張建政 王曉偉 劉智 孫天勝

隨著我國步入老齡化社會，人口壽命的普遍延長以及積極主動的生活方式，使得老年骨質疏松性骨折的發(fā)病率逐年增加，尤其是老年髖部骨折。據文獻報道，至 2050 年全球預計有 630 萬老年髖部骨折患者，我國老年髖部骨折患者人數(shù)將達到 100 萬[1-2]。半個世紀以來，在各國政府、學會和專家的努力下，制定老年髖部骨折專家共識和指南、建立老年髖部骨折醫(yī)院綠色通道、創(chuàng)新多學科聯(lián)合診療老年髖部骨折、規(guī)范早期、微創(chuàng)麻醉與手術技術。但目前的統(tǒng)計資料顯示老年髖部骨折術后仍有 55% 患者存在不同程度的功能障礙，1 個月內病死率 ＞ 10%，1 年病死率為 36%[3]。因此，老年髖部骨折后高病死率、高致殘率的防治問題需引起重視。

老年髖部骨折后一段時間內病死率明顯高于同年齡、同性別未骨折人群，被稱為過高死亡風險。國外大數(shù)據顯示老年髖部骨折人群過高死亡風險是相同年齡未骨折人群的 2 倍以上，持續(xù)時間較長[4]。筆者曾檢索2008～2012 年北京市老年髖部骨折患者相關信息，發(fā)現(xiàn)北京市老年髖部骨折患者 1 年內病死率為 23.44%，是同齡人群的 2.23 倍，過高死亡風險的高峰年齡段為 70～79 歲，男性明顯高于女性[5]。因此，老年髖部骨折是全身性疾患在髖部的局部表現(xiàn)，還是局部骨折啟動了全身性疾患，導致了數(shù)年之后仍有過高死亡風險還有待研究。

一、老年髖部骨折過高死亡風險的認識

老年髖部骨折過高死亡風險在 20 世紀被提出，盡管一些學者對過高死亡風險提出了不同看法，但越來越多的文獻證實老年髖部骨折過高死亡風險是一種客觀現(xiàn)象[6-7]。Tosteson 等[4]對 25 728 例骨折患者進行調查研究，根據是否發(fā)生髖部骨折分為骨折組與對照組，5 年以上的隨訪結果顯示骨折組術后死亡風險是對照組的 6.28 倍，年齡、并發(fā)癥、傷前行動能力與術后病死率相關。Gr?nskag 等[8]研究顯示，老年髖部骨折患者術后 3 個月死亡風險是同年齡、同性別、同樣并發(fā)癥的未骨折人群的 6.5 倍，術后 5 年病死率也明顯高于對照人群。Abrahamsen 等[9]薈萃分析了 54 篇髖部骨折后過高死亡風險的文獻，盡管過高死亡風險的持續(xù)時間、影響因素尚有一定爭議，但老年髖部骨折后過高死亡風險仍客觀存在。

二、過高病死率風險的影響因素

老年髖部骨折早期微創(chuàng)手術治療已經成為學界共識，國內研究證實采用老年科與骨科共管模式可縮短老年髖部骨折患者的術前等待時間和住院時間，提高住院期間的治療效率，但并不能減少術后過高死亡風險[10]。越來越多的文獻證實老年髖部骨折存在術后過高死亡風險，但很難用麻醉方式、固定方法等單因素解釋[11-12]。老年髖部骨折術后過高死亡風險學說眾多，有學者認為是髖部骨折患者基礎疾病多，多器官功能處于失代償邊緣等老年衰弱綜合征所致，衰弱狀態(tài)增加了心腦血管意外、肺部感染、死亡、譫妄及跌倒等負性事件的風險[1,10]。也有學者認為骨折本身可誘發(fā)全身炎性反應，繼而炎性反應導致全身遠隔器官損傷，骨折是導致術后過高死亡風險的直接原因[3,11]。Friesendorff 等[13]報道年齡是過高死亡風險的影響因素，女性患者過高死亡風險可持續(xù) 15 年，男性持續(xù)至 20 年，年齡越大過高死亡風險影響越小，80 歲以下患者過高死亡風險可持續(xù) 10 年，80 歲以上持續(xù) 5 年。心血管事件、肺炎是男性過高死亡的主要因素，心血管事件、肺炎、腫瘤是女性過高死亡風險的主要原因。

三、過高死亡風險的機制研究

老年人機體免疫應答與年輕人不同，衰老是一個漸進的退化過程，普遍表現(xiàn)為人體全身器官和功能的改變，衰老的組織細胞會通過先天免疫反應持續(xù)表達炎癥因子[14]。研究顯示，老年人血液中 TNF-α、IL-1、IL-6、CRP 的表達量是年輕人的 2～4 倍；老年人外周血單核細胞受刺激后能更快、更多、更持久地表達TNF-α 和 IL-6[15]。但老年人遭受創(chuàng)傷后機體會發(fā)生什么樣的免疫炎癥反應相關研究甚少。近年來，筆者在老年髖部骨折后免疫炎癥反應機制上做了一些基礎和臨床研究。首先，對老年髖部骨折患者圍手術期外周血炎癥因子進行動態(tài)監(jiān)測，發(fā)現(xiàn)髖部骨折及手術可誘導老年人產生高炎癥反應，IL-6、IL-10 是圍手術期并發(fā)癥和過高死亡風險的獨立危險因素[16]。隨后建立了老年大鼠髖部骨折髓內針固定模型，證實髖部骨折及手術可導致老年大鼠出現(xiàn)顯著的免疫炎癥紊亂，表現(xiàn)為細菌易感性及 IL-10 表達增加，機體清除細菌的能力及 IFN-γ水平降低，模型組大鼠比對照組更容易罹患銅綠假單胞菌肺炎[17]。此外，還發(fā)現(xiàn)髖部骨折和手術干預會加重髖部骨折已經存在的全身炎癥反應及肺損傷[18]。為進一步探索骨折導致老年個體產生免疫炎癥紊亂的分子機制，筆者在老年髖部骨折大鼠的外周血中發(fā)現(xiàn)了大量線粒體 DNA，并證實了線粒體 DNA 可能是導致老年大鼠產生過高免疫炎癥反應和肺損傷的關鍵因素，通過 TLR9 / NF-κB 信號通路啟動遠隔臟器的損傷，并在臨床老年髖部骨折患者中得以驗證此結論[19-20]。以上研究表明，骨折和手術可以使老年人發(fā)生劇烈的免疫炎癥反應，持續(xù)時間較長，且長期的免疫炎癥反應與過高死亡風險具有密切的關系。

老年髖部骨折后急性“炎性因子風暴”過程可能是早期并發(fā)癥主要的病理生理學基礎。在“炎性因子風暴”消退后，慢性持續(xù)的炎癥刺激和免疫功能紊亂可增加心腦血管疾病、感染性疾病和新發(fā)惡性腫瘤等并發(fā)癥的發(fā)生，這可能是老年髖部骨折過高死亡風險的重要原因。老年髖部骨折后免疫炎癥反應是一個十分巨大且復雜的網絡結構。長期以來，筆者都希望能從中找到某些關鍵因子或節(jié)點進行干預，以達到調控免疫炎癥紊亂、降低并發(fā)癥發(fā)生率和過高死亡風險。但免疫炎癥反應作為一個整體網絡結構，實踐證明給予單抗干預后效果并不確切。免疫炎癥網絡中各受體、配體、信號轉導蛋白及炎癥因子等并不是孤立地發(fā)揮作用，而是相互制約、相互作用、相互影響，通過形成復雜的網絡結構來推動生物反應。這種復雜的生物特性長久以來一直是生命科學家們研究的熱點和難點。動態(tài)貝葉斯網絡是一種能夠從大量復雜數(shù)據中挖掘出重要信息的計算機分析技術，在人工智能、航空航天、無人機、語音識別等領域中有著廣泛應用[21]。近年來，隨著生物信息學的發(fā)展，動態(tài)貝葉斯網絡已被證實在蛋白質測序、基因調控、細胞信號轉導、疾病診斷、預測疾病轉歸等方面有著巨大的潛力和應用價值，被認為是現(xiàn)今分析復雜生物信息最有效的方法之一。而在老年髖部骨折領域，動態(tài)貝葉斯網絡的運用尚未見報道。進一步運用動態(tài)貝葉斯網絡探索老年骨折后免疫炎癥特點及關鍵環(huán)節(jié)，從整體出發(fā)，利用新的研究思路和手段探索老年創(chuàng)傷后免疫炎癥反應網絡特點及其與過高死亡風險的關系，以期從中能找出一些可以干預的環(huán)節(jié)，以降低老年髖部骨折過高死亡風險的發(fā)生率。

總之，老年髖部骨折患者致殘、致死率高，多種因素導致了過高死亡風險，骨折導致的全身炎癥反應持續(xù)存在，而全身炎癥反應可能增加老年髖部骨折過高死亡風險也是未來研究的重點。