陳佳佳 曾越燦 吳榮

惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移可誘發(fā)多種臨床骨相關(guān)事件，不僅影響患者的生活質(zhì)量，也是重要的致死原因之一［1］。骨痛是惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移最常見的不良反應(yīng)，放療是其姑息性治療手段，主要目的是緩解疼痛，提高患者生活質(zhì)量，延長(zhǎng)生存期［2］。但腫瘤組織中存在部分乏氧細(xì)胞，常導(dǎo)致放療抵抗，影響治療效果。硝基咪唑類化合物甘氨雙唑鈉（CMNa）是我國(guó)自主研制的乏氧細(xì)胞增敏劑。研究證明CMNa聯(lián)合放療或化療能顯著提高頭頸部腫瘤的治療效果［3］。然而CMNa對(duì)骨轉(zhuǎn)移癌放療是否具有增敏作用，目前尚無(wú)相關(guān)報(bào)道。本研究觀察58例晚期惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移患者放療聯(lián)合CMNa與單純放療治療骨轉(zhuǎn)移性骨痛的療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2015年7月至2017年6月本院收治的晚期惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：⑴均有CT、MRI或全身骨掃描檢查結(jié)果，原發(fā)灶均經(jīng)病理組織學(xué)明確診斷，依據(jù)腫瘤病史、患者臨床癥狀、骨轉(zhuǎn)移部位CT或MRI明確診斷骨轉(zhuǎn)移；⑵預(yù)計(jì)生存期≥3個(gè)月；⑶Karnofsky評(píng)分（KPS）≥60分；⑷血常規(guī)、肝腎功能和心電圖無(wú)明顯異常，可耐受放療。排除依從性差，不能配合檢查或治療及CMNa過(guò)敏者。共58例患者符合標(biāo)準(zhǔn)納入研究，采用隨機(jī)數(shù)字法將患者分為觀察組和對(duì)照組，每組29例。本研究經(jīng)院內(nèi)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)通過(guò)，全部患者均簽署知情同意書。

1.2 治療方法

兩組患者均采用6MV X線醫(yī)用直線加速器行普通放療，靶區(qū)每次3 Gy照射劑量，1次/d，每周放療5 d，總劑量為30 Gy，照射靶區(qū)為單個(gè)或多個(gè)骨轉(zhuǎn)移部位。觀察組在放療基礎(chǔ)上給予放療增敏劑CMNa（希美鈉，山東綠葉制藥有限公司，250 mg/支），用法：800 mg/m2CMNa溶解于100 mL生理鹽水中，靜滴30 min后1 h內(nèi)行放療，隔日1次，3次/周。

1.3 療效評(píng)價(jià)

1.3.1 止痛效果評(píng)價(jià) 參照數(shù)字評(píng)分法（NRS）對(duì)患者疼痛程度進(jìn)行評(píng)分［4］，0 分：無(wú)痛；1～3 分：輕度疼痛，疼痛不影響睡眠；4～6 分：中度疼痛；7～9 分：重度疼痛，影響睡眠；10分：劇烈疼痛。記錄患者應(yīng)用止痛藥物情況，并根據(jù)阿片類藥物換算表格，將患者所應(yīng)用阿片類藥物劑量換算成等量口服嗎啡劑量。止痛效果評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)國(guó)際疼痛反應(yīng)分類（international pain response category，IPRC）［5］，比較患者治療前和治療后1個(gè)月的疼痛評(píng)分和阿片類藥物應(yīng)用劑量，完全緩解（CR）：疼痛消失，疼痛評(píng)分為0分，且不增加止痛藥物使用劑量；部分緩解（PR）：疼痛評(píng)分下降≥2分，且不增加止痛藥物劑量，或止痛藥物應(yīng)用劑量下降≥25%，且治療部位疼痛強(qiáng)度沒有增加［6］；輕度緩解（MR）：疼痛較治療前略減輕，但未達(dá)到PR；無(wú)緩解（NR）：疼痛較治療前無(wú)明顯變化。有效率（RR）=（CR+PR）/例數(shù)×100%。

1.3.2 生活質(zhì)量改善評(píng)價(jià) 應(yīng)用KPS評(píng)分評(píng)價(jià)兩組患者的生活質(zhì)量。顯效：KPS評(píng)分提高≥20分；有效：KPS評(píng)分提高10～19分；無(wú)效：KPS評(píng)分未升高或下降。有效率=（顯效+有效）/例數(shù)×100%。

1.3.3 不良反應(yīng)評(píng)價(jià) 記錄患者放療期間出現(xiàn)的不良反應(yīng)，依照按WHO毒性分級(jí)評(píng)價(jià)不良反應(yīng)，分為0～Ⅳ級(jí)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量數(shù)據(jù)采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)數(shù)據(jù)采用例數(shù)（構(gòu)成比）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以雙側(cè)P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般資料

納入研究的患者均有不同程度骨痛。其中，觀察組男性 18例，女性 11例，平均年齡（54.3±2.1）歲；原發(fā)腫瘤部位：肺癌11例，乳腺癌4例，前列腺癌6例，宮頸癌1例，甲狀腺癌1例，消化道腫瘤4例，鼻咽癌1例，腎癌1例；骨轉(zhuǎn)移部位：四肢骨干7例，脊柱骨13，肋骨4例，骨盆5例；參照NRS對(duì)疼痛進(jìn)行評(píng)分［7］：輕中度疼痛14例，重度疼痛15例；治療前KPS平均評(píng)分為（65.37±8.50）分。對(duì)照組男性22例，女性7例，平均年齡（57.5±2.4）歲；原發(fā)腫瘤部位：肺癌 15例，乳腺癌5例，前列腺癌3例，宮頸癌1例，甲狀腺癌1例，消化道腫瘤2例，鼻咽癌1例，腎癌1例；骨轉(zhuǎn)移部位：四肢骨干9例、脊柱骨10例、肋骨3例、骨盆7例；輕中度疼痛16例，重度疼痛13例；治療前KPS平均評(píng)分為（67.21±9.40）分。兩組患者一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

2.2 兩組患者止痛效果和生活質(zhì)量比較

放療結(jié)束后1個(gè)月，觀察組獲CR 14例，PR 13例，MR1例，NR1例，RR為93.1%；對(duì)照組獲CR 11例，PR 10例，MR 5例，NR 3例，RR為72.4%，觀察組RR高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.350，P=0.037）。觀察組KPS評(píng)分改善有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（93.1%vs 69.0%，χ2=5.497，P=0.019），見表1。

表1 兩組患者治療前后KPS評(píng)分比較［n（%）］

2.3 兩組患者不良反應(yīng)比較

觀察組發(fā)生Ⅰ～Ⅱ級(jí)胃腸道反應(yīng)5例，其中惡心3例，嘔吐2例；對(duì)照組發(fā)生Ⅰ～Ⅱ級(jí)胃腸道反應(yīng)4例，其中惡心2例，嘔吐2例，兩組患者胃腸道反應(yīng)發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（17.2%vs 13.8%，P＞0.05）。觀察組和對(duì)照組分別有3例和4例患者發(fā)生骨髓抑制，主要為白細(xì)胞輕度降低，兩組患者骨髓抑制發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（10.3%vs 13.8%，P＞0.05）。兩組患者均未出現(xiàn)神經(jīng)毒性反應(yīng)。

3 討論

晚期惡性腫瘤常出現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移，以乳腺癌、前列腺癌和肺癌最為常見。放療在緩解疼痛、控制骨轉(zhuǎn)移進(jìn)展和阻止骨相關(guān)事件發(fā)生等方面效果良好［7-8］。CMNa作為國(guó)內(nèi)首例乏氧細(xì)胞增敏藥物被廣泛應(yīng)用于臨床治療，其作用機(jī)制為選擇性增強(qiáng)放化療導(dǎo)致的乏氧細(xì)胞DNA損傷，抑制DNA聚合酶活性，抑制潛在的致死性或亞致死性細(xì)胞損傷，且不良反應(yīng)較輕［9］。

本研究結(jié)果顯示，相對(duì)于單純放療，放療聯(lián)合CMNa治療惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移可顯著提高骨轉(zhuǎn)移性骨痛的治療有效率，改善患者生活質(zhì)量。分析原因認(rèn)為CMNa可能通過(guò)直接增強(qiáng)放療對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷作用，進(jìn)一步縮小腫瘤體積，減輕腫瘤壓迫而達(dá)到止痛效果；此外，CMNa亦可能提高放療敏感性，增強(qiáng)放療療效，使腫瘤細(xì)胞加速死亡，間接減少或抑制腫瘤組織釋放化學(xué)因子，從而增強(qiáng)止痛療效。但其具體機(jī)制仍需進(jìn)一步研究。

CMNa屬于硝基咪唑類化合物，具有親電子特征，大量累積可能引起神經(jīng)毒性。研究證明CMNa代謝快，在體內(nèi)維持48 h后濃度可降至檢測(cè)值以下，因此隔天應(yīng)用不會(huì)導(dǎo)致藥物劑量累積［10］，本研究亦采用隔天用藥方式，結(jié)果未發(fā)現(xiàn)神經(jīng)毒性反應(yīng)。多個(gè)臨床研究［5-6］表明CMNa在提高放化療敏感性的同時(shí)不增加不良反應(yīng)，提示CMNa不良反應(yīng)較低，安全性較高。本研究放療聯(lián)合CMNa治療胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制程度亦未明顯增加，與上述研究結(jié)果一致，說(shuō)明該方案安全有效，具有一定臨床推廣價(jià)值。

［1］ Gandaglia G，Abdollah F，Schiffmann J，et al.Distribution of metastatic sites in patients with prostate cancer：a population-based analysis［J］.Prostate，2014，74（2）：210-216.

［2］ Macedo F，Ladeira K，Pinho F，et al.Bone metastases：an overview［J］.Oncol Rev，2017，11（1）：321.

［3］ Zeng YC，Wu R，Xu ZG，et al.Safety and radiation-enhancing effect of sodium glycididazole in locoregionally advanced laryngeal cancers previously treated with platinum-containing chemotherapy regimens：a preliminary report［J］.Cancer Radiother，2010，14（1）：59-64.

［4］ Phan NQ，Blome C，F(xiàn)ritz F，et al.Assessment of pruritus intensity：prospective study on validity and reliability of the visual analogue scale，numerical rating scale and verbal rating scale in 471 patients with chronic pruritus［J］.Acta Derm Venereol，2012，92（5）：502-507.

［5］ Chow E，Hoskin P，Mitera G，et al.Update of the international consensus on palliative radiotherapy endpoints for future clinical trials in bone metastases［J］.Int J Radiat Oncol Biol Phys，2012，82（5）：1730-1737.

［6］ Mendez LC，Raman S，Wan BA，et al.Quality of life in responders after palliative radiation therapy for painful bone metastases using EORTC QLQ-C30 and EORTC QLQ-BM22：results of a Brazilian cohort［J］.Ann Palliat Med，2017，6（Suppl 1）：S65-S70.

［7］ 田繼紅，王海靜，唐鹿群，等.三維適形放療聯(lián)合唑來(lái)膦酸治療骨轉(zhuǎn)移癌的臨床效果分析［J］.中外醫(yī)學(xué)研究，2017，15（27）：9-11.

［8］ Coleman R，Body JJ，Aapro M，et al.Bone health in cancer patients：ESMO Clinical Practice Guidelines［J］.Ann Oncol，2014，25（Suppl 3）：Ⅲ124-137.

［9］Wu P，Liu J，Sun X，et al.Enhanced radiosensitizing by sodium glycididazole in a recurrent esophageal carcinoma tumor model［J］.Oncotarget，2017，8（38）：63871-63880.

［10］付良青，郭軍華，高洪志，等.腫瘤放療增敏藥甘氨雙唑鈉（CMNa）的I期臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究［J］.中國(guó)臨床藥理學(xué)雜志，2000，16（3）：187-190.