《中國防癆雜志》編輯委員會

中國醫(yī)療保健國際交流促進會結(jié)核病防治分會基礎(chǔ)學(xué)組和臨床學(xué)組

·專家共識·

現(xiàn)階段結(jié)核抗體檢測在我國臨床應(yīng)用的專家共識

《中國防癆雜志》編輯委員會

中國醫(yī)療保健國際交流促進會結(jié)核病防治分會基礎(chǔ)學(xué)組和臨床學(xué)組

我國第四次和第五次全國結(jié)核病流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，我國活動性肺結(jié)核患病率下降緩慢，但涂陽或培陽患者的比例下降顯著[1-2]。第五次全國結(jié)核病流行病學(xué)抽樣調(diào)查了252 940人，發(fā)現(xiàn)活動性肺結(jié)核患者1310例，其中涂陽患者188例，菌陽患者347例[1]，由此推測我國菌陰肺結(jié)核患者約占活動性肺結(jié)核患者的70%。根據(jù)2011—2016年出版的全球結(jié)核病報告，2010—2015年我國涂陽結(jié)核病患者的患病率分別為49%、44%、37%、35.5%、31.7%和31%，逐年降低[3-8]。菌陰結(jié)核病患者比例顯著增加已是我國結(jié)核病疫情的一個重要特點，給我國結(jié)核病防治工作帶來巨大挑戰(zhàn)。

結(jié)核病診斷除了依靠臨床癥狀、體征、影像學(xué)、病理學(xué)依據(jù)外，還有病原學(xué)診斷和免疫學(xué)診斷。病原學(xué)診斷(包括抗酸染色涂片鏡檢、結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)和分子生物學(xué)檢測)是活動性結(jié)核病確診的重要手段，但對菌陰肺結(jié)核難以發(fā)揮作用，免疫學(xué)診斷則是很好的補充。結(jié)核病免疫學(xué)診斷主要包括血清結(jié)核抗體檢測、結(jié)核變態(tài)反應(yīng)原皮膚試驗和結(jié)核特異性γ干擾素體外檢測，三者均可輔助診斷結(jié)核病，特別是對菌陰結(jié)核病診斷的敏感度普遍高于病原學(xué)診斷[9-13]。其中，血清結(jié)核抗體檢測技術(shù)因具有較好的診斷特異度和敏感度，且操作簡單、檢測快速、實驗條件要求低、易于自動化等優(yōu)點，曾作為我國結(jié)核病重要的輔助診斷方法[14-15]。然而，近些年血清結(jié)核抗體檢測面臨臨床不滿意、世界衛(wèi)生組織(WHO)不推薦的尷尬局面?？紤]到該方法作為活動性結(jié)核病的輔助診斷簡便易行，特別適合于基層結(jié)核病防治機構(gòu)，筆者希望通過廣泛討論，形成現(xiàn)階段結(jié)核抗體檢測在我國臨床應(yīng)用的專家共識，以期對血清結(jié)核抗體檢測尋找問題之所在、探索解決之辦法、指出研究之方向。

血清結(jié)核抗體檢測的臨床診斷價值與國內(nèi)應(yīng)用現(xiàn)狀

一、血清結(jié)核抗體檢測的臨床診斷價值

抗體是抗原誘導(dǎo)B淋巴細胞產(chǎn)生的具有免疫活性的免疫球蛋白(immunoglobulin，簡稱Ig)，其主要作用是與抗原發(fā)生免疫反應(yīng)，阻斷病原體的致病作用。結(jié)核抗體陽性對活動性結(jié)核病具有輔助診斷價值，尤其是對于那些診斷困難的菌陰肺結(jié)核、兒童結(jié)核病或肺外結(jié)核(如脊柱結(jié)核)具有實用價值[14-16]。但極少數(shù)結(jié)核感染高危人群進行血清結(jié)核抗體檢測也呈陽性反應(yīng)，在健康人群中血清結(jié)核抗體篩查的特異性優(yōu)于γ干擾素釋放試驗(IGRA)[17]。結(jié)核病患者治愈后血清結(jié)核抗體可持續(xù)存在約12～15 個月[18]。

二、我國結(jié)核病血清學(xué)檢測試劑的研發(fā)現(xiàn)狀

血清學(xué)檢測是我國結(jié)核病輔助診斷的重要手段之一，市場上銷售的結(jié)核病血清學(xué)診斷試劑有近百家，截止到2017年11月20日，經(jīng)國家食品藥品監(jiān)督管理總局(CFDA)批準(zhǔn)的國產(chǎn)診斷制品結(jié)核抗體檢測試劑盒30個、抗原檢測試劑盒3個，進口診斷制品結(jié)核抗體檢測試劑盒3個、抗原檢測試劑盒1個(http://www.cmde.org.cn/CL0039/)。通過收集到的各企業(yè)申請注冊時的臨床研究資料，顯示我國血液診斷試劑的敏感度平均在80%左右，高于70%者占79%；特異度平均值為92%，高于90%者占95%[19]；該結(jié)果與國內(nèi)報道的多數(shù)結(jié)核抗體檢測研究結(jié)果接近。但臨床醫(yī)生卻普遍認(rèn)為血清學(xué)診斷試劑的敏感度與特異度并不理想，其中，假陽性和假陰性問題是臨床醫(yī)生反映最強烈、也是最關(guān)注的問題。其中原因值得我們認(rèn)真分析、追蹤并改善。

結(jié)核抗體檢測的影響因素和存在問題

總體上，大家認(rèn)為結(jié)核抗體檢測的敏感度和特異度不穩(wěn)定，不同研究報道的差異較大。近年來，國內(nèi)外對結(jié)核抗體檢測呈現(xiàn)一片悲觀甚至全盤否定的態(tài)勢。事實確實如此嗎？筆者在廣泛征求專家意見和認(rèn)真會商的基礎(chǔ)上，對影響結(jié)核抗體檢測發(fā)展的因素概述如下。

一、WHO對結(jié)核病血清學(xué)檢測的建議

WHO通過對94項商業(yè)化結(jié)核血清學(xué)檢測研究報告的評估(包括67項肺結(jié)核和27項肺外結(jié)核)，于2011年發(fā)布了《關(guān)于活動性結(jié)核病檢測手段的建議》(以下簡稱《建議》)?！督ㄗh》認(rèn)為：與WHO推薦的檢測方法相比，結(jié)核血清學(xué)檢測產(chǎn)生大量假陽性或假陰性的錯誤結(jié)果[20]；血清結(jié)核抗體檢測的“敏感度低”，大量患者被漏診，呈假陰性；血清結(jié)核抗體檢測還顯示“低特異度”，大量患者被誤診，呈假陽性；WHO敦促各國采用推薦的準(zhǔn)確的微生物或分子檢測方法，禁止使用不準(zhǔn)確的和未經(jīng)批準(zhǔn)的血液檢測方法。

《建議》對我國結(jié)核病血清學(xué)診斷試劑的推廣應(yīng)用產(chǎn)生較大影響。認(rèn)真分析WHO發(fā)布的《建議》及相關(guān)研究，不難發(fā)現(xiàn)WHO評估中所用的標(biāo)準(zhǔn)并不適用于我國結(jié)核病疫情及防控，如果我們直接套用其結(jié)論將有失客觀。首先，WHO評估中對肺結(jié)核患者主要以痰液的結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)結(jié)果作為參考標(biāo)準(zhǔn)；對肺外結(jié)核患者以抗酸染色鏡檢、分枝桿菌培養(yǎng)或組織病理檢查作為參考標(biāo)準(zhǔn)[20]。由于臨床上菌陰結(jié)核病患者的診斷主要依據(jù)影像學(xué)檢查、臨床表現(xiàn)和診斷性治療效果觀察，因此，如果僅依靠WHO推薦的“準(zhǔn)確的微生物或分子檢測方法”，臨床上可能會產(chǎn)生大量假陰性結(jié)果，造成大量菌陰結(jié)核病患者的漏診。其次，WHO對67項肺結(jié)核患者的評估結(jié)果表明：血清學(xué)檢測試劑的敏感度(0%～100%)和特異度(31%～100%)高度可變[20]，顯而易見敏感度為0%的試劑是“假試劑”，將假試劑與正常試劑不分“偽”與“劣”同時分析比較，不嚴(yán)謹(jǐn)也不科學(xué)，同時影響了分析結(jié)果的可信度。

二、診斷試劑的生產(chǎn)和質(zhì)量控制對結(jié)核抗體檢測結(jié)果的影響

診斷試劑因其使用目的不同，對敏感度和特異度的要求不同。用于結(jié)核病初篩需要較高的敏感度，而用于結(jié)核病輔助診斷則需要較高的敏感度和特異度，然而追求高特異度往往會降低一部分敏感度，反之亦然。國內(nèi)臨床使用單位在對國內(nèi)診斷試劑的質(zhì)量評估中發(fā)現(xiàn)，同一生產(chǎn)廠家不同批次產(chǎn)品進行臨床檢測的敏感度和特異度均存在明顯差異[21-23]。通常在獲得客戶單位準(zhǔn)入前進行評估時具有較好的敏感度和特異度，而一旦準(zhǔn)入后在日常使用中，敏感度或特異度均出現(xiàn)顯著下降。由于試劑盒生產(chǎn)的重要原材料(如抗原)的來源、純度、用量等對試劑盒的敏感度和特異度都會產(chǎn)生顯著影響，國內(nèi)某些診斷試劑生產(chǎn)廠商采用外購抗原，在這種情況下如何保證主要原材料的質(zhì)量和批次間的一致性至關(guān)重要。另外，批生產(chǎn)過程中保持工藝的一致性，特別在抗原配制用量方面需要保持一致。從目前臨床使用單位的評估結(jié)果來看，不能排除生產(chǎn)廠商根據(jù)使用對象或用途不同調(diào)整抗原用量的可能性。診斷試劑的生產(chǎn)廠家有責(zé)任和義務(wù)對試劑生產(chǎn)中原材料、生產(chǎn)工藝等進行嚴(yán)格的質(zhì)量控制，使用單位應(yīng)該對試劑盒進行定期評估后及批次性能驗證，及時向生產(chǎn)企業(yè)反饋評價結(jié)果；做好該項的室內(nèi)質(zhì)量控制工作。總之，全程的質(zhì)量保證體系對于結(jié)核抗體檢測的臨床診斷價值至關(guān)重要。

三、抗原選擇對結(jié)核抗體檢測結(jié)果的影響

肝炎、艾滋病等病毒性疾病的血清學(xué)診斷通常具有很高的敏感度和特異度(95%以上)，但結(jié)核抗原和機體對結(jié)核分枝桿菌的免疫應(yīng)答過程較復(fù)雜，以目前已發(fā)現(xiàn)的抗原和血清學(xué)診斷技術(shù)，結(jié)核抗體診斷要實現(xiàn)類似肝炎和艾滋病等抗體檢測的敏感度和特異度非常困難。

用于血清學(xué)檢測試劑的抗原存在很大差異，包括抗原組成、來源、化學(xué)構(gòu)成(蛋白、碳水化合物、脂質(zhì)等)、抗原的純度和純化方法等均對結(jié)核抗體檢測的敏感度與特異度產(chǎn)生影響，臨床上不同診斷試劑的診斷效果差異顯著[21-24]。早期用于血清學(xué)檢測的抗原主要是結(jié)核分枝桿菌純蛋白衍生物(PPD)及其他細菌粗提取物，但由于這些抗原與其他細菌抗原具有較多的交叉反應(yīng)，故特異度較差。隨著分子生物學(xué)技術(shù)的提高，越來越多純化的特異性抗原、以及不同生長階段的特異抗原得到研究者的關(guān)注[25-27]，以期提高血清學(xué)檢測的效果和擴展血清學(xué)檢測的作用。由于結(jié)核病患者免疫功能不同導(dǎo)致對結(jié)核分枝桿菌抗原識別的差異，以及結(jié)核病患者對抗原的識別存在階段特異性，其抗體反應(yīng)針對多種結(jié)核分枝桿菌抗原。因此，任何一個單一抗原的檢測試劑盒都無法檢測出所有結(jié)核病患者血清中的結(jié)核抗體，單一抗原的試劑盒逐步被多種抗原混合、融合或組合檢測的試劑盒所代替，以期提高臨床檢測的敏感度。

四、檢測技術(shù)對結(jié)核抗體檢測結(jié)果的影響

抗體檢測技術(shù)不斷在創(chuàng)新發(fā)展，新的免疫標(biāo)記、放大檢測系統(tǒng)(如化學(xué)發(fā)光標(biāo)記系統(tǒng)、液晶光學(xué)傳感器、磁珠微芯片、間接免疫PCR試驗等)的引入顯著提高了結(jié)核抗體檢測的敏感度，我國自主研發(fā)的選用5個結(jié)核抗原的化學(xué)發(fā)光法結(jié)核抗體診斷平臺已問世，但目前臨床上仍以酶聯(lián)免疫吸附試驗(ELISA)、酶聯(lián)免疫膠體金滲濾法(DIG-FA)、膠體金免疫層析法(GICA)、蛋白芯片技術(shù)為抗體檢測的主要技術(shù)。尤其是膠體金抗體檢測方法簡便、快速、無需特殊儀器而在臨床上廣泛應(yīng)用；但其檢測結(jié)果的可靠性受到臨床質(zhì)疑，其通過肉眼定性判斷，結(jié)果弱陽性時準(zhǔn)確性較差。此外，不同試劑盒包被的抗原種類、抗原濃度、顯色液質(zhì)量的穩(wěn)定性、硝酸纖維膜的質(zhì)量差異、膠體金的質(zhì)量穩(wěn)定性、包被工藝的差異、濾紙的吸水度好壞，甚至試紙條的寬窄等都可能導(dǎo)致試劑檢測質(zhì)量的差異。檢測用二抗同樣有可能影響檢測效果，某些學(xué)者認(rèn)為以新型抗體結(jié)合分子為靶標(biāo)的酶標(biāo)二抗的創(chuàng)新研發(fā)可能有助于提高結(jié)核抗體檢測的準(zhǔn)確度[27]。如果以定量檢測產(chǎn)品代替膠體金技術(shù)的定性產(chǎn)品，并且應(yīng)用于臨床，必將極大地提高結(jié)核抗體檢測的可靠性。

五、臨床評價的規(guī)范性不足對結(jié)核抗體檢測的影響

臨床使用單位一個普遍感受是，部分診斷試劑注冊時的臨床研究結(jié)果的敏感度與特異度優(yōu)于其臨床實際使用的效果。原因何在？診斷制品臨床評價的基本原則是，被評估試劑的受試人群應(yīng)與臨床實際使用人群相一致[28]。結(jié)核病血清學(xué)檢測的臨床定位應(yīng)該是主要用于“菌陰肺結(jié)核和肺外結(jié)核”的輔助診斷，因此鑒別結(jié)核病患者與非結(jié)核的其他疾病患者應(yīng)作為此類試劑臨床研究中的主要評估內(nèi)容。臨床研究中，受試者入組應(yīng)遵循如下原則：就診疑似結(jié)核病患者隨機入選，最終以臨床診斷為結(jié)核病患者結(jié)核抗體檢測的陽性檢出率判定試劑的敏感度，以臨床診斷為非結(jié)核的其他疾病的患者結(jié)核抗體檢測的陰性符合率判定試劑的特異度。按此要求入選人群的結(jié)核病患者與非結(jié)核病患者應(yīng)符合一定的比例；健康志愿者的檢測結(jié)果可作為參考數(shù)據(jù)納入分析。但不少研究在特異度評估時，除選擇非結(jié)核呼吸疾病患者外，還有大量健康者入組，甚至以健康志愿者為主，需要評估特異度的非結(jié)核呼吸疾病患者很少、甚至缺乏，導(dǎo)致臨床研究中特異度虛高[29]。而對敏感度的評價，不少研究僅以菌陽患者為評價對象[29]，忽視了存在大量菌陰結(jié)核病患者的事實，造成敏感度虛高的結(jié)果。正是因為這些有意或無意的臨床設(shè)計，導(dǎo)致臨床研究時報告的血清結(jié)核抗體檢測的敏感度和特異度都非常好，引起人們對該類檢測試劑結(jié)果的誤讀，形成或提供了不充分甚至錯誤的信息[28]。

對結(jié)核病血清學(xué)抗體檢測的建議和展望

綜上分析，結(jié)核病血清學(xué)檢測的真實情況并不像WHO《建議》中所述的那么糟糕。參考我國已發(fā)表的數(shù)據(jù)，推測WHO在做結(jié)核病血清學(xué)檢測試劑時所采用的對照方法(病原學(xué)檢測)和參考標(biāo)準(zhǔn)(菌陽患者)與中國結(jié)核病疫情有較大出入。由于病原學(xué)檢測對菌陰結(jié)核病和肺外結(jié)核患者的診斷效能差，而我國菌陰結(jié)核病在結(jié)核病患者中占有相當(dāng)大的比例，結(jié)核病血清學(xué)抗體檢測依然是結(jié)核病診斷的一個重要輔助手段，臨床上主要用于菌陰肺結(jié)核和肺外結(jié)核的輔助診斷。對我國結(jié)核抗體檢測的真實情況應(yīng)客觀分析、理性采納，對該方法存在的問題應(yīng)深入研究、探尋解決問題的途徑，而不是武斷地全面否定結(jié)核抗體檢測技術(shù)。

一、對檢測用抗原進行篩選或優(yōu)化

合適的抗原或抗原組合是血清學(xué)檢測的關(guān)鍵，應(yīng)用客觀準(zhǔn)確的評價體系尋找和發(fā)現(xiàn)具有明確診斷價值的抗原是個重要的研究方向[27,30-31]。不同抗原組合對不同人群或不同疾病狀態(tài)有不同的敏感度和特異度，尋找敏感度和特異度較高、穩(wěn)定性較好且具有互補性的抗原組合，有可能提高檢測試劑的敏感度和特異度，也可為菌陰肺結(jié)核和肺外結(jié)核患者的輔助診斷提供重要依據(jù)。

二、加強結(jié)核抗體檢測產(chǎn)品的質(zhì)量保證

對結(jié)核抗體檢測產(chǎn)品應(yīng)該從研發(fā)、生產(chǎn)、檢測、應(yīng)用等多方面提高血清學(xué)檢測的敏感度、特異度及其穩(wěn)定性，特別是生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)嚴(yán)格按照良好的生產(chǎn)規(guī)范[藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(GMP)]組織生產(chǎn)。結(jié)核抗體檢測產(chǎn)品的生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)嚴(yán)格按照批準(zhǔn)的生產(chǎn)工藝進行生產(chǎn)，對原材料選擇、抗原純度和用量等實施嚴(yán)格的質(zhì)量控制；對產(chǎn)品的質(zhì)量控制應(yīng)統(tǒng)一和規(guī)范評價指標(biāo)，以提高結(jié)核抗體檢測產(chǎn)品的穩(wěn)定性、減少產(chǎn)品批次間的質(zhì)量差異；保證提供給臨床單位日常使用的產(chǎn)品與注冊申報和市場招標(biāo)時產(chǎn)品工藝和質(zhì)量的一致性，確保不同時間生產(chǎn)的同一產(chǎn)品具有一致的診斷效果，確保其對菌陰肺結(jié)核和肺外結(jié)核患者的輔助診斷作用。

三、建立科學(xué)的評價體系

從一定程度上，臨床評價的不規(guī)范、不嚴(yán)謹(jǐn)是目前結(jié)核抗體檢測結(jié)果的不精確性和不一致性的原因之一[22,27,29]。首先，研發(fā)階段對結(jié)核抗體檢測試劑的臨床評價，應(yīng)根據(jù)試劑的檢測目的納入不同感染類型、不同免疫狀態(tài)、不同病程等的患者[27,29]。其次，對已獲批上市的結(jié)核抗體檢測試劑在臨床應(yīng)用過程中的質(zhì)量控制應(yīng)有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，對上市后產(chǎn)品應(yīng)進行獨立的第三方評價。用于評價的血清應(yīng)包括使用經(jīng)過標(biāo)準(zhǔn)化及嚴(yán)格質(zhì)量控制的低、中、高等不同效價梯度的陽性血清和陰性血清，必要時對不同廠家、不同制劑的試劑盒進行系統(tǒng)的比對和評價，評價過程也應(yīng)嚴(yán)格按照事先制定的標(biāo)準(zhǔn)操作方法進行。另外，使用單位在選擇產(chǎn)品前和使用過程中可對不同廠家的診斷試劑進行科學(xué)評估，選擇質(zhì)量穩(wěn)定的產(chǎn)品應(yīng)用于臨床診斷。

四、臨床使用時作為輔助診斷試劑與其他檢測手段聯(lián)合使用

血清學(xué)檢測方法主要用于臨床上菌陰肺結(jié)核和肺外結(jié)核患者的輔助診斷，雖然與結(jié)核菌素皮膚試驗(TST)及IGRA同樣不能作為診斷結(jié)核病的金標(biāo)準(zhǔn)，但其對菌陰肺結(jié)核和肺外結(jié)核患者的診斷可能具有較好的敏感度，與其他檢測方法適當(dāng)聯(lián)用有望提高菌陰肺結(jié)核和肺外結(jié)核的輔助診斷價值。

五、加強結(jié)核抗體檢測對菌陰肺結(jié)核患者和結(jié)核潛伏感染者的研究

目前研究顯示，MTB潛伏感染者的結(jié)核抗體水平顯著低于活動性結(jié)核病患者[32-33]，抗體水平增高是MTB活動感染的標(biāo)志。根據(jù)有關(guān)文獻，在菌陰肺結(jié)核的診斷中，血清結(jié)核抗體陽性也是其診斷標(biāo)準(zhǔn)之一[34-35]。因此，結(jié)核抗體檢測最大的優(yōu)點是可以對菌陰肺結(jié)核和肺外結(jié)核進行輔助診斷，以及可能對結(jié)核潛伏感染者進行鑒別診斷。然而，關(guān)于結(jié)核抗體對結(jié)核潛伏感染者的鑒別診斷，迄今為止，國內(nèi)外均缺乏這方面系統(tǒng)、科學(xué)、大規(guī)模的臨床研究。結(jié)核抗體檢測的最大特點是已有成熟、敏感、簡便易行的檢測技術(shù)(如ELISA)，越來越多的優(yōu)異抗原被開發(fā)；特別是我國存在大量的菌陰肺結(jié)核和肺外結(jié)核患者，如果通過了大量、科學(xué)、客觀的研究，結(jié)核抗體檢測能對這部分人群的診斷和篩查有所突破，對我國結(jié)核病控制將具有重要意義。

參與討論與撰寫本共識的主要單位和專家(排名不分先后)：102629 北京，中國食品藥品檢定研究院(徐苗、王國治)；100091 北京，解放軍第三〇九醫(yī)院 全軍結(jié)核病研究所(吳雪瓊、梁建琴、安慧茹)；200433，同濟大學(xué)附屬上海市肺科醫(yī)院結(jié)核病臨床研究中心(肖和平、范琳)；101149 北京市胸科醫(yī)院(逄宇、張宗德、李自慧)；102206 北京，中國疾病預(yù)防控制中心結(jié)核病預(yù)防控制中心(趙雁林)；100710 北京，中國防癆協(xié)會秘書處(成詩明)；100095 北京，北京老年醫(yī)院檢驗科(劉佳文)；100050 北京結(jié)核病控制研究所(王甦民)；510095 廣州市胸科醫(yī)院檢驗科(譚耀駒)；450016 鄭州，河南省疾病預(yù)防控制中心結(jié)核病參比實驗室(李輝)；201508上海市公共衛(wèi)生臨床中心(范小勇)；410013 長沙，湖南省胸科醫(yī)院 湖南省結(jié)核病防治所檢驗科(譚云洪)；710061 西安市結(jié)核病胸部腫瘤醫(yī)院(黨麗云)；300011天津市結(jié)核病控制中心結(jié)核參比實驗室(王春花)；150500哈爾濱，黑龍江省傳染病防治院 結(jié)核病實驗室(侯艷杰)；110044 沈陽市胸科醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合病房(梁秋)； 400020 重慶市肺科醫(yī)院結(jié)核基因診斷中心(鐘敏)

[1] 全國結(jié)核病流行病學(xué)抽樣調(diào)查技術(shù)指導(dǎo)組，全國結(jié)核病流行病學(xué)抽樣調(diào)查辦公室.2010年全國第五次結(jié)核病流行病學(xué)抽樣調(diào)查報告.中國防癆雜志,2012,34(8)：485-508.

[2] 全國結(jié)核病流行病學(xué)抽樣調(diào)查技術(shù)指導(dǎo)組，全國結(jié)核病流行病學(xué)抽樣調(diào)查辦公室.2000年全國結(jié)核病流行病學(xué)抽樣調(diào)查報告.中國防癆雜志,2002,24(2)：65-108.

[3] World Health Organization.Global tuberculosis report 2011.Geneva: World Health Organization,2011.

[4] World Health Organization.Global tuberculosis report 2012.Geneva: World Health Organization,2012.

[5] World Health Organization.Global tuberculosis report 2013.Geneva: World Health Organization,2013.

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10.3969/j.issn.1000-6621.2018.01.004

吳雪瓊，Email：xueqiongwu@139.com；徐苗，Email：xumiaobj@126.com

2017-12-01)

薛愛華)