張國(guó)瑞 張靜 王立君 郭藝芳

050011 石家莊市第三醫(yī)院心內(nèi)科(張國(guó)瑞、張靜、王立君)；050000 石家莊，河北省人民醫(yī)院老年心臟科(郭藝芳)

心血管疾病已成為我國(guó)居民主要死亡原因之一，病理基礎(chǔ)為動(dòng)脈粥樣硬化(atherosclerosis，AS)。血脂異常是AS發(fā)生、發(fā)展的重要因素。他汀類(lèi)藥物是抗AS的基石藥物，降低低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)是動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病(atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD)防治的主要措施，重要性高于ASCVD其他危險(xiǎn)因素[1]。盡管他汀的耐受性良好，但其不良反應(yīng)使部分患者不能耐受他汀治療或難以足量服用，因此我們需要更多能夠安全有效地降低LDL-C且預(yù)防心血管疾病的藥物。近年來(lái)，以前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9(proprotein convertase subtilisin/kexin type 9，PCSK9)抑制劑為代表的新型藥物受到越來(lái)越多的關(guān)注，取得了令人矚目的進(jìn)展。本文對(duì)PCSK9抑制劑研究新進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 PCSK9簡(jiǎn)介

PCSK9是一種肝細(xì)胞合成的絲氨酸蛋白酶，在血液中循環(huán)可與LDL受體(low density lipoprotein receptor，LDL-R)結(jié)合，形成復(fù)合體，最后被肝細(xì)胞內(nèi)溶酶體降解，阻止LDL-R循環(huán)利用，導(dǎo)致細(xì)胞表面LDL-R數(shù)量下降，而LDL-R又是肝細(xì)胞攝取并代謝血液中LDL的關(guān)鍵因子，因此PCSK9可升高LDL-C水平。遺傳學(xué)研究表明，攜帶PCSK9功能增益性基因突變的人群，其LDL-C水平顯著增加；相反，PCSK9功能喪失性突變則可降低體內(nèi)LDL-C[2]。研究表明，PCSK9抑制劑與他汀類(lèi)藥物具有相似的心臟保護(hù)作用[3]。目前，PCSK9單克隆抗體藥物已應(yīng)用于臨床，證實(shí)了其降低LDL-C的有效性及安全性，為臨床治療高膽固醇血癥提供了新靶點(diǎn)。

2 PCSK9抑制劑研究進(jìn)展

2.1 Alirocumab相關(guān)研究

Alirocumab是一種抑制PCSK9的人單克隆抗體，通過(guò)與PCSK9蛋白結(jié)合，阻斷PCSK9的作用，從而增加肝臟中LDL-R數(shù)量，降低LDL-C水平。

ODYSSEY MONO研究和ODYSSEY ALTERNATIVE研究比較了alirocumab與依折麥布的療效，發(fā)現(xiàn)alirocumab組的LDL-C水平顯著優(yōu)于依折麥布組[4-5]。ODYSSEY LONG TERM試驗(yàn)表明，與安慰劑相比，alirocumab組LDL-C水平顯著降低，主要心血管事件風(fēng)險(xiǎn)降低48%[6]。ODYSSEY COMBOⅠ和COMBO Ⅱ研究顯示alirocumab組LDL-C水平均明顯下降，且顯著優(yōu)于安慰劑組和依折麥布組[7-8]。ODYSSEY OPTIONS Ⅰ和ODYSSEY OPTIONS Ⅱ研究表明，在他汀基礎(chǔ)上加用alirocumab治療能更顯著地降低LDL-C水平，且不同組間安全性和耐受性相當(dāng)[9-10]。ODYSSEY FHⅠ和FH Ⅱ研究均表明，alirocumab組LDL-C下降水平顯著優(yōu)于安慰劑組[11]。ODYSSEY HIGH FH研究同樣表明，alirocumab能夠顯著降低LDL-C水平，且耐受性良好，兩組不良事件相當(dāng)[12]。ODYSSEY CHOICEⅠ研究與ODYSSEY CHOICEⅡ均顯示，比安慰劑組相比，不同劑量的alirocumab組均顯著降低LDL-C水平。alirocumab組和安慰劑組肌肉癥狀發(fā)生率相似，注射部位反應(yīng)發(fā)生率高于其他ODYSSEY研究，但多為輕微反應(yīng)，且未增加停藥率[13-14]。

綜上所述，ODYSSEY系列研究顯示，PCSK9抑制劑alirocumab可顯著降低LDL-C水平，且嚴(yán)重的治療相關(guān)不良事件較少，該藥已獲得FDA批準(zhǔn)，適應(yīng)證為家族性高膽固醇血癥(familial hypercholesterolemia，F(xiàn)H)患者的治療，或他汀不能有效降低LDL-C的心血管疾病高危者。但該藥對(duì)心血管疾病發(fā)病率和死亡率的遠(yuǎn)期效果尚未確定，近期研究的抗體事件仍有待大型試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)。

2.2 Evolocumab相關(guān)研究

Evolocumab為一種實(shí)驗(yàn)性全人源化單克隆抗體，能夠結(jié)合PCSK9，并抑制其與肝細(xì)胞表面LDL-R結(jié)合。在PCSK9不存在時(shí)，肝細(xì)胞表面會(huì)有更多的LDL-R，用于從血液中清除LDL-C。多項(xiàng)研究數(shù)據(jù)顯示，該藥物在降低LDL-C方面療效顯著，且安全性良好。

DESCARTES研究顯示，PCSK9抑制劑evolocumab治療可顯著降低LDL-C水平達(dá)57%。Evolocumab組總的不良反應(yīng)發(fā)生率與安慰劑組相同，嚴(yán)重不良反應(yīng)、肌痛和肌酸激酶水平增高發(fā)生率略升高，神經(jīng)認(rèn)知不良事件發(fā)生率略降低，對(duì)血糖無(wú)不利影響，研究期間未檢出抗evolocumab的中和抗體[15]。LAPLACE-2研究表明，在他汀基礎(chǔ)上加用evolocumab降LDL-C效果顯著優(yōu)于他汀加用依折麥布[16]。GAUSS-2研究顯示evolocumab降低LDL-C效果優(yōu)于依折麥布[17]。OSLER研究中，較安慰劑組受試者，evolocumab組LDL-C水平降至<70 mg/dl，同時(shí)心血管事件風(fēng)險(xiǎn)降低53%，而兩組間不良事件發(fā)生率無(wú)差異[18]。RUTHERFORD-2研究顯示，evolocumab可使LDL-C、apoB、Lp(a)和三酰甘油(triglyceride，TG)水平顯著降低，高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)水平明顯升高，且耐受性良好，為FH患者進(jìn)一步降低LDL-C、升高HDL-C提供了新的選擇[19]。

GLAGOV研究最新數(shù)據(jù)進(jìn)一步證實(shí)，在最佳他汀類(lèi)藥物治療方案基礎(chǔ)上，通過(guò)血管內(nèi)超聲監(jiān)測(cè)，evolocumab可使AS出現(xiàn)逆轉(zhuǎn)，支持了降低LDL-C與AS的逆轉(zhuǎn)具有密切相關(guān)性[20]。GAUSS-3研究證實(shí)了對(duì)他汀不耐受的客觀(guān)存在，而PCSK9抑制劑是有效降低LDL-C的可替代選擇，表明PCSK9抑制劑在他汀不耐受的ASCVD高風(fēng)險(xiǎn)人群中的重要地位[21]。FOURIER研究也得到了類(lèi)似的發(fā)現(xiàn)[22]。此外，EBBINGHAUS研究表明，LDL-C水平與認(rèn)知障礙無(wú)相關(guān)性，隨訪(fǎng)2年未造成受試者認(rèn)知功能損傷[23-24]。同時(shí)該年會(huì)上公布的FOURIER研究亞組數(shù)據(jù)表明，evolocumab降低LDL-C似乎沒(méi)有底部效應(yīng)，更低的LDL-C水平意味著更大的風(fēng)險(xiǎn)降低。在高風(fēng)險(xiǎn)患者中，降低LDL-C水平至遠(yuǎn)低于最常見(jiàn)的1.8 mmol/L的治療目標(biāo)可進(jìn)一步降低不良心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)，且未增加安全問(wèn)題[25]。

以上研究數(shù)據(jù)表明，PCSK9抑制劑單獨(dú)應(yīng)用或聯(lián)合他汀治療均能進(jìn)一步降低LDL-C水平，降低ASCVD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。Evolocumab是FDA批準(zhǔn)的第2個(gè)PCSK9抑制劑，主要適應(yīng)證為目前治療不能有效降低LDL-C水平的FH患者，或ASCVD成年患者，在飲食控制和最大耐受劑量他汀的基礎(chǔ)上，可聯(lián)合應(yīng)用evolocumab。不斷更新的試驗(yàn)數(shù)據(jù)同樣證實(shí)了該藥的有效性及安全性，這為臨床控制血脂策略指明方向。

2.3 Bococizumab相關(guān)研究

Bococizumab是一種靶向PCSK9的人源化單克隆抗體，多項(xiàng)臨床前研究已證實(shí)，該藥可有效降低LDL-C水平，但因其免疫問(wèn)題，已終止研發(fā)。

SPIRE系列研究評(píng)估了bococizumab降低LDL-C及心血管終點(diǎn)事件的效果。SPIRE降脂試驗(yàn)和SPIRE 1及SPIRE 2試驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)，作為他汀的輔助用藥時(shí)，bococizumab雖然能夠?qū)DL-C的水平降低55%～60%，但因耐藥抗體的出現(xiàn)，在10%～15%的受試者中，這種降脂作用隨時(shí)間推移而減弱；而在無(wú)免疫問(wèn)題的個(gè)體中，bococizumab的療效也存在廣泛差異；盡管耐藥抗體出現(xiàn)、個(gè)體差異性不同及試驗(yàn)早期終止，bococizumab仍可顯著降低高危人群的心血管事件風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于LDL-C絕對(duì)及相對(duì)降低的人群，會(huì)有更多及更明顯的臨床獲益。因此，這些數(shù)據(jù)支持在部分患者中將PCSK9抑制劑作為他汀類(lèi)藥物的輔助降脂藥物[26-27]。

一項(xiàng)薈萃分析評(píng)價(jià)了PCSK9抑制劑在ASCVD預(yù)防中的作用，結(jié)果顯示，與依折麥布及他汀類(lèi)藥物相比，PCSK9抑制劑似乎對(duì)心血管有更強(qiáng)的保護(hù)作用[28]。盡管薈萃分析顯示，該類(lèi)藥物可增加多種不良反應(yīng)，但主要基于bococizumab藥物研究(數(shù)據(jù)來(lái)源于SPIRE-1、SPIRE-2)，因此我們?nèi)孕柚?jǐn)慎解讀該類(lèi)新藥研究結(jié)果，考慮到所納入的研究存在隨訪(fǎng)時(shí)間較短、事件總數(shù)較少等缺陷，只有延長(zhǎng)隨訪(fǎng)時(shí)間，才能有助于確立這類(lèi)新型藥物在ASCVD風(fēng)險(xiǎn)管理中的地位。

2.4 Inclisiran相關(guān)研究

Inclisiran是一種化學(xué)合成的小干擾RNA靶向PCSK9基因的mRNA，可降低LDL-C水平升高的ASCVD高風(fēng)險(xiǎn)患者的PCSK9和LDL-C水平。ORION 1研究顯示，inclisiran可顯著降低LDL-C水平，inclisiran顯示出優(yōu)越的安全性和耐受性[29-30]。2017年歐洲心臟病協(xié)會(huì)年會(huì)公布的ORION 1研究最新數(shù)據(jù)顯示，PCSK9抑制劑inclisiran隨訪(fǎng)1年未發(fā)現(xiàn)安全性問(wèn)題，且可穩(wěn)定持久地降低LDL-C水平[31]。該研究再次證實(shí)AS的膽固醇學(xué)說(shuō)及ASCVD防治的膽固醇原則：降膽固醇治療的臨床獲益來(lái)源于LDL-C降幅和所達(dá)到的水平。Inclisiran的有效性和安全性得到證實(shí)，或可為降膽固醇治療提供新的選擇。

PCSK9抑制劑聯(lián)合他汀治療或單獨(dú)使用均可顯著降低LDL-C水平，盡管4種藥物均屬于PCSK9抑制劑，但結(jié)合目前研究而言，其有效性及安全性均存在差異，尤其在4種藥物的不良反應(yīng)方面，由于藥物的耐藥抗體，bococizumab已中止研發(fā)，但airrocumab及evolocumab兩種已獲批的PCSK9抑制劑，通過(guò)多項(xiàng)研究已證實(shí)其安全性及有效性，這種強(qiáng)效的降LDL-C效果或許可用于他汀不耐受患者或服用最大劑量他汀后LDL-C仍處于較高水平的未達(dá)標(biāo)患者，因此目前上市的airrocumab、evolocumab及在研的inclisiran具有廣泛應(yīng)用前景，并且該類(lèi)新藥的研究仍正在進(jìn)行。

3 國(guó)內(nèi)外指南推薦

最新《中國(guó)成人血脂異常防治指南》建議，他汀與PCSK9抑制劑聯(lián)合應(yīng)用治療嚴(yán)重血脂異常，可使LDL-C水平更大程度下降，提高達(dá)標(biāo)率。伴ASCVD的FH患者經(jīng)生活方式干預(yù)加最大劑量調(diào)脂藥物(如他汀+依折麥布)治療后LDL-C水平仍>2.6 mmol/L時(shí)，加用PCSK9抑制劑可進(jìn)一步改善治療效果[32]。2017年美國(guó)臨床內(nèi)分泌醫(yī)師協(xié)會(huì)與美國(guó)內(nèi)分泌學(xué)會(huì)聯(lián)合頒布了血脂異常管理與動(dòng)脈粥樣硬化疾病預(yù)防指南，推薦PCSK9抑制劑與他汀類(lèi)藥物聯(lián)用降低FH患者的LDL-C。對(duì)于已接受最大耐受量他汀治療的ASCVD患者，若其LDL-C或非HDL-C仍不能達(dá)標(biāo)，推薦應(yīng)用PCSK9抑制劑。除非患者不能耐受他汀治療，否則不建議單獨(dú)應(yīng)用PCSK9抑制劑[33-34]。

4 結(jié)論

目前已有多項(xiàng)研究證實(shí)，PCSK9抑制劑單獨(dú)使用或聯(lián)合他汀治療可顯著降低LDL-C水平，這種強(qiáng)效的降LDL-C效果可用于他汀不耐受患者或服用最大劑量他汀后LDL-C仍處于較高水平者。盡管?chē)?guó)外指南已對(duì)PCSK9抑制劑做出推薦，但目前PCSK9抑制劑仍存在諸多實(shí)際問(wèn)題：如目前上市或在研的PCSK9抑制劑均為針劑，沒(méi)有口服劑型，且注射劑量偏大，很有可能影響患者對(duì)此類(lèi)藥物的依從性。PCSK9抑制劑屬生物制劑，其成本高，顯著增加治療費(fèi)用。因誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生抗體，bococizumab中止研發(fā)。盡管alirocumab及evolocumab并未發(fā)現(xiàn)類(lèi)似抗體，但其安全性仍需進(jìn)一步觀(guān)察研究，inclisiran則仍處于臨床研究中，因此我們對(duì)PCSK9抑制劑應(yīng)抱以樂(lè)觀(guān)、謹(jǐn)慎的態(tài)度。盡管PCSK9抑制劑提供了一種新的降膽固醇治療模式，為各類(lèi)難治性高膽固醇血癥患者的治療提供了新的方向，且為聯(lián)合治療開(kāi)創(chuàng)了新途徑。然而，此類(lèi)藥物確切的療效與安全性仍有待更多的臨床研究論證。

利益沖突：無(wú)

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