臟中由黃嘌呤脫氫酶（XDH）和黃嘌呤氧化酶（XO）調(diào)控。內(nèi)源性嘌呤主要由細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)代謝和嘌呤代謝生成，是血清中尿酸的主要來源；外源性嘌呤主要由攝入的食物中的嘌呤化合物、核酸和蛋白成分在消化吸收后進(jìn)一步加工而成。

尿酸的排泄主要由腎臟和腸道來完成［4］。體內(nèi)的尿酸約2/3經(jīng)腎臟排泄，大部分被重吸收［5］，排泄出的尿酸25%進(jìn)入腸道［6］，通過微生物菌群分解尿酸，尿酸轉(zhuǎn)化為氨和二氧化碳清除出體外，通過此途徑清除的尿酸占總排泄尿酸量的1/3［7-9］，是主要的尿酸排泄途徑。尿酸排泄減少是高尿酸血癥的最常見典型誘因［5］。

2 高尿酸血癥并發(fā)癥

高尿酸血癥會(huì)導(dǎo)致一系列急性或慢性綜合征：痛風(fēng)、高血壓和心血管疾病、腎臟疾病、糖尿病、肥胖和血脂異常等。高尿酸血癥是痛風(fēng)的前兆，約有10%的高尿酸血癥發(fā)展成痛風(fēng)［10-12］。我國痛風(fēng)患病率較低，但沿海地區(qū)隨著生活水平的提高，痛風(fēng)的患病率也在逐年增加［13-14］。

高尿酸血癥與高血壓及代謝綜合征的發(fā)病機(jī)制密切相關(guān)，高尿酸血癥是導(dǎo)致高血壓的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素，誘導(dǎo)高血壓的發(fā)生和發(fā)展［15］。高尿酸血癥導(dǎo)致高血壓的機(jī)制為：高尿酸血癥能使一氧化氮合酶表達(dá)抑制從而抑制一氧化氮的合成，進(jìn)而影響內(nèi)皮細(xì)胞的血管緊張素轉(zhuǎn)化酶，造成血管收縮，引起高血壓［15］；單鈉尿酸結(jié)晶還能夠誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激反應(yīng)發(fā)生從而導(dǎo)致血管發(fā)生病變，引起高血壓［16］。尿酸還能夠促進(jìn)活性氧和血管緊張素II的產(chǎn)生、促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞的衰老和凋亡［17］。尿酸水平的增高還能夠增加動(dòng)脈粥樣硬化的患病風(fēng)險(xiǎn)［18］。

尿酸和腎臟疾病間也存在密切的相關(guān)性。尿酸可以在管腔內(nèi)沉積結(jié)晶堵塞腎小管從而造成急性腎損傷，尿酸結(jié)晶還能夠誘發(fā)炎癥反應(yīng)，激活腎素-血管緊張素系統(tǒng)從而損傷內(nèi)皮細(xì)胞，導(dǎo)致慢性腎臟病的發(fā)生和發(fā)展［7，19］。

尿酸水平的增加還是造成非酒精性脂肪肝疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，血液中的尿酸水平能夠作為非酒精性脂肪肝疾病的診斷標(biāo)志物［20］。總之在臨床上雖然高尿酸血癥未引起明顯的病理癥狀，但尿酸水平是威脅人體健康的重大危險(xiǎn)因素，研究高尿酸血癥的誘因并及早糾正尿酸水平具有重要的臨床治療意義。

3 高尿酸血癥危險(xiǎn)因素分析

3.1 遺傳因素［21］原發(fā)性高尿酸血癥常由遺傳因素造成，參與尿酸產(chǎn)生和排泄的多個(gè)重要基因均能影響高尿酸血癥的發(fā)生。全基因組關(guān)聯(lián)分析研究表明，轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白SLC22A12、SLC2A9、ABCG2和SLC17A1及三腳架蛋白PDZK1對(duì)血液中尿酸水平影響最大［22］。經(jīng)分析發(fā)現(xiàn)這5個(gè)蛋白均參與尿酸的生成和排泄過程。

SLC22A12基因編碼的URAT1轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，是促進(jìn)尿酸重吸收的主要載體，URAT1蛋白的失活能夠增強(qiáng)尿酸排泄造成先天性腎臟低尿酸血癥［23］。一項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)SLC22A12基因的rs893006和rs11231825單核苷酸多態(tài)性與血液中尿酸含量的增加密切相關(guān)［24-25］。SLC2A9基因編碼GLUT9轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，GLUT9能夠促進(jìn)關(guān)節(jié)內(nèi)和關(guān)節(jié)周圍單鈉尿酸晶體的沉積進(jìn)而影響痛風(fēng)［26］。SLC2A9基因的單核苷酸多態(tài)性rs73553與高尿酸血癥密切相關(guān)［27］?；虻母淖兡苡绊懩I臟對(duì)尿酸的重吸收過程造成高尿酸血癥。

ATP結(jié)合轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白ABCG2能夠促進(jìn)腎臟排泄尿酸，在腸道中尤其在回腸中含量最為豐富，研究證明ABCG2的主要作用是能夠?qū)⒛蛩徂D(zhuǎn)運(yùn)到腸道中［28］，能夠促進(jìn)腸道對(duì)尿酸的排泄［29］。ABCG2基因多態(tài)性與痛風(fēng)相關(guān)，ABCG2基因即使少許變異，高尿酸血癥的患病風(fēng)險(xiǎn)增加到2倍，變異程度較大時(shí)，患病風(fēng)險(xiǎn)增加到4.5倍左右［30］。ABCG2的141K突變體能夠增加高尿酸血癥的患病風(fēng)險(xiǎn)［4］。SLC17A1基因能夠編碼協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白NPT1，Chiba等［31］研究證明NTP1能夠作為一個(gè)腎臟尿酸排泄因子發(fā)揮作用。SLC17A1基因的單核苷酸多態(tài)性與高尿酸血癥具有相關(guān)性。三腳架結(jié)構(gòu)蛋白PDZK1在尿酸沉積過程中發(fā)揮重要作用，能夠參與URAT1、OAT4和NPT1對(duì)尿酸的轉(zhuǎn)運(yùn)調(diào)控過程，其單核苷酸多態(tài)性也與高尿酸血癥密切相關(guān)［32］。除以上基因，近年來在痛風(fēng)患者中發(fā)現(xiàn)ApoE的基因多態(tài)性能夠減少腎臟對(duì)尿酸的排泄作用［33］。

3.2 性別、年齡、種族因素 研究中發(fā)現(xiàn)不同性別、年齡和種族的人群中高尿酸血癥的發(fā)病率具有差異性。男性比女性發(fā)病率高，尤其處于生殖期的女性與對(duì)應(yīng)年齡的男性間差距最大，造成這種差異的主要原因是雌激素能夠增加腎臟對(duì)尿酸的清除，抑制腎臟對(duì)尿酸的重吸收［34］。與此相對(duì)應(yīng)的是更年期女性患高尿酸血癥的幾率增加，流行病學(xué)研究表明＞50歲的女性高尿酸血癥患病率穩(wěn)步增加［35］。

隨年齡的增加痛風(fēng)患病風(fēng)險(xiǎn)相應(yīng)增加［26］。但近年來高尿酸血癥發(fā)病人群逐漸低齡化，造成低齡化的原因一方面是生活方式的改變，攝入嘌呤類食物增加，也許還有未明確的致病危險(xiǎn)因素等待揭示。

已有多個(gè)研究報(bào)道指出不同地區(qū)和種族間高尿酸血癥的發(fā)病率存在差異。與歐洲人比較，美國人、墨西哥人、日本人和中國苗族人中高尿酸血癥和痛風(fēng)的發(fā)病率較高［36］。明尼蘇達(dá)州的蒙赫族人患痛風(fēng)的幾率是非蒙赫族人的兩倍［37］。

3.3 生活方式 生活方式的差異對(duì)高尿酸血癥具有重要的影響。飲酒是造成高尿酸血癥的一個(gè)重要因素［38］，增加高尿酸血癥的發(fā)生率。對(duì)中國農(nóng)村人口的調(diào)查研究中發(fā)現(xiàn)過量飲酒的男性易發(fā)高尿酸血癥［39］。尤其是啤酒和蒸餾類酒精的飲用對(duì)高尿酸血癥影響最大。

飲食也是造成高尿酸血癥的一個(gè)重要因素，西式飲食中的主要成分果糖能夠增強(qiáng)核苷酸的代謝進(jìn)而促進(jìn)尿酸產(chǎn)生［40］。緩解高尿酸血癥的首要方式是改變飲食方式，主要通過減少紅肉、糖的攝取，多食用蔬菜、維生素C和黃酮類食物。

4 高尿酸血癥的最新研究進(jìn)展

高尿酸血癥作為基因和環(huán)境共同影響的疾病可能與表觀遺傳學(xué)存在某些聯(lián)系。最新的研究表明表觀遺傳學(xué)也能夠影響高尿酸血癥的發(fā)生。ABCG2基因啟動(dòng)子能夠發(fā)生甲基化，腎臟中ABCG2基因表觀沉默［41］。這僅是表觀遺傳影響尿酸水平的一個(gè)方面，更加全面的表觀遺傳學(xué)機(jī)制需要研究者進(jìn)行更深入的探索。炎癥反應(yīng)也能影響高尿酸血癥的發(fā)生，主要炎癥通路的NF-κB能夠與ABCG2啟動(dòng)子結(jié)合調(diào)控其轉(zhuǎn)錄［42］，進(jìn)而影響尿酸水平。

除了高尿酸血癥發(fā)生和發(fā)展機(jī)制的研究，尋找有效的干預(yù)方式也是研究的關(guān)鍵。僅通過改變飲食方式無法達(dá)到完全緩解高尿酸血癥的效果。目前對(duì)高尿酸血癥的研究主要聚焦在參與尿酸合成和排泄的多個(gè)重要基因?yàn)槟繕?biāo)的靶向藥物開發(fā)。通過抑制黃嘌呤氧化酶減少尿酸的吸收、靶向URAT1抑制尿酸的重吸收及通過尿酸酶促進(jìn)尿酸的代謝循環(huán)等方法開發(fā)的藥物治療已成為如今緩解高尿酸血癥的有效措施［43］。以ABCG22為靶點(diǎn)糾正尿酸水平的方法已取得一定成果，SIRT1能夠減少血液中的尿酸水平，SIRT1的激動(dòng)劑白藜蘆醇能夠通過調(diào)控ABCG2表達(dá)抑制高尿酸血癥［44］。2017年的一項(xiàng)研究表明，治療高尿酸血癥和痛風(fēng)的藥物首選是XO的抑制劑，比如別嘌呤醇和羥嘌呤醇等［45］。

高尿酸血癥是一個(gè)復(fù)雜的過程，更加深入了解其致病因素和機(jī)制對(duì)于尋找有效治療方法具有重要的指導(dǎo)意義。對(duì)高尿酸發(fā)生機(jī)制研究，尋找積極、安全、有效的緩解高尿酸血癥的方式是治療高尿酸血癥及其一系列并發(fā)癥的正確方向。