我國耐多藥結(jié)核病防治管理中的常見問題及對策

李仁忠

耐多藥結(jié)核病被定義為至少同時對異煙肼和利福平耐藥的結(jié)核病。世界衛(wèi)生組織(WHO)估算全球每年新發(fā)耐多藥結(jié)核病患者(含利福平耐藥異煙肼敏感的患者)60萬例；其中，中國每年新發(fā)7.3萬例[1]。耐多藥結(jié)核病的防治已成為全球和中國結(jié)核病控制主要關注的問題。目前，全球大約50%的耐多藥結(jié)核病患者是由其他耐多藥結(jié)核病患者直接傳播造成的[2]，在耐多藥結(jié)核病流行水平高的國家中，耐藥結(jié)核病流行尤其與傳播有關。發(fā)現(xiàn)和治療耐多藥結(jié)核病患者是減少耐多藥結(jié)核病傳播的一種主要措施。

然而，目前全球耐多藥結(jié)核病患者發(fā)現(xiàn)和治療水平均較低。2016年全球耐多藥結(jié)核病發(fā)現(xiàn)率僅為26%、治療成功率僅為54%；我國發(fā)現(xiàn)率約為15%、治療成功率為41%[1]。我國自2006年10月起從規(guī)劃層面上開展了耐多藥結(jié)核病的防治工作[3]，出臺了耐多藥結(jié)核病診斷治療管理指南和培訓教材，開展了許多系統(tǒng)培訓。目前這項工作已覆蓋70%以上的地市，取得了可喜成績。但由于耐多藥結(jié)核病診斷和治療比較復雜，使用的二線抗結(jié)核藥物不良反應多[4]，對于我國結(jié)核病臨床和防治醫(yī)生來說，無論從臨床和規(guī)劃方面，都具有很大的挑戰(zhàn)性，臨床和規(guī)劃方面的錯誤經(jīng)常發(fā)生。為了盡可能避免這些錯誤發(fā)生，現(xiàn)將筆者及WHO、國際防癆聯(lián)盟、國內(nèi)結(jié)核病專家在對中國結(jié)核病臨床和防治醫(yī)生培訓過程中發(fā)現(xiàn)的耐多藥結(jié)核病診斷、方案設計和治療管理方面存在的常見問題和對策進行簡要闡述，以便進一步提高我國耐多藥結(jié)核病診斷和治療的管理水平。

一、診斷方面常見問題和預防措施

我國31個省、2/3地市、1/3縣(區(qū))已經(jīng)具備了開展傳統(tǒng)藥物敏感性試驗(簡稱“藥敏試驗”)和分子生物學快速耐藥檢測技術能力，但是在耐藥結(jié)核病診斷方面經(jīng)常發(fā)生以下幾個方面的認識問題。

1. 認為所有抗結(jié)核藥物的傳統(tǒng)藥敏試驗結(jié)果都是可靠的：傳統(tǒng)藥敏試驗對利福平、異煙肼、氟喹諾酮類藥物、二線注射劑藥敏試驗結(jié)果可靠性較高，但對其他抗結(jié)核藥物(如環(huán)絲氨酸、丙硫異煙胺、對氨基水楊酸、氯法齊明、利奈唑胺等)藥敏試驗結(jié)果可靠性差[4-7]，WHO不推薦對這些藥物開展常規(guī)耐藥檢測[8]。出乎意料的是，我國許多醫(yī)院開展對環(huán)絲氨酸、丙硫異煙胺、對氨基水楊酸等抗結(jié)核藥物常規(guī)的藥敏試驗，并且醫(yī)生根據(jù)這些藥物藥敏試驗結(jié)果制定耐多藥結(jié)核病個體化化療方案，這樣會導致出現(xiàn)錯誤的治療方案。

除了利福平、異煙肼、氟喹諾酮類藥物、二線注射劑藥敏試驗結(jié)果可靠性較高外，判定其余抗結(jié)核藥物是否耐藥主要依據(jù)這些藥物是否單藥治療1個月以上，如果單藥治療1個月以上，藥物很可能耐藥[4,9]。

2. 認為傳統(tǒng)藥敏試驗對利福平和異煙肼耐藥與否的結(jié)果完全正確：臨床上常見醫(yī)生完全依靠傳統(tǒng)藥敏試驗對利福平和異煙肼的檢驗結(jié)果來診斷和治療患者。但是實驗室結(jié)果有可能出現(xiàn)辨別上的錯誤，如韓國結(jié)核病實驗室研究顯示，對菌株進行異煙肼藥敏試驗的正確辨別率為75.8%，誤判率為24.2%；對利福平的正確辨別率為85.8%，誤判率為14.2%[4]。尤其初治肺結(jié)核更容易出現(xiàn)錯誤，因為初治肺結(jié)核患者對利福平的耐藥率低，利福平耐藥陽性預測值低，藥敏試驗容易將利福平敏感患者錯誤診斷為對利福平耐藥[10]。臨床上經(jīng)常遇到初治肺結(jié)核使用一線抗結(jié)核藥物治療有效，但傳統(tǒng)藥敏試驗結(jié)果為對利福平和異煙肼耐藥的情況，給醫(yī)生的診斷和化療方案制定帶來許多困惑。

針對以上問題，上海市疾病預防控制中心(CDC)和上海市肺科醫(yī)院的做法值得借鑒：專門成立專家組明確診斷并制訂化療方案，對初治肺結(jié)核患者使用初治化療方案治療2個月如痰涂片陰轉(zhuǎn)、胸片顯示病變明顯吸收，則維持原來初治方案治療，結(jié)果療程結(jié)束時治愈率達到了69%(40/58)[11]。中國CDC于2012年出臺的《耐多藥肺結(jié)核防治管理工作方案》給出了具體處理方案，即初治肺結(jié)核患者治療過程中，在藥敏試驗結(jié)果診斷為耐多藥肺結(jié)核時，使用初治方案臨床治療有效(痰涂片陰轉(zhuǎn)和肺部病變明顯吸收)者，繼續(xù)完成治療方案療程。須密切觀察，每3個月復查(痰涂片、痰培養(yǎng)、胸片)一次至24個月，一旦出現(xiàn)痰培養(yǎng)陽性，并經(jīng)藥敏試驗再次確認為耐多藥肺結(jié)核，立即轉(zhuǎn)換為耐多藥肺結(jié)核患者進行治療[12]。

3. 認為初治肺結(jié)核患者經(jīng)藥敏試驗診斷對利福平耐藥沒有必要進行第二次確認：隨著我國結(jié)核病分子生物學診斷技術的積極推廣，越來越多的分子生物學技術用于耐藥結(jié)核病診斷。臨床常見應用分子生物學技術對初治肺結(jié)核患者進行耐藥檢測，結(jié)果為對利福平耐藥，醫(yī)生在沒有進行第二次確認情況下直接按照對利福平耐藥進行診斷和治療。一項研究顯示，耐多藥結(jié)核病流行率低于5%的初治肺結(jié)核患者的陽性預測值約為32.4%[13]。我國初治肺結(jié)核患者耐多藥結(jié)核病流行率為5.36%，也會出現(xiàn)相當比例的錯判[10]。因此，對初治肺結(jié)核患者(耐藥非高危人群)使用分子生物學快速耐藥檢測技術做出利福平耐藥或耐多藥結(jié)核病的診斷時要特別謹慎，應進行第二次確認，減少錯誤診斷和治療[8-14]。

具體做法，初治肺結(jié)核患者第一次分子生物學技術檢測為對利福平耐藥時，必須采集另一份涂陽痰標本用同樣檢測方法進行復查，如果第二次檢測仍然為對利福平耐藥，則可診斷為利福平耐藥；如果第二次檢測為對利福平敏感，則診斷為利福平敏感；如果未進行第二次檢測，則視為利福平敏感[8,10,14]。對于利福平敏感患者給予一線抗結(jié)核藥物治療，如果治療2個月末復查繼續(xù)痰菌陽性，立即進行分子生物學耐藥檢測，確定是否為利福平耐藥或耐多藥結(jié)核病。

4. 認為分子生物學技術檢測結(jié)果為利福平耐藥時必須依靠傳統(tǒng)藥敏試驗確認：臨床上經(jīng)常遇到的錯誤是，對肺結(jié)核患者同時做分子生物學和傳統(tǒng)藥敏試驗，醫(yī)生在獲得分子生物學檢測對利福平耐藥的結(jié)果后還要等待傳統(tǒng)藥敏試驗確認，如果傳統(tǒng)藥敏試驗檢測結(jié)果為對利福平耐藥，則診斷為利福平耐藥，給予二線抗結(jié)核治療方案；否則，繼續(xù)原來一線抗結(jié)核藥物治療。這樣會延誤對耐多藥結(jié)核病患者的診斷和治療。美國加利福尼亞和韓國的2項研究結(jié)果顯示，分子生物學檢測對利福平耐藥、傳統(tǒng)藥敏試驗檢測對利福平敏感的不一致率分別為3.9%(16/413)和6.9%(9/130)，一致率很高[15-16]，并且發(fā)現(xiàn)分子生物學技術檢測對利福平耐藥而傳統(tǒng)藥敏試驗檢測為敏感的患者使用一線抗結(jié)核藥物治療的效果很差，說明分子生物學技術檢測結(jié)果較傳統(tǒng)藥敏試驗更可靠[15-17]。因為分子生物學技術檢測結(jié)核分枝桿菌rpoB基因突變(對利福平耐藥者95%是rpoB基因突變)可以達到很高的敏感度和特異度[18-20]。傳統(tǒng)藥敏試驗受藥物接種技術、培養(yǎng)基質(zhì)量、孵化時間、藥物耐藥臨界濃度等多種因素影響，穩(wěn)定性和重復性相對較差[21]。

對肺結(jié)核患者先進行分子生物學耐藥檢測，如果判定為利福平耐藥，先給予耐多藥結(jié)核病治療方案加異煙肼治療，同時對異煙肼、氟喹諾酮類和二線注射劑進行傳統(tǒng)藥敏試驗，進一步判定是否僅對利福平耐藥或為耐多藥、廣泛耐藥結(jié)核病[8,14]。

5. 耐多藥結(jié)核病的漏診和過度診斷：一種情況，醫(yī)生對復治失敗/慢性患者沒有及時進行藥敏試驗，而是繼續(xù)反復使用一線抗結(jié)核藥物治療；另外一種情況，醫(yī)生在沒有進行藥敏試驗情況下僅依靠臨床證據(jù)懷疑復治患者耐藥，給予二線抗結(jié)核藥物治療[22]，這兩種做法都是錯誤的。因為復治失敗/慢性患者接近90%是耐多藥結(jié)核病[23]，繼續(xù)進行一線抗結(jié)核藥物治療會造成對患者治療的反復失敗，以及耐藥結(jié)核分枝桿菌播散。而其他復治患者，如初治失敗患者耐藥比例較慢性患者低得多，初治失敗患者常常由于病灶廣泛、痰菌陰轉(zhuǎn)延遲、死菌、患者服藥依從性低等原因，到6個月療程結(jié)束時痰涂片仍陽性。在上述情況下，這些患者仍對所有抗結(jié)核藥物敏感，使用WHO的復治治療方案可以治愈[24]。

因此，對于復治患者(包括慢性患者/復治失敗患者、初治失敗患者、復發(fā)患者)應盡可能進行耐藥檢測，如果使用分子生物學技術檢測，操作方法同上。如果使用傳統(tǒng)藥敏試驗，在等待結(jié)果期間，對于慢性患者/復治失敗患者，應根據(jù)患者既往抗結(jié)核藥物用藥史給予經(jīng)驗性治療方案治療，對于初治失敗和復發(fā)患者給予WHO的復治治療方案治療，等藥敏試驗結(jié)果出來以后再調(diào)整治療方案[12]。

二、方案設計錯誤和預防措施

2012年我國出臺了《耐多藥肺結(jié)核防治管理工作方案》[12]，推薦了標準治療方案，使得耐多藥結(jié)核病治療方案出現(xiàn)錯誤的可能性得到了降低。

但是，由于耐多藥結(jié)核病治療復雜、使用的抗結(jié)核藥物不良反應多，醫(yī)生經(jīng)常會因為以下錯誤而制定效果弱的藥物組合方案或單一藥物治療方案。(1)將單一抗結(jié)核藥物添加到失敗的方案中。許多醫(yī)生由于知識不足，往往會發(fā)生“將單一抗結(jié)核藥物添加到即將失敗的方案中”這種經(jīng)典錯誤，而增加單一的抗結(jié)核藥物治療常常會導致耐藥性的擴大[25-26]。(2)藥物不良反應導致使用效果弱的藥物組合方案。醫(yī)生擔心不良反應產(chǎn)生醫(yī)療糾紛，往往會采用減少藥物用量或停用藥物的方法來減少不良反應。不良反應減少了，但治療效果也降低了。減少藥物的用量，甚至僅減少1/3，也會大大降低這些藥物的療效[8]。在化療的繼續(xù)期，未達到治療劑量的藥物最終會導致氟喹諾酮類藥物單一治療的結(jié)果。(3)醫(yī)生出于同情患者的原因開出較弱的藥物組合處方。當患者述說注射藥物帶來的痛苦時，醫(yī)生同情患者而過早停用注射藥物；當聽說患者心情不好時，擔心出現(xiàn)精神問題，不敢使用環(huán)絲氨酸；對于兒童患者不敢使用氟喹諾酮類藥物和乙胺丁醇等。這樣會減少藥物選擇種類，有可能造成對患者使用效果弱的藥物組合方案或采用單一藥物治療。(4)醫(yī)生對幾種藥物錯誤使用會導致較弱的藥物組合方案。如在耐多藥結(jié)核病治療方案中仍把利福噴丁、利福布汀作為有效藥物加入其中，會弱化治療方案，因為利福噴丁、利福布汀和利福平具有高度交叉耐藥[8]；另外，把力克菲蒺當成對氨基水楊酸(PAS)加入耐多藥結(jié)核病治療方案中而導致弱化治療方案，因為力克菲蒺中的PAS含量太低，9片力克菲蒺相當于異煙肼426 mg、PAS 474 mg，與PAS每日8～10 g的用量差距很大，服用力克菲蒺等于單獨服用異煙肼[27-28]。(5)二線抗結(jié)核藥物的可及性導致錯誤的治療方案。目前，我國二線抗結(jié)核藥物的招標和采購渠道不暢通，一家結(jié)核病定點醫(yī)院每年診斷耐多藥結(jié)核病患者例數(shù)少，僅幾十例，單獨由每家醫(yī)院招標采購二線抗結(jié)核藥物難度較大，經(jīng)常發(fā)生缺藥現(xiàn)象。一旦缺藥，會導致臨床醫(yī)生提供不適當?shù)闹委煼桨竅9]。

總之，耐多藥結(jié)核病需要采用有效的治療方案。治療方案在強化期至少使用4種有效的抗結(jié)核藥物，在繼續(xù)期至少使用3種有效的抗結(jié)核藥物，氟喹諾酮類藥物和注射劑應是2種核心藥物，應全療程使用氟喹諾酮類藥物，堅持使用6～8個月的注射劑[8,29-31]。所有化療方案中的抗結(jié)核藥物應該同時使用，連續(xù)加用單個藥物會導致耐藥性擴大。以省為單位做好抗結(jié)核藥物使用的計劃、招標、采購和供應，以保證持續(xù)的不間斷藥物供應，顯得非常重要。

另外，治療耐多藥結(jié)核病需要毒性更小和時間更短的治療方案。WHO推薦的9～12個月的耐多藥結(jié)核病短程治療的效果令人鼓舞，治療時間短、成本低、療效高[29,32]，值得在我國推廣使用。

三、治療管理中的錯誤和預防措施

耐多藥結(jié)核病患者的治療療程長、費用高、不良反應多，治療管理難度大。我國耐多藥結(jié)核病治療成功率為50%左右，耐多藥結(jié)核病患者存在高丟失率、高失敗率和死亡率[1,3]。治療管理中常見的錯誤是因不良反應處理不當和治療管理不到位而造成的丟失和失敗等。

首先，要積極處理不良反應，盡可能不要減少藥物劑量或者停藥。醫(yī)生必須樹立一個堅定信念，優(yōu)先保證對患者的治療效果；而大多數(shù)患者不良反應較輕，易于治療，很少有生命危險[8,29]。當患者發(fā)生不良反應時，通過提供輔助藥物治療、服藥期間清淡飲食、采用逐步增加藥物劑量、間歇使用注射劑、肌內(nèi)注射和靜脈點滴交替使用、同類藥物替換等方法[8,12]，積極處理不良反應，盡可能不要減少藥物劑量或者停藥，確保對患者進行規(guī)范治療。

其次，應該加強患者治療管理，特別是繼續(xù)期的治療管理，提高患者治療依從性。我國目前對耐多藥結(jié)核病患者采用住院和門診治療相結(jié)合的治療方式，對患者實施醫(yī)務人員或經(jīng)培訓后的督導員進行全程督導服藥，耐多藥結(jié)核病患者先住院治療2個月左右，出院后在基層衛(wèi)生機構(gòu)(社區(qū)門診或者村衛(wèi)生室)進行22個月左右的治療管理[12]?；颊咦≡浩陂g是在醫(yī)務人員監(jiān)督下服藥，但是出院后治療管理存在不少問題。中國CDC的一項研究表明，出院后多數(shù)患者處于自服藥物的狀態(tài)，醫(yī)生督導服藥比例均較低，強化期不足42%，繼續(xù)期不足32%；出現(xiàn)漏服藥物者大多數(shù)為自服藥物患者。出現(xiàn)上述問題的主要原因是沒有在疾病預防控制機構(gòu)、結(jié)核病定點醫(yī)院和基層衛(wèi)生機構(gòu)間建立有效的溝通合作機制，缺少對基層醫(yī)生進行相關知識的系統(tǒng)培訓，以及對基層醫(yī)生缺少激勵措施等[33]。國家衛(wèi)生部自2015年起將結(jié)核病健康管理服務工作納入了基本公共衛(wèi)生項目，我們要充分利用這個項目做好對耐多藥結(jié)核病患者的規(guī)范治療管理工作。

此外，醫(yī)院和社區(qū)/村衛(wèi)生室的感染控制條件往往較差。許多醫(yī)院的醫(yī)護人員和肺結(jié)核患者共用一個通往室外的通道，也沒有將肺結(jié)核病區(qū)與普通病區(qū)分開、耐多藥結(jié)核病病區(qū)與非耐多藥結(jié)核病病區(qū)分開。一些社區(qū)/村衛(wèi)生室條件簡陋，沒有將耐多藥結(jié)核病患者和其他患者的服藥時間錯開等。醫(yī)院等人群聚集場所，尤其同時收治HIV感染與艾滋病患者的醫(yī)院，如果沒有采取感染控制措施，可能會造成耐多藥結(jié)核病的暴發(fā)流行。

四、結(jié)語

我國耐多藥結(jié)核病防治工作開展的時間尚短，許多方面需要不斷總結(jié)和完善。筆者簡要總結(jié)了臨床和規(guī)劃方面經(jīng)常發(fā)生的錯誤，并提出了預防措施，希望能夠?qū)Y(jié)核病臨床和防治醫(yī)生有一定幫助。同時要不斷完善相關指南和培訓教材，繼續(xù)對結(jié)核病臨床和防治醫(yī)生開展系統(tǒng)培訓，不斷提高他們的診斷和治療管理水平。在此基礎上，進一步加強政府承諾，提供充足保障和加強相關措施，對耐多藥結(jié)核病患者實施免費診斷和治療管理，爭取早日控制我國耐多藥結(jié)核病疫情。

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