周澤宸 陳大方

精準醫(yī)學是將基因特征、環(huán)境、生活方式等個體差異納入考慮，制訂個性化的疾病預防與疾病治療策略的醫(yī)學［1］。其核心思想是在正確的時間為正確的個體提供最合理的預防或治療方案，使個體獲益最大，副作用最小，同時花費最低。精準醫(yī)學的理念最早在2011年由美國國家科學研究委員會發(fā)布的《邁向精準醫(yī)學：建立生物醫(yī)學知識網(wǎng)絡和疾病新分類體系》報告中提出［2］。2015年，美國國立衛(wèi)生研究院（national institutes of health，NIH）正式提出了精準醫(yī)學的概念，并宣布啟動“精準醫(yī)學計劃”。該計劃準備建立1個包含一百萬名志愿者的前瞻性隊列，通過系統(tǒng)收集個體的基因、生活環(huán)境及生活行為習慣等數(shù)據(jù)，長期跟蹤個體的疾病與健康狀況，為一系列疾病構(gòu)建風險評估模型，并研究疾病發(fā)生、發(fā)展及治療過程中的個體差異［3］。

精準醫(yī)學的技術基礎包括基因檢測、生物信息分析、大數(shù)據(jù)技術等。其中，基因檢測是精準醫(yī)學的核心。最早的基因檢測可追溯到20世紀初的血型檢測。1977年，Sanger等利用雙脫氧核苷酸末端終止法和化學降解法，建立了第一代DNA測序技術，又稱Sanger技術。此后，基因測序技術快速發(fā)展。人類基因組計劃完成以后，高通量測序技術逐漸成熟。高通量測序技術又被稱為“下一代測序”（next-generation sequencer，NGS）或第二代測序。NGS在很大程度上改進了Sanger技術高成本、低通量的缺點，成為了精準醫(yī)學誕生的基礎［4］。如今，基因組測序技術繼續(xù)向長讀段、高通量、短時間、低成本的方向迅猛發(fā)展。

1 精準醫(yī)學在疾病預防與臨床治療方面的應用

1.1 疾病預防

疾病預防策略分為全人群策略和高危策略。高危策略關注特定高危人群的疾病發(fā)病率，主要通過環(huán)境、行為、政策等方面的干預措施降低高危人群的疾病負擔。傳統(tǒng)的高危策略基于年齡、職業(yè)、生活習慣等因素確定疾病的高危人群。然而，基因的個體差異導致個體對疾病的易感性不同，針對人群的預防策略從總?cè)巳航嵌瓤纯梢詭磔^大獲益，但從個體角度看，預防策略可能只使少數(shù)個體獲益，而對大多數(shù)個體無效，這也被稱為“預防悖論”［5］。在基因組學時代，精準醫(yī)學將個體遺傳易感性與基因-環(huán)境交互作用納入考慮，依據(jù)個體的基因圖譜制訂疾病預防策略。理想的精準預防是從可避免的危險因素暴露群體中識別出具有高遺傳易感性的個體［6］。

基因檢測可精確地識別疾病的高危人群。比如，通過腫瘤的易感基因檢測可進行預防性外科干預，這是降低個體患癌風險的有效策略。如對攜帶BRCA 1/2突變的患者實施雙側(cè)預防性乳房切除術和卵巢切除術，因此類突變攜帶者患乳腺癌概率約為87%，患卵巢癌的概率為 40%～60%［7］。

此外，基因檢測還可識別預防干預措施的最適合人群。例如，所有吸煙者均能從戒煙中獲益，而哪些人能獲益更大？我們可根據(jù)尼古丁代謝速率的個體差異性制訂個性化的戒煙干預措施。1項隨機對照試驗［8］比較了尼古丁貼片和伐倫克林2種戒煙療法，該研究對個體CYP2D6酶的活性水平進行了表型分析，發(fā)現(xiàn)高活性水平的個體對尼古丁的代謝速率更快，伐倫克林比尼古丁貼片更有效，副作用更小，但在CYP2D6酶低活性水平的個體中未發(fā)現(xiàn)伐倫克林和尼古丁貼片的差異。

相比臨床，精準醫(yī)學在疾病個性化預防的應用相對有限，當前控制環(huán)境污染等面向全人群的傳統(tǒng)預防策略仍是主體。盡管精準醫(yī)學起步于臨床治療，但在疾病預防，尤其是一級預防方面將有很大的發(fā)展前景。

1.2 疾病的篩查和早期診斷

精準醫(yī)學在疾病篩查和早期診斷方面的代表性應用是惡性腫瘤的液體活檢［9］?；驒z測技術的發(fā)展，使對過去難以檢測的外周血液中的腫瘤DNA、RNA等標志性分子有了檢測能力，即液體活檢技術。液體活檢的代表性方法有循環(huán)腫瘤細胞（circulating tumor cell，CTC）檢測、循環(huán)腫瘤 DNA（ctDNA）檢測和外泌體檢測。

CTC是存在于外周循環(huán)血液中的腫瘤細胞，其水平與腫瘤轉(zhuǎn)移以及患者預后密切相關。在腫瘤患者的血液中，可以發(fā)現(xiàn)CTC以單個細胞或小細胞團存在。CTC檢測的基本方法是先利用濾膜、細胞密度離心或免疫法將細胞富集，然后通過細胞免疫化學染色、實時PCR或熒光原位雜交等方法對細胞進行分子鑒定［10］。除了計數(shù)和分子表征，體外培養(yǎng)CTC是一種新的方法，可進一步分析CTC的藥物敏感性等特征，從而為臨床治療的有效性提供證據(jù)［11］。

ctDNA檢測是一種新型的腫瘤篩查和診斷技術。與傳統(tǒng)的病理學活檢不同，ctDNA檢測通過外周血液進行液體活檢，通過檢測游離腫瘤DNA的數(shù)量和類型實現(xiàn)腫瘤的早期篩查和監(jiān)測。ctDNA廣泛存在于腫瘤患者的外周血液中，早在1948年就已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)。但由于ctDNA濃度低，半衰期短而難以進行富集和檢測。如今，高通量的測序技術和新的PCR擴增方法能有效克服這些問題，ctDNA有望成為穩(wěn)定的腫瘤標志物。目前ctDNA已經(jīng)得到了一定應用，例如，在表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）突變的肺癌中識別t790 M的誘導抗性突變［12］。目前，ctDNA的檢測仍存在假陽性率較高、檢測結(jié)果一致性低、缺乏標準化方法等問題，但考慮到該檢測方法操作簡單、創(chuàng)傷小、可重復，其在腫瘤早期診斷方面仍有巨大的應用前景。

外泌體是細胞分泌或破裂后產(chǎn)生的小泡狀物質(zhì)，存在于外周血液中。腫瘤細胞的外泌體攜帶大量DNA、mRNA和miRNA等信息。這些信息可反映腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程，為腫瘤篩查和早期診斷提供幫助［13］。

1.3 精準治療

1.3.1 惡性腫瘤 傳統(tǒng)的腫瘤治療方法被視為“一刀切”，其不良后果是許多患者遭受了過度治療，而另一些患者可能得不到有效的治療。如今，按傳統(tǒng)分類的每一種惡性腫瘤不再被視為單一疾病，而是具有異質(zhì)性的多種疾病。每個腫瘤都來自具有不同基因組的患者，并帶有不同表觀遺傳修飾的細胞。每個患者都具有獨特的生殖系突變和體細胞突變的集合。因此，一種藥物對不同分子亞型的腫瘤治療效果不同，對不同基因特征的個體作用亦不同。精準醫(yī)學在惡性腫瘤治療中的任務是通過對患者和腫瘤細胞進行深度基因組分析，對腫瘤細胞進行深度轉(zhuǎn)錄組分析，準確地預測腫瘤和患者對不同治療方法的反應，為患者選擇效果最好、副作用最小、成本最低的治療方法。

對于腫瘤患者，精準醫(yī)學會先將腫瘤進行分子分型。傳統(tǒng)的腫瘤分型依靠病理學進行形態(tài)學分型，但這種分類往往只反映了腫瘤的部分異質(zhì)性特征。實際上具有相似形態(tài)的腫瘤會有不同的治療表現(xiàn)。腫瘤全基因組分子譜分析可以在分子層面將腫瘤分為不同亞型，比傳統(tǒng)腫瘤分類療效和預后更好。Zhao等［14］通過構(gòu)建鼻咽癌遠處轉(zhuǎn)移風險預后模型鑒定出鼻咽癌的三種亞型：經(jīng)典亞型、免疫原性亞型和間充質(zhì)亞型，并發(fā)現(xiàn)間充質(zhì)亞型差異表達的miRNA中miR-142、miR-26a、miR-141 和 let-7i具有良好的預測不良預后的能力，從而將鼻咽癌患者分為遠處轉(zhuǎn)移高風險組和低風險組。

惡性腫瘤精準治療的核心是分子靶向治療。分子靶向治療以腫瘤相關分子為靶點，將藥物、抗體等有效成分定位于分子靶點，以達到治療的目的。例如，非小細胞肺癌 （non small-cell lung cance，NSCLC）有EGFR、ALK、ROS1、RET 和 BRAF 等多個分子靶點［15］。對于胰島素受體家族的受體酪氨酸激酶，有2%的患者發(fā)生C-ROS原癌基因1酪氨酸激酶（ROS1）重排，導致酪氨酸激酶活化。研究顯示克里唑蒂尼對晚期NSCLC患者具有ROS1重排的活性。在1項I期臨床研究［16］中，發(fā)現(xiàn)用克里唑蒂尼治療ROS1重排的晚期NSCLC患者，客觀緩解率達72%，中位無進展生存期為19.2個月。目前，許多惡性腫瘤靶向藥物療效還不盡如人意，例如肝細胞癌只有多激酶抑制劑索拉非尼一種全身性分子靶向治療藥物，延長患者的生存期也只有1年［17］。開發(fā)新的分子靶向治療是精準醫(yī)學發(fā)展的迫切需要。隨著NGS等技術廣泛應用，根據(jù)病理特征和分子分型確定相應的靶向藥物，進行個性化治療，是未來惡性腫瘤分子靶向治療的趨勢。

近期，相關研究提出了比分子分型更進一步的“功能精準腫瘤學”的概念。腫瘤分子分型關注的是腫瘤基線的、靜態(tài)的基因組結(jié)構(gòu)。“功能精準腫瘤學”的思想是通過藥物向腫瘤細胞施加刺激，通過直接觀察腫瘤細胞與藥物的反應對腫瘤的反應模式進行分類，以匹配最佳的治療方法?！肮δ芫珳誓[瘤學”與分子分型最大的不同是它觀察的是高度可操作的功能性信息，更貼近實際治療情況。這一方法需要解決的問題包括如何將藥物施加于腫瘤細胞以及藥物暴露后如何測量腫瘤的反應。盡管缺乏前瞻性的臨床試驗結(jié)果，但這種方法可成為的腫瘤精準醫(yī)學發(fā)展一個重要的方向［18］。

腫瘤精準醫(yī)學在很大程度上減少了腫瘤的過度治療。腫瘤由于預后差、進展快，且難以治愈，患者從心理上會要求嘗試更多療法，對這種要求醫(yī)師通常不會拒絕，從而引起過度治療問題的普遍性。精準醫(yī)學的應用可以通過3個步驟有效減少腫瘤的過度治療：⑴增加關鍵臨床亞組中進行較簡單與較廣泛治療的證據(jù)基礎；⑵創(chuàng)造更精確的臨床算法制定相關亞組的治療方案；⑶確保臨床醫(yī)師在將該算法應用于患者個體方面達成共識［19］。以乳腺癌為例，過去，乳房腫瘤切除術后的再次手術率很高。近幾年，隨著限制過度治療的證據(jù)基礎越來越充分，已公布的指南強調(diào)了外科醫(yī)師和腫瘤放療專家就乳房腫瘤切除術后手術邊緣管理達成了“no ink on tumor”的共識，即切除最少的乳腺組織。隨訪研究發(fā)現(xiàn)，共識的應用與乳房腫瘤切除術后再手術率明顯降低相關［20］。

1.3.2 慢性病 精準醫(yī)學在惡性腫瘤之外的慢性病治療中同樣廣泛應用。對于高血壓管理，雖然已經(jīng)有許多有效的抗高血壓藥物，但由于耐藥性和缺乏依從性，控制血壓達到目標值的效果在人群中仍不理想。精準醫(yī)學通過考慮特定的遺傳表型，藥代動力學特征以及每位患者獨特的個體特征，采用個性化方法管理疾病。研究發(fā)現(xiàn)，NEDD4L基因多態(tài)性rs4149601（G>A）（其編碼NEDD4蛋白，控制不同鈉轉(zhuǎn)運體的細胞表面表達，包括ENaC和NKCC2）與上皮鈉通道（epithelial sodium channel，EnaC）表達降低，鈉潴留和具有較低血漿腎素活性的高血壓有關［21］。臨床研究發(fā)現(xiàn)攜帶這種突變的患者可以更好地響應噻嗪類利尿劑［22］。

一些慢性病始終缺乏有效的治療方法，這可能是傳統(tǒng)的研究思路局限于應用1類藥物解決1種疾病。而實際上，這種疾病很可能是異質(zhì)性的，需根據(jù)表型或患者的基因型劃分為不同亞組，開發(fā)個性化的醫(yī)療手段。例如，保留射血分數(shù)的心力衰竭（heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF）是一種復雜的臨床綜合征，缺乏有效的治療方法。相關專家認為，未能將特定的HFpEF表型與最合適的臨床試驗和治療相匹配，是導致近期失敗的原因之一［23］。通過新型分析技術，如機器學習，加上深度表型數(shù)據(jù)，基因組學、蛋白質(zhì)組學和代謝組學，有望確定哪些藥物可用于HFpEF患者的特定亞型。

2 精準醫(yī)學面臨的挑戰(zhàn)

2.1 基因組測序技術的改進和擴展

在過去的15年里，基因組測序方法的發(fā)展取得了非凡的進步，尤其是過去10年中NGS技術的突破，增加人們對人類基因組及其與疾病關系的理解。測序技術在不斷改進中變得更快速、更便宜、結(jié)果更準確。在不久的將來，在醫(yī)院對全基因組進行測序有望成為常規(guī)。但是，基因組測序技術仍有進一步突破的空間。例如，由于NGS數(shù)據(jù)質(zhì)量普遍較低，相關突變體仍需通過Sanger測序確認［24］。

目前，繼Sanger技術和NGS之后，第三代測序儀正在開發(fā)。Pacific Biosciences公司使用固化DNA聚合酶對DNA片段進行單分子實時（single molecule，real-time，SMRT）測序，并產(chǎn)生平均長度超過10 000 bp的讀段。Nanopore測序儀（牛津大學開發(fā)的納米孔測序儀）將單鏈DNA分子穿過蛋白孔，通過測定DNA與孔相互作用產(chǎn)生的電壓變化檢測單鏈DNA分子序列。但是，這些單分子技術仍然較昂貴，不適用于測序大量人類全基因組［25-26］。

此外，除了測序技術本身的進步，基因測序的應用范圍也有待進一步擴展。例如，對于癌癥等難以治愈的高負擔疾病，將基因檢測的重點從疾病診斷和個性化用藥更多地轉(zhuǎn)向疾病風險評估。

2.2 從基因組測序到基因組數(shù)據(jù)分析

隨著技術不斷發(fā)展，以NGS為代表的基因組測序已成為精準醫(yī)學較常規(guī)的技術。但對基因組數(shù)據(jù)的分析和解讀方法與該技術仍存在差距。一些基因位點的突變與結(jié)局指標存在關聯(lián)，但不清楚基因突變帶來的功能影響，無法確定因果關系，難以實現(xiàn)從基礎研究到有意義的臨床信息轉(zhuǎn)化［27］。由于腫瘤組織的異質(zhì)性，會發(fā)現(xiàn)許多基因與不同腫瘤組織存在關聯(lián)，而這些基因與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、治療效果和預后存在極其復雜的關系，如何把不同基因組數(shù)據(jù)庫進行整合，闡明這些基因與臨床診斷和治療的關系，是當前基因組數(shù)據(jù)分析面臨的一個挑戰(zhàn)［28］。如果不能有效地處理海量的基因組數(shù)據(jù)，對數(shù)據(jù)而言是一種浪費。這將降低精準醫(yī)學研究投入成本轉(zhuǎn)化為臨床應用的收益比例，從而導致人們對精準醫(yī)學大量投入的質(zhì)疑。因此進一步開發(fā)解釋基因組數(shù)據(jù)新工具是精準醫(yī)學時代面臨的挑戰(zhàn)和機遇。Nuria Lopez-Bigas團隊發(fā)明了一種癌癥基因組解釋器（cancer genome interpreter，CGI）。CGI包含一組目錄和功能預測器。目錄由已知的癌基因、已知的控制腫瘤發(fā)生和進展基因突變、有關腫瘤藥物反應的生物標志物數(shù)據(jù)庫和小分子藥物-基因交互作用摘要構(gòu)成，用來解釋已知的控制腫瘤發(fā)生和進展的分子改變。功能預測器基于生物信息學，用來預測未知的可能控制腫瘤發(fā)生和進展的分子改變，CGI可通過識別已知或未知的促癌突變考慮治療的適應證和預后［29］。

2.3 基因特征與社會環(huán)境因素的平衡

盡管精準醫(yī)學的概念包含了遺傳、環(huán)境、生活習慣等多方面的個體差異，但目前其應用仍以基因組學為基礎。有學者擔心精準醫(yī)學過于強調(diào)個體基因特征的差異，可能降低醫(yī)學科研人員對與健康相關的社會和環(huán)境決定因素的關注。從全球健康的角度看，這些社會環(huán)境因素對于大多數(shù)人，尤其是發(fā)展中國家和地區(qū)的人群，仍是需要首先關注的公共衛(wèi)生問題。此外，精準醫(yī)學往往忽視個體的文化、偏好和價值觀等難以量化的個體特征。因此，我們不應對以基因組學為基礎的精準醫(yī)學過于狂熱，不應拋棄基本的公共衛(wèi)生原則和對社會環(huán)境因素的關注［30］。未來的研究將會更多地將基因組學與社會環(huán)境因素結(jié)合。例如，對于2型糖尿病，精準醫(yī)學除了可指導用藥方式，還可指導生活習慣。個體的生物標志物特征可以預測不良生活方式暴露對于2型糖尿病的易感性，從而提供個性化生活方式建議，從而降低2型糖尿病發(fā)病風險或延緩疾病進展［31］。

2.4 倫理問題

精準醫(yī)學作為新型的概念和理念存在眾多需要考慮的倫理問題。首先是個體的隱私權問題，如何保護個體基因組信息不被泄露和濫用，需要相關技術和制度的完善［32］。其次是患者的知情權問題，如何使患者理解個體基因差異的臨床意義，了解精準醫(yī)學指導治療方法的療效和潛在的風險，讓患者通過精準醫(yī)學獲得有效的信息并做出理性判斷，需加大對精準醫(yī)學的宣傳和推廣［33］。最后，站在全球視角，有人擔心精準醫(yī)學會加劇健康不公平。盡管高通量DNA測序的成本已下降到普通人可接受的范圍，但這種測序技術以及測序之后的更先進的療法仍是低收入群體難以負擔的［34］，因此進一步降低相關技術的成本是精準醫(yī)學在全球普及的關鍵。

3 小結(jié)

以基因檢測和大數(shù)據(jù)分析為基礎的精準醫(yī)學為疾病防治提供了新的模式。得益于精準醫(yī)療，每個人都將得到個性化的醫(yī)療保健服務，這種個性化醫(yī)療將貫穿疾病三級預防和臨床治療的全過程。對于健康人，精準醫(yī)學可根據(jù)個體的基因特征，結(jié)合環(huán)境背景，精確識別某類疾病的高危人群，并為其匹配最適宜的控制疾病危險因素的方法，實現(xiàn)精準預防。對于疾病的早期或超早期患者，精準醫(yī)學可精確識別患者體內(nèi)微量的特異性生物標志物，實現(xiàn)疾病早發(fā)現(xiàn)和早診斷。對于已確診的患者，精準醫(yī)學可識別一種疾病在分子水平的異質(zhì)性，為不同疾病亞型、不同遺傳背景的患者制訂最有效、副作用最小且最節(jié)約的治療方案。目前，隨著基因組測序技術不斷進步和基因組大數(shù)據(jù)分析技術的開發(fā)，大量分子醫(yī)學的研究成果有待轉(zhuǎn)化為精準醫(yī)學的臨床應用，從而實現(xiàn)個性化醫(yī)療。

［1］ Collins FS，Varmus H.A new initiative on precision medicine［J］.N Engl J Med，2015，372（9）：793-795.

［2］ National Research Couhcil （US）Committee on A Framework for Developing a New Taxonomy of Disease.Toward precision medicine：6uilcling a knowledge rletwork for biomedical-research and a newtaxonomy of disease［R］.Washington（DC）：NationalAcademies Press（US）.2011．

［3］ National Institutes of Health.About the precision medicine initiative cohort program ［EB/OL］.［2018-03-25］.http：//www.nih.gov/precision-medicine-initiative-cohort-program

［4］ Van Dijk EL，Auger H，Jaszczyszyn Y，et al.Ten years of next-generation sequencing technology［J］.Trends Genet，2014，30（9）：418-426.

［5］ Rose G.The strategy of preventive medicine［M］//The strategy of preventive medicine.Oxford University Press，1994：108-109.

［6］ Thomas DC.What does"Precision Medicine"have to say about prevention?［J］.Epidemiology，2017，28（4）：479-483.

［7］ Beggs AD，Dilworth MP.Surgery in the era of the'omics revolution［J］.Br J Surg，2015，102（2）：e29-40.

［8］ Lerman C，Schnoll RA，Hawk LW Jr，et al.Use of the nicotine metabolite ratio as a genetically informed biomarker of response to nicotine patch or varenicline for smoking cessation：a randomised，double-blind placebo-controlled trial［J］.Lancet Respir Med，2015，3（2）：131-138.

［9］ Crowley E，Di Nicolantonio F，Loupakis F，et al.Liquid biopsy：monitoring cancer-genetics in the blood［J］.Nat Rev Clin Oncol，2013，10（8）：472-484.

［10］Shen Z，Wu A，Chen X.Current detection technologies for circulat-ing tumor cells［J］.Chem Soc Rev，2017，46（8）：2038-2056.

［11］Maheswaran S，Haber DA.Ex Vivo Culture of CTCs：An Emerging ResourcetoGuideCancerTherapy［J］.Cancer Res，2015，75（12）：2411-2415.

［12］Han X，Wang J，Sun Y.Circulating tumor DNA as biomarkers for cancer detection［J］.Genomics Proteomics Bioinformatics，2017，15（2）：59-72.

［13］Soung YH，F(xiàn)ord S，Zhang V，et al.Exosomes in cancer diagnostics［J］.Cancers（Basel），2017，9（1）：8.

［14］Zhao L，F(xiàn)ong AHW，Liu N，et al.Molecular subtyping of nasopharyngeal carcinoma（NPC）and a microRNA-based prognostic model for distant metastasis［J］.J Biomed Sci，2018，25（1）：16.

［15］Griffin R，Ramirez RA.Molecular targets in non-small cell lung cancer［J］.Ochsner J，2017，17（4）：388-392.

［16］Shaw AT，Ou SH，Bang YJ，et al.Crizotinib in ROS1-rearranged nonsmall-cell lung cancer［J］.N Engl J Med，2014，371（21）：1963-1971.

［17］Choi KJ，Baik IH，Ye SK，et al.Molecular targeted therapy for hepatocellular carcinoma：present status and future directions［J］.Biol Pharm Bull，2015，38（7）：986-991.

［18］Letai A.Functional precision cancer medicine-moving beyond pure genomics［J］.Nat Med，2017，23（9）：1028-1035.

［19］Katz SJ，Jagsi R，Morrow M.Reducing overtreatment of cancer with precision medicine：just what the doctor ordered［J］.JAMA，2018，319（11）：1091-1092.

［20］Morrow M，Abrahamse P，Hofer TP，et al.Trends in reoperation after initial lumpectomy for breast cancer：addressing overtreatment in surgical management［J］.JAMA Oncol，2017，3（10）：1352-1357.

［21］ Dahlberg J，Sj?gren M，Hedblad B，etal.Genetic variation in NEDD4L，an epithelial sodium channel regulator，is associated with cardiovascular disease and cardiovascular death［J］.J Hypertens，2014，32（2）：294-299.

［22］Mcdonough CW，Burbage SE，Duarte JD，et al.Association of variants in NEDD4L with blood pressure response and adverse cardiovascular outcomes in hypertensive patients treated with thiazide diuretics［J］.J Hypertens，2013，31（4）：698-704.

［23］Shah SJ.Matchmaking for the optimization of clinical trials of heart failure with preserved ejection fraction：no laughing matter［J］.J Am Coll Cardiol，2013，62（15）：1339-1342.

［24］Petersen BS，F(xiàn)redrich B，Hoeppner MP，et al.Opportunities and challenges of whole-genome and-exome sequencing［J］.BMC Genet，2017，18（1）：14.

［25］Fuller CW，Kumar S，Porel M，et al.Real-time single-molecule electronic DNA sequencing by synthesis using polymer-tagged nucleotides on a nanopore array［J］.Proc Natl Acad Sci USA，2016，113（19）：5233-5238.

［26］Castro-Wallace SL，Chiu CY，John KK，et al.Nanopore DNA sequencing and genome assembly on the international space station［J］.Sci Rep，2017，7（1）：18022.

［27］Good BM，Ainscough BJ，Mcmichael JF，et al.Organizing knowledge to enable personalization of medicine in cancer［J］.Genome Biol，2014 ，15（8）：438.

［28］Ogilvie LA，Wierling C，Kessler T，et al.Predictive modeling of drug treatmentintheareaof personalized medicine［J］.Cancer Inform，2015，14（Suppl 4）：95-103.

［29］Tamborero D，Rubio-Perez C，Deu-Pons J，et al.Cancer genome interpreter annotates the biological and clinical relevance of tumor alterations［J］.Genome Med，2018，10（1）：25.

［30］Mentis AA，Pantelidi K，Dardiotis E，et al.Precision medicine and globalhealth：thegood，thebad，andtheugly［J］.Front Med（Lausanne），2018，5：67.

［31］Franks PW，Poveda A.Lifestyle and precision diabetes medicine：will genomics help optimise the prediction，prevention and treatment of type 2 diabetes through lifestyle therapy?［J］.Diabetologia，2017，60（5）：784-792.

［32］Klonoff DC，Price WN，2nd.The need for a privacy standard for medical devices that transmit protected health information used in the precision medicine initiative for diabetes and other diseases［J］.J Diabetes Sci Technol，2017，11（2）：220-223.

［33］Sankar PL，Parker LS.The Precision Medicine Initiative's All of Us Research Program：an agenda for research on its ethical，legal，and social issues［J］.Genet Med，2017，19（7）：743-750.

［34］Bayer R，Galea S.Public Health in the Precision-Medicine Era［J］.N Engl J Med，2015，373（6）：499-501.