施蕊　翁稚穎　王紅艷　王友蘭　楊為民

【摘要】 血管性癡呆（VD）是僅次于阿爾茨海默病的癡呆常見類型之一， 包括缺血性或出血性腦血管疾病或是缺血、缺氧引起的慢性低血流灌注所致的臨床綜合征， 是唯一一類有望預(yù)防和治療的癡呆。伴隨著VD分子機(jī)的制不斷深入研究， 以轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)為突破口研究VD藥物的防治， 成為國內(nèi)外學(xué)者探索的熱點(diǎn)。本文就近幾年VD的分子機(jī)制及相關(guān)防治藥物研究進(jìn)行綜述。

【關(guān)鍵詞】 血管性癡呆；藥物；轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)；分子機(jī)制

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2017.35.111

血管性癡呆（Vascular dementia， VD）是由各種腦血管因素導(dǎo)致腦組織損害進(jìn)而引起獲得性的智能損害綜合征， 其患病率大約占腦卒中幸存者的1/3[1]。據(jù)Meta分析， 在世界范圍VD是發(fā)病率僅次于阿爾茨海默?。ˋltheimer， s disease， AD）的癡呆類型[2]。在亞洲， VD已經(jīng)成為老年癡呆的首發(fā)原因， 我國的VD發(fā)病率也呈逐年上升的趨勢[3]， VD已經(jīng)成為全球棘手的常見病。由于VD是老年期癡呆中可以預(yù)防并有希望治療的癡呆疾病之一， 故越來越多的學(xué)者將癡呆研究的重點(diǎn)轉(zhuǎn)移到VD上來。隨著現(xiàn)代影像學(xué)技術(shù)及組織病理學(xué)的發(fā)展， 人們更加深入地認(rèn)識(shí)到除血管損害的因素外的分子機(jī)制， 使得越來越多的藥物得以研制與應(yīng)用。

1 VD的分子機(jī)制

VD的發(fā)病機(jī)制目前尚未完全闡明， 而從分子水平研究可有助于更加深入了解VD的發(fā)病機(jī)制， 從而更好地發(fā)現(xiàn)有意義的標(biāo)志物， 進(jìn)而為臨床治提供可靠靶標(biāo)療。目前VD的發(fā)病的分子機(jī)制研究主要集中在膽堿能系統(tǒng)、突觸及突觸可塑性的改變、氨基酸神經(jīng)遞質(zhì)、鋅離子神經(jīng)毒性作用、氧化應(yīng)激與炎性反應(yīng)、tau 蛋白和Aβ淀粉樣蛋白、神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)鈣調(diào)蛋白（calmodulin， CaM）和鈣調(diào)蛋白依賴性蛋白激

酶Ⅱ（calmodulin dependent protein kinaseⅡ， CaMPKⅡ）。

2 膽堿能系統(tǒng)

2. 1 VD與膽堿能系統(tǒng) 早在20世紀(jì)70年代初就有學(xué)者提出中樞膽堿能突觸是學(xué)習(xí)記憶的結(jié)構(gòu)和生理學(xué)基礎(chǔ)的假

說 [4]。乙酰膽堿（acetylcholine， Ach）存在于膽堿能神經(jīng)元囊泡中， 是中樞膽堿能系統(tǒng)中重要的神經(jīng)遞質(zhì)， 其主要功能是維持意識(shí)的清醒， 在學(xué)習(xí)記憶中起重要作用。VD的膽堿能系統(tǒng)受損機(jī)制可能是因缺血、缺氧導(dǎo)致葡萄糖氧化代謝受損， 使丙酮酸生成減少， 從而使乙酰膽堿的合成原料—乙酰輔酶A

生成減少， 最終導(dǎo)致Ach合成不足， 影響學(xué)習(xí)記憶[5]。許多實(shí)驗(yàn)研究也表明， 中樞膽堿能神經(jīng)元的損傷可能是認(rèn)知功能受損的形態(tài)學(xué)基礎(chǔ)[6]。乙酰膽堿的代謝過程受乙酰膽堿酯酶（acetylcho-linesterase， AchE）和膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶（choline acetyltransferase， ChAT）的調(diào)節(jié)， 兩者的共同作用維持乙酰膽堿的動(dòng)態(tài)平衡。但因Ach性質(zhì)不穩(wěn)定， 易被水解， 因此除檢測Ach水平外， 還可檢測合成乙酰膽堿的關(guān)鍵酶ChAT間接反應(yīng)膽堿能情況。

2. 2 作用于膽堿能系統(tǒng)的藥物 VD患者海馬區(qū)和顳葉區(qū)的ChAT活性降低， 并伴隨AchE和丁酰膽堿酯酶（butyrylcholinesterase， BuChE）活性的升高[7]。在給予VD患者利斯地明后， 可抑制AChE和BuChE的活性， 改善患者臨床癥狀[8]。Servello等[9]通過27例男性和43例女性老年VD患者給予利斯地明也有一致結(jié)果。有研究發(fā)現(xiàn)[10]， 漆樹黃酮可呈劑量依賴性（5、10、25 mg/kg）的增加由內(nèi)皮損傷功能障礙（experimental endothelial dysfunction ， ED）和VD誘導(dǎo)的高同型半胱氨酸血癥大鼠的Ach含量。亦有將2-VO復(fù)制的VD大鼠模擬慢性腦血流灌注不足的研究表明， 尼可地爾[三磷酸腺苷（ATP）敏感的鉀離子通道開放劑， KATP]可增加Ach含量， 從而改善缺血體積， 減弱認(rèn)知功能損傷， 保護(hù)腦神經(jīng)[11]。Gupta等[12]的研究也發(fā)現(xiàn)， VD大鼠的Ach活

性受阻， 在給予阿戈美拉汀和長春西丁后增加腦內(nèi)的Ach含量和氧化應(yīng)激， 改善認(rèn)知功能。Liu等[13]在探索ST09（一種他克林的硫酯衍生物）的作用時(shí)也有一致結(jié)果。結(jié)扎雙側(cè)頸總動(dòng)脈大鼠后給予α-硫辛酸50 mg/kg的劑量灌胃28 d， morris水迷宮結(jié)果顯示α-硫辛酸可明顯改善大鼠認(rèn)知障礙， 分子生物檢測顯示α-硫辛酸可減少VD大鼠海馬區(qū)丙二醛（MDA）、活性氧（ROS）的含量、AchE的活性、增加海馬區(qū)還原型谷胱甘肽（GSH）、Ach的含量和ChAT的活性[14]。

3 突觸及突觸可塑性的改變

3. 1 VD與突觸及突觸可塑性的改變 突觸可塑性（synaptic plasticity）是學(xué)習(xí)記憶的重要生理學(xué)基礎(chǔ)， 它是指突觸連接在形態(tài)和功能上的修飾， 與神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育、神經(jīng)系統(tǒng)損傷后的修復(fù)及學(xué)習(xí)記憶等相關(guān)， 包括傳遞效能的可塑性及形態(tài)結(jié)構(gòu)的可塑性。突觸傳遞效能的可塑性是由大腦皮質(zhì)、海馬、小腦及邊緣系統(tǒng)等部位的長時(shí)程增（long- term potentiation， LTP）和長時(shí)程抑制（long-term depression， LTD）來表現(xiàn)[15]。突觸傳遞效能的可塑性參數(shù)可通過細(xì)胞內(nèi)外的電活動(dòng)變化來反映。通過VD大鼠發(fā)現(xiàn)， 與正常對(duì)照組相比， VD組大鼠的LTP增長， 突觸可塑性改變[15]。

3. 2 作用于改變突觸可塑性的藥物 N-甲基-D-天門冬氨酸（N-methyl-D-Asparticacid， NMDA）受體在LTP 的誘導(dǎo)中起重要作用， NMDA受體激活后， Ca2+大量內(nèi)流進(jìn)入突觸后膜。應(yīng)用NMDA 受體拮抗劑可誘導(dǎo)海馬區(qū)LTP， NMDANR-2B亞基在LTP的維持中也發(fā)揮關(guān)鍵作用[16]。以VD模型模擬慢性低灌注不足， 給予白黎蘆醇后發(fā)現(xiàn)， 白黎蘆醇可誘導(dǎo)VD導(dǎo)endprint

致的LTP抑制現(xiàn)象， 改變突觸可塑性[17]。羥基紅花黃色素A也可通過增加VD大鼠海馬區(qū)血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）和NMDAR-1的含量， 誘導(dǎo)LTP， 改變突觸可塑性[18]。

4 氨基酸神經(jīng)遞質(zhì)

4. 1 VD與氨基酸神經(jīng)遞質(zhì) 在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中根據(jù)遞質(zhì)的作用不同分為分為兩興奮性氨基酸（excitatoryaminoacids， EAA）和抑制性氨基酸（inhibitory amino acids， IAA）， 相互拮抗共同維持著人體神經(jīng)系統(tǒng)正常的神經(jīng)生理活動(dòng)。谷氨酸為EAA EAA代表， γ-氨基丁酸為IAA代表， 這兩種氨基酸共同調(diào)控著大腦的學(xué)習(xí)記憶功能。約40% 的突觸都可以釋放EAA， 甚至在學(xué)習(xí)記憶、突觸可塑性、神經(jīng)營養(yǎng)都有EAA 的參與。EAA受體可分為N-甲基-D-天門冬氨酸（N-methyl-D-Asparticacid， NMDA）型受體和非NMDA 型受體。NMDA型受體是常見的離子型受體， 如NMDAR-1、NMDARR-2A/2B， 非NMDAR包括AMPA、L-AP4受體、KA受體及親代謝受體四大類[19]。NMDA受體調(diào)節(jié)Ca2+內(nèi)流， 非NMDA受體調(diào)節(jié)Na+及Cl-內(nèi)流。而谷氨酸受體過度激活是神經(jīng)元損傷重要的環(huán)節(jié)。

4. 2 作用于氨基酸神經(jīng)遞質(zhì)的藥物 高濃度的谷氨酸激活突觸后NMDAR， 導(dǎo)致海馬區(qū)突觸間信息傳遞障礙， 使得學(xué)習(xí)記憶力下降。Mohamed 等[20]在皮質(zhì)下缺血性血管癡呆患者中檢測到NMDAN受體的亞基NMDAR-2A、NMDAR-2B。給予33例VD和AD混合癡呆患者美金剛5～10 mg/kg， 連續(xù)3個(gè)月， 發(fā)現(xiàn)美金剛可抑制NMDAR， 明顯改善患者認(rèn)知障礙[21]。補(bǔ)骨脂湯也能有效改善VD大鼠的學(xué)習(xí)記憶， 可能的分子機(jī)制是通過上調(diào) 腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）、降低NMDAR-2B受體的表達(dá)水平， 從而提高學(xué)習(xí)記憶[22]。

5 鋅離子毒性作用

5. 1 VD與鋅離子神經(jīng)毒性作用 正常情況下， 鋅作為人體必需微量元素， 維持大腦正常的生理功能， 在大腦的海馬區(qū)、大腦皮質(zhì)有較高濃度[23]。同時(shí)在海馬誘導(dǎo)的LTP過程中鋅離子也是必不可少的[24]。然而， 鋅過量卻成為神經(jīng)毒素， 是短暫全腦缺血后神經(jīng)元死亡的關(guān)鍵因素[25]。鋅離子超載可能是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和Ca2+失調(diào)共同導(dǎo)致[26]。見圖1。當(dāng)缺血、缺氧導(dǎo)致氧-葡萄糖代謝被剝奪誘導(dǎo)細(xì)胞膜發(fā)生持久去極化， 此時(shí)大量的鋅和谷氨酸被一起釋放至突觸間隙中并刺激膜受體， 使得鋅過量在VD的發(fā)病機(jī)制中有相當(dāng)重要的作

用[27]。

5. 2 作用于鋅離子神經(jīng)毒性作用的藥物 DNA 微陣列分析發(fā)現(xiàn)， 金屬相關(guān)基因、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激相關(guān)基因和鈣相關(guān)基因Arc與鋅的神經(jīng)毒性分子機(jī)制相關(guān)， 而肌肽可抑制相關(guān)基因的表達(dá)， 拮抗腦缺血或VD引起的鋅超載導(dǎo)致的神經(jīng)毒性， 肌肽可作為阻斷鋅超載治療VD的靶標(biāo)藥物[28]。肌肽和鵝肌肽抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激相關(guān)基因和鈣相關(guān)基因Arc， 拮抗鋅超載導(dǎo)致的神經(jīng)毒性， 表明肌肽和鵝肌肽可治療VD[29]。

6 氧化應(yīng)激與炎性反應(yīng)

6. 1 VD與氧化應(yīng)激及炎性反應(yīng) VD患者血液中相應(yīng)氧化應(yīng)激標(biāo)志物， 包括血漿中抗氧化的物質(zhì)減少， 如超氧化物歧化酶（SOD）、GSH。而氧化損傷產(chǎn)物如ROS、MDA、乳酸脫氫酶（LDH）、一氧化氮（NO）/一氧化氮合酶（NOS）增加。腦缺血損傷后會(huì)發(fā)生炎性反應(yīng)， 炎性反應(yīng)一定范圍可修復(fù)受損組織， 保護(hù)神經(jīng)， 但過度表達(dá)的炎性細(xì)胞在受損區(qū)聚集， 并和血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生大量炎性細(xì)胞因子白細(xì)胞介素（IL）、腫瘤壞死因子（TNF）和集落刺激因子（CSF）。

6. 2 作用于氧化應(yīng)激及炎性反應(yīng)的藥物 依達(dá)拉奉注射液可減少VD大鼠腦內(nèi)ROS、MDA、LDH， 增加SOD的含量， 抑制氧化應(yīng)激， 保護(hù)神經(jīng)[30]。Hemanth等[10]研究表明， 漆樹黃酮可呈劑量依賴性（5、 10、25 mg/kg）的增加由ED和VD誘導(dǎo)的高同型半胱氨酸血癥大鼠的SOD、GSH含量。尼可地爾、阿戈美拉汀和長春西丁[12]也有與漆樹黃酮一樣的藥理作用， 尼可地爾還能能拮抗VD引起的炎性反應(yīng)[11]。另外肉桂酸鹽可以減少VD大鼠水迷宮的逃避潛伏期， 增加進(jìn)入平臺(tái)的時(shí)間、次數(shù)， 改善學(xué)習(xí)記憶。其機(jī)制是通過減弱氧化應(yīng)激， 保護(hù)神經(jīng)[31]。

7 tau蛋白和Aβ淀粉樣蛋白

7. 1 VD與tau蛋白和Aβ淀粉樣蛋白 tau蛋白是一種腦組織神經(jīng)元骨架蛋白， 其過度磷酸化可形成神經(jīng)元纖維纏結(jié)， 導(dǎo)致神經(jīng)元退化與丟失的病理性改變。AD 一項(xiàng)meta分析了中國AD和VD患者腦脊液中tau 蛋白的差異， 結(jié)果顯示AD和VD患者腦脊液均含有相當(dāng)數(shù)量的tau 蛋白， 且AD患者腦脊液里的比VD的更多[32]。腦脊液中高濃度的tau 蛋白可作為AD神經(jīng)變性診斷的生物標(biāo)記物[33]。VD 患者大腦中有大量β-淀粉樣蛋白沉積， 主要為具有神經(jīng)毒性的Aβ-42， 增加神經(jīng)細(xì)胞對(duì)諸多損傷的敏感性、抑制海馬LTP[34]不僅VD 患者大腦中有大量β-淀粉樣蛋白沉積， 在AD患者也有[35]。

7. 2 作用于tau蛋白和Aβ淀粉樣蛋白的藥物 不論是AD還是VD， tau 蛋白的過度磷酸化和Aβ淀粉樣蛋白過度沉積都是至關(guān)重要的發(fā)病分子機(jī)制。抑制tau 蛋白的過度磷酸化和Aβ淀粉樣蛋白過度沉積可改善AD和VD導(dǎo)致的神經(jīng)纖維纏結(jié)和老年斑， 從而改善認(rèn)知功能障礙。黃芩作為中國傳統(tǒng)中藥， 之前大量研究表明， 其在心腦血管疾病不管是腦梗還是心梗或再灌注損傷均有作用。亦有研究表明， 灌胃給藥60 d黃芪可抑制缺血導(dǎo)致的VD的tau 蛋白的過度磷酸化， 防治VD[36]。

8 神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)鈣調(diào)蛋白和鈣調(diào)蛋白依賴性蛋白激酶Ⅱendprint

8. 1 VD與神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)鈣調(diào)蛋白和鈣調(diào)蛋白依賴性蛋白激

酶Ⅱ CaMPKⅡ的作用被認(rèn)為是海馬結(jié)構(gòu)學(xué)習(xí)記憶形成和存儲(chǔ)的分子機(jī)制之一。海馬神經(jīng)元內(nèi)的Ca2+與CaM、CaMPKⅡ與學(xué)習(xí)記憶的關(guān)系已有較確切報(bào)道[37]， Ca2+可與CaM 結(jié)合成Ca2+-CaM 復(fù)合物， 再激活CaMPKⅡ， 細(xì)胞受外界刺激后， Ca2+-CaM 復(fù)合物與CaMPKⅡ自身抑制區(qū)域結(jié)合， 酶的構(gòu)象發(fā)生改變而被活化[38]。被激活后的CaMPKⅡ發(fā)生自身磷酸化反應(yīng)， 使細(xì)胞內(nèi)Ca2+水平恢復(fù)到基礎(chǔ)狀態(tài)， CaMPKⅡ的自身磷酸化可維持其催化活性[39， 40]。Ca2+、CaM 及CaMPKⅡ的關(guān)系Min等[41]研究表明， 在APP/PS1的轉(zhuǎn)基因鼠AD和VD的沙土鼠的海馬CA1～CA3區(qū)的Ca2+、CaM增加， CaMPKⅡ的磷酸化產(chǎn)物下降。

8. 2 作用于神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)鈣調(diào)蛋白和鈣調(diào)蛋白依賴性蛋白激酶Ⅱ藥物 國內(nèi)學(xué)者唐敬龍等[42]采用4-VO模型模擬VD后， 灌服補(bǔ)陽還五湯（50 g/kg）， 持續(xù)灌服30 d。結(jié)果表明補(bǔ)陽還五湯組在術(shù)后第7、14、28天水迷宮逃避潛伏期均顯著縮短（P<0.05）， CA1區(qū)海馬神經(jīng)元細(xì)胞接近正常， 核膜輪廓清晰， 核仁清楚， 排列規(guī)則， CaMKⅡβ蛋白的表達(dá)則明顯高于模型組（P<0.05）。

9 小結(jié)

全世界范圍的癡呆癥患者中， AD約占老年期癡呆的50%， VD占10%～20%；大約有20%的老年癡呆患者同時(shí)存在AD和VD的病理變化， 稱混合性癡呆；其余5%～10%老年期癡呆可由各種原因或腦部疾病引起[43]。隨著老齡化以及生活方式的改變， VD的發(fā)病率及病死率逐年上升， VD對(duì)老年人的身心健康及生活質(zhì)量造成嚴(yán)重威脅， 也給患者家庭和社會(huì)造成嚴(yán)重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)和精神壓力。但VD是可逆的、可治療的， 對(duì)VD早期患者進(jìn)行有效干預(yù)可明顯改善患者的臨床癥狀。以轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)為契機(jī)， 在VD的基礎(chǔ)研究與臨床預(yù)防治療之間的橋梁， 為天然藥物的研發(fā)提供了機(jī)遇。

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[收稿日期：2017-08-14]endprint