陳思林，胡欣

637000四川 南充，川北醫(yī)學(xué)院第二臨床醫(yī)學(xué)院·南充市中心醫(yī)院 腫瘤中心

“淋巴上皮樣癌”一詞最初用于描述大量淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)的未分化鼻咽癌。Begin等[1]在1987年首次報(bào)道一例原發(fā)于肺且類似于淋巴上皮樣癌的惡性腫瘤，隨后該病被命名為肺淋巴上皮瘤樣癌(LELC)。目前WTO將肺LELC歸類于非小細(xì)胞肺癌的“其他和未分化癌”中?，F(xiàn)有研究[2-4]發(fā)現(xiàn)肺LELC發(fā)病率低，不足非小細(xì)胞肺癌的1%，但在我國(guó)華南地區(qū)、東南亞國(guó)家和地區(qū)相對(duì)常見(jiàn)；其流行范圍與EB病毒感染流行人群一致，并且EB病毒DNA滴度可能是預(yù)后不良的獨(dú)立預(yù)后因素[5-8]。與常見(jiàn)的非小細(xì)胞肺癌相比，原發(fā)性肺LELC的流行病學(xué)、臨床病理特征、診斷治療及預(yù)后均有所不同[3，9-11]。

1 流行病學(xué)

自1987年Begin首次報(bào)道以來(lái)，肺LELC目前僅有少數(shù)報(bào)道，且多為個(gè)案或隊(duì)列研究。2006年，Ho等[7]總結(jié)了之前全球報(bào)道的肺LELC患者文獻(xiàn)資料，總計(jì)153例，發(fā)現(xiàn)大部分患者來(lái)自于我國(guó)東南沿海地區(qū)及東南亞國(guó)家，僅有18例患者為高加索人。根據(jù)其中2篇主要的病例報(bào)道[2，12]推測(cè),肺LELC的發(fā)病率約占非小細(xì)胞肺癌的0.9%。西方人群缺少相應(yīng)的臨床數(shù)據(jù)，不過(guò)從相關(guān)的文獻(xiàn)數(shù)量可以推測(cè)西方國(guó)家該病的發(fā)病率更低。目前報(bào)道的肺LELC患者最小年齡僅8歲[13]，同時(shí)Ho等[14]的研究還發(fā)現(xiàn)，肺LELC發(fā)病年齡較經(jīng)典的非小細(xì)胞肺癌大約提早10歲。有別于與吸煙密切相關(guān)的肺鱗癌，103例有詳細(xì)資料的肺LELC患者中僅32例有明確的吸煙史。肺LELC患者與鼻咽癌的高發(fā)區(qū)人群分布高度一致；大量研究表明，絕大多數(shù)患者EB病毒編碼的小分子RNA檢測(cè)(EBERs)呈陽(yáng)性，提示該病與EB病毒感染密切相關(guān)[3，5，15-16]。

2 病理學(xué)特征

Ma等[17]總結(jié)41例肺LELC患者的病理標(biāo)本發(fā)現(xiàn)，原發(fā)病灶多為圓形或類圓形結(jié)節(jié)，直徑介于1.0～8.7cm，平均直徑(4.1±1.9)cm，邊界較清楚。術(shù)后大體切面常為灰白色、粉紅色、褐色等，多伴有出血、壞死。鏡下所見(jiàn)與未分化鼻咽癌相似，腫瘤細(xì)胞多為圓形或橢圓形，邊界不清，核大呈空泡狀，核仁嗜酸性，呈合胞體狀聚集成堆，亦可見(jiàn)腫瘤細(xì)胞灶性鱗狀上皮分化，但少見(jiàn)細(xì)胞間橋和細(xì)胞角化；癌組織中可見(jiàn)不同程度淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞浸潤(rùn)及纖維性間質(zhì)包繞，部分區(qū)域可見(jiàn)出血及壞死[18-20]。國(guó)內(nèi)彭大云等[16]分析了18例經(jīng)手術(shù)證實(shí)的肺LELC患者，未發(fā)現(xiàn)病理標(biāo)本中有鱗狀細(xì)胞或腺樣分化特征。根據(jù)癌細(xì)胞生長(zhǎng)方式的不同，肺LELC可分為Regaud型和Sehmincke型，其中Regaud型較常見(jiàn)，表現(xiàn)為癌細(xì)胞巢狀或團(tuán)塊狀分布，癌巢與間質(zhì)分界清楚；Sehmincke型形態(tài)上類似淋巴瘤，癌細(xì)胞彌漫分布，個(gè)別區(qū)域有明顯的癌巢形成，但是沒(méi)有殘余的淋巴結(jié)結(jié)構(gòu)，免疫組化染色通常表現(xiàn)為CK(+)、CK5/6(+)、P63(+)、CK7(-)、TTF-1(-)[9，16，21]。因此，免疫組化檢查可鑒別淋巴瘤與肺腺癌。個(gè)別肺LELC患者癌巢間質(zhì)有異物巨細(xì)胞反應(yīng)或(和)結(jié)核樣肉芽腫形成，但肉芽腫結(jié)節(jié)中央不出現(xiàn)干酪樣壞死，藉此可區(qū)別于結(jié)核結(jié)節(jié)。此外，亦有肺LELC合并肺結(jié)核的個(gè)案報(bào)道[19]。

3 與EB病毒關(guān)系

目前大量的研究表明，EB病毒感染與淋巴瘤和多種實(shí)體腫瘤關(guān)系密切，并且在部分腫瘤中EB病毒感染具有地域性特征[22-25]。彭大云等[16]對(duì)18 例肺LELC患者行EBER原位雜交檢測(cè)，結(jié)果顯示EBER原位雜交陽(yáng)性率100%。Lezzoni等[26]研究發(fā)現(xiàn)，在中國(guó)大陸、臺(tái)灣地區(qū)、日本等東南亞人群和愛(ài)斯基摩人的肺和腮腺LELC患者中，EB病毒感染常見(jiàn)。而Castro等[25]通過(guò)原位雜交及EBERs等方法對(duì)6例來(lái)自西方國(guó)家的肺LELC標(biāo)本進(jìn)行檢測(cè)，均未發(fā)現(xiàn)EB病毒感染的證據(jù)。EB病毒感染與肺LELC的關(guān)系在不同種族中是否存在差異尚無(wú)定論。目前多數(shù)研究發(fā)現(xiàn)，在東南亞肺LELC患者中，絕大部分患者都合并EB病毒感染[3，11，16]，而在西方人群中則甚少發(fā)現(xiàn)兩者有直接聯(lián)系。目前可以通過(guò)聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)方法、原位雜交及免疫組化等方法檢測(cè)EB病毒核酸及相關(guān)蛋白的存在，EBERs檢測(cè)進(jìn)一步證實(shí)EB病毒與肺LELC密切相關(guān)[3，16，27]。Xie等[8]通過(guò)實(shí)時(shí)定量PCR的方法對(duì)429例肺LELC患者的EB病毒DNA滴度進(jìn)行檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)當(dāng)以EB病毒DNA滴度<4x103copies/mL為cut-off值時(shí)，無(wú)論分期如何，DNA滴度升高的患者總生存期均更短；在I/II期患者中，DNA滴度升高時(shí)DFS顯著縮短，并且術(shù)后3個(gè)月時(shí)可持續(xù)檢測(cè)出EB病毒DNA也提示預(yù)后不良。此外，3篇回顧性分析[3，10，28]報(bào)道了258例肺LELC患者的359份樣本PD-L1表達(dá)情況，這些研究以5%的腫瘤細(xì)胞膜表達(dá)PD-L1為陽(yáng)性閾值，其中58.5% (210/359)的樣本PD-L1檢測(cè)為陽(yáng)性。進(jìn)一步研究認(rèn)為，EB病毒感染會(huì)通過(guò)潛伏膜蛋白1(LMP-1)和γ干擾素途徑上調(diào)PD-L1表達(dá)。

4 臨床表現(xiàn)及診斷

與經(jīng)典的非小細(xì)胞肺癌相似，肺LELC多以咳嗽咳痰、咯血、胸痛、呼吸困難、鎖骨上窩淋巴結(jié)腫大等為起病表現(xiàn)。早期的病灶多貼近于胸膜或靠近縱隔，晚期病灶則易侵犯大血管與支氣管，血管支氣管包埋征是較為特異的影像學(xué)表現(xiàn)[7，11]。在Ma等[17]報(bào)道的41例LELC患者中，有30例為中央型肺癌，CT檢查發(fā)現(xiàn)病灶最常見(jiàn)于右肺中葉(31.7%)和左肺下葉(29.3%)；63.4%的腫瘤邊界清楚，78.0%有分葉征象；43.9%見(jiàn)支氣管或血管包繞，41.5%伴有阻塞性肺炎；12.2%合并胸腔積液；鈣化相對(duì)較為少見(jiàn)(4.9%)。增強(qiáng)CT提示不均勻強(qiáng)化的腫塊直徑為(5.5±1.6)cm，顯著大于均勻強(qiáng)化的腫瘤直徑(3.3±1.6)cm(P<0.001)，提示病灶增大過(guò)程中容易出現(xiàn)出血、壞死。肺LELC的病理診斷需經(jīng)纖維支氣管鏡活檢、經(jīng)皮肺穿刺活檢及手術(shù)病理等方法證實(shí)。

5 治 療

5.1 手術(shù)及放化療

手術(shù)是Ⅰ～ⅢA期肺LELC主要的治療方式，根據(jù)術(shù)后病理分期等選擇放化療等輔助治療。Lin等[11]報(bào)道了39例接受手術(shù)治療的Ⅰ～ⅢA期LELC患者，平均年齡47歲(36～81歲)，中位隨訪時(shí)間26個(gè)月，1年、2年和3年的無(wú)復(fù)發(fā)生存率分別為82%、73%和73%。單因素分析發(fā)現(xiàn)，淋巴結(jié)陽(yáng)性和病理分期較晚的患者無(wú)復(fù)發(fā)生存時(shí)間顯著短于淋巴結(jié)陰性、病理分期較早的患者(P=0.017；P=0.027)；N2的患者預(yù)后較N1的患者更差。多因素分析提示，僅淋巴結(jié)情況是唯一的獨(dú)立預(yù)后因素(RR 0.051，95%CI 0.003-0.991，P=0.049)。在彭大云等[16]報(bào)道的15 例經(jīng)手術(shù)治療的肺LELC患者中，13 例( 86.7%) DFS>2年，9例(60.0%)DFS>5 年，提示肺原發(fā)LELC 患者采取手術(shù)治療的總體預(yù)后較好。Ma等[17]報(bào)道35例接受手術(shù)治療的患者，部分術(shù)后接受輔助化療和(或)放射治療，其2年、5年總生存率分別為81%、51%。對(duì)于局部晚期的肺LELC患者，同步放化療仍然是目前主要的治療手段，而Ⅳ期患者多選擇以化療為主的綜合治療。中國(guó)香港學(xué)者Chan等[29]曾對(duì)不能接受手術(shù)的7例晚期患者給予順鉑聯(lián)合氟尿嘧啶方案化療，其中5例(71.4%)獲得部分緩解。Lin等[30]報(bào)道14例LELC患者，其中8例ⅠA～ⅢB期患者接受肺葉切除及淋巴結(jié)清掃術(shù)；2例ⅢA和ⅢB期的患者接受單純的腫瘤切除術(shù)；1例Ⅳ期患者行胸腔鏡下肺葉楔形切除術(shù)，1例Ⅳ期患者接受胸膜活檢及胸膜固定術(shù)。術(shù)后根據(jù)分期給予含鉑雙藥方案化療4～5個(gè)周期。其中1例Ⅳ期患者4個(gè)月后失訪；其余13例患者隨訪12～60個(gè)月。中位生存期(35.35±17.58)個(gè)月，最長(zhǎng)的生存期超過(guò)5年。此外，有研究[31]發(fā)現(xiàn)吉西他濱可以誘導(dǎo)EB病毒感染的B細(xì)胞淋巴瘤溶解，聯(lián)合更昔洛韋治療EB病毒相關(guān)腫瘤可進(jìn)一步提高療效。大量研究已經(jīng)證實(shí)肺LELC與EB病毒感染密切相關(guān)，提示更昔洛韋聯(lián)合吉西他濱化療治療肺LELC值得進(jìn)一步探索研究[5]。

5.2 靶向治療

大約35%的東亞非小細(xì)胞肺癌患者攜帶 EGFR敏感突變。EML4-ALK重排融合基因陽(yáng)性檢出率約為1.5%～6.7%，在亞裔不吸煙或者少吸煙女性肺腺癌患者中大約13%該基因陽(yáng)性表達(dá)[32]。對(duì)于驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性的晚期非小細(xì)胞肺癌患者，靶向治療是最為重要的治療手段，尤其是針對(duì)EGFR敏感突變的第三代靶向藥物奧西替尼的問(wèn)世進(jìn)一步改善了這部分患者的預(yù)后[33-34]。隨著研究深入，靶向治療在非小細(xì)胞肺癌的輔助治療中的地位也逐漸提高，ADJUVANT研究[35]隨機(jī)入組222例EGFR敏感突變的Ⅱ～ⅢA期非小細(xì)胞肺癌術(shù)后患者，結(jié)果顯示口服吉非替尼2年組較接受長(zhǎng)春瑞濱聯(lián)合順鉑標(biāo)準(zhǔn)輔助化療組獲益顯著，中位無(wú)疾病進(jìn)展生存期分別為28.7個(gè)月、18.0個(gè)月，兩組間的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。然而，攜帶EGFR突變的肺LELC患者顯著少于非小細(xì)胞肺癌患者。Tam等[36]發(fā)現(xiàn)，11例肺LELC患者僅有1例攜帶EGFR敏感突變；Wang等[37]對(duì)42例肺LELC患者進(jìn)行基因檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，僅1例 (2.4%) 患者攜帶21號(hào)外顯子 L858R突變，對(duì)吉非替尼的治療無(wú)反應(yīng)，并且并未發(fā)現(xiàn)患者攜帶ALK融合基因。Fang等[3]對(duì)113例肺LELC患者進(jìn)行檢測(cè)，僅發(fā)現(xiàn)2例(1.8%)患者攜帶EGFR基因突變，未發(fā)現(xiàn)ALK融合基因及KRAS突變。Lin等[11]對(duì)19例接受手術(shù)治療的肺LELC患者進(jìn)行EGFR基因檢測(cè)，結(jié)果均為野生型。Chang等[38]檢測(cè)了46例LELC患者，發(fā)現(xiàn)17.4%(8/46)患者攜帶EGFR基因突變。其中4例患者為21號(hào)外顯子突變，但突變位點(diǎn)并不是常見(jiàn)的L858R突變，此外3例突變位于20號(hào)外顯子，1例為19號(hào)外顯子缺失性突變。目前大量的文獻(xiàn)提示，不同于經(jīng)典的非小細(xì)胞肺癌，EGFR敏感突變和ALK融合基因在肺LELC患者中并不常見(jiàn)。非小細(xì)胞肺癌中常見(jiàn)的驅(qū)動(dòng)基因在肺LELC的發(fā)病中并未扮演重要的角色。未來(lái)的研究應(yīng)該著眼于發(fā)現(xiàn)其他的驅(qū)動(dòng)基因以指導(dǎo)臨床治療。

5.3 免疫治療

免疫治療是近年來(lái)肺癌領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)，T淋巴細(xì)胞膜上存有的PD-1受體與腫瘤細(xì)胞膜表達(dá)的PD-L1蛋白結(jié)合后，形成機(jī)體對(duì)腫瘤細(xì)胞的免疫耐受。免疫治療通過(guò)阻斷腫瘤細(xì)胞PD-1/PD-L1信號(hào)通路，透過(guò)自身免疫攻擊癌細(xì)胞達(dá)到治療腫瘤的目的[39]。免疫治療的療效與腫瘤細(xì)胞PD-L1表達(dá)水平相關(guān)，目前PD-1抑制劑pembrolizumab等藥物已得到FDA批準(zhǔn)，用作驅(qū)動(dòng)基因陰性晚期非小細(xì)胞肺癌的一線治療，并取得良好的療效[40]。Jiang等[10]對(duì)79例肺LELC患者進(jìn)行PD-L1表達(dá)檢測(cè)，以5%的腫瘤細(xì)胞表達(dá)PD-L1為陽(yáng)性閾值，結(jié)果發(fā)現(xiàn)50例(63.3%)患者呈表達(dá)陽(yáng)性， 3年和5年無(wú)疾病進(jìn)展生存率分別為76.0%和68.0%，3年和5年總生存率為88.0%和79.0%。生存分析發(fā)現(xiàn)，PD-L1陽(yáng)性患者的預(yù)后更好。然而，F(xiàn)ang等[3]對(duì)113例接受手術(shù)治療的肺LELC患者進(jìn)行研究，同樣以5%的腫瘤細(xì)胞膜著色為陽(yáng)性，發(fā)現(xiàn)74.3% (84/113)的患者PD-L1過(guò)表達(dá)，且相對(duì)年輕的患者PD-L1陽(yáng)性率更高(86.0% vs 62.5%，OR 3.68，P=0.004)；患者的1年、3年和5年無(wú)疾病生存率分別為94.6%、79.2%和69.4%，1年、3年和5年總生存率則分別為97.3%、94.3%和91.4%。對(duì)PD-L1表達(dá)水平應(yīng)用組織化學(xué)評(píng)分方法進(jìn)行半定量分析，H-評(píng)分>30分的患者與H-評(píng)分≤30分患者相比，5年無(wú)疾病生存期更短(48.3% vs 61.2%，P=0.008)，5年總生存率亦低于PD-L1低表達(dá)患者，然而沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(74.3% vs 81.1%，P=0.191)。上述報(bào)道中PD-L1表達(dá)與肺LELC預(yù)后的不一致可能與具體的檢測(cè)方法、腫瘤異質(zhì)性以及表達(dá)陽(yáng)性的閾值以及患者接受的治療方法等多種因素有關(guān)，因此需要進(jìn)一步研究。此外，目前尚未見(jiàn)到PD-1/PD-L1藥物治療肺LELC的隨機(jī)臨床研究報(bào)道，在肺LELC患者中PD-L1表達(dá)水平與抗PD-1/PD-L1藥物療效的關(guān)系需要進(jìn)一步研究來(lái)證實(shí)。

6 結(jié) 論

總之，肺LELC是非小細(xì)胞肺癌一種罕見(jiàn)的亞型，且在年輕非吸煙人群中相對(duì)更為常見(jiàn)，并且其預(yù)后好于常見(jiàn)的經(jīng)典型非小細(xì)胞肺癌。分子檢測(cè)提示該疾病與EB病毒感染密切相關(guān)，EGFR敏感突變及ALK融合基因在肺LELC中罕見(jiàn)。對(duì)于可手術(shù)切除的患者首選手術(shù)治療，放化療治療可延長(zhǎng)患者生存?；贓GFR敏感突變及ALK融合基因罕見(jiàn)，目前尚沒(méi)有合適的靶向治療藥物推薦。肺LELC腫瘤細(xì)胞PD-L1陽(yáng)性表達(dá)率高于常見(jiàn)的非小細(xì)胞肺癌，然而其與疾病預(yù)后的關(guān)系尚不完全清楚，值得臨床上進(jìn)一步探索研究。

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