馮欣源，鐘少正，史 月，王海宇，趙潤(rùn)生，劉 偉 (河北醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院免疫教研室,河北石家莊050017)

1 三陰性乳腺癌（triple-negative breast cancers，TNBCs）與 BRCA-1突變

1.1 TNBCsTNBCs是一種雌激素受體(estrogen receptor,ER)、孕激素受體(progestrone receptor,PR)、表皮生長(zhǎng)因子受體2(epidermal growth factor receptor-2,HER2)均呈陰性的乳腺癌,占乳腺癌病例總數(shù)的10%～24%。TNBCs通常比其他亞型的乳腺癌更有侵略性,發(fā)病較早,容易復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移,預(yù)后極差［1］。與普通乳腺癌不同,TNBCs對(duì)于現(xiàn)在的HER2靶向治療有耐藥性,化療仍是最有效的方法,但是其長(zhǎng)期臨床效果并不理想,預(yù)后差,復(fù)發(fā)率高［2］。此外,還有一部分使用PARP抑制劑進(jìn)行治療,由于缺乏依賴(lài)DNA的同源重組修復(fù),PARP抑制劑通過(guò)抑制腫瘤單鏈DNA修復(fù),導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞中受損DNA的積累,從而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡［3］。

1.2 BRCA-1突變TNBCs與BRCA-1基因突變密切相關(guān)。BRCA-1定位于17q21,全長(zhǎng)100 kb,為常染色體顯性遺傳,外顯率很高。通過(guò)修復(fù)同源DNA雙鏈斷裂和交聯(lián)損傷起作用,或是在DNA無(wú)法修復(fù)的時(shí)候使細(xì)胞凋亡［1,4］。由BRCA-1突變引起的TNBCs占到總數(shù)的70%［5］,其中非沉默突變(錯(cuò)義突變,插入,缺失)相對(duì)較多［3］。突變的BRCA-1基因失去了其正常的生理功能,使細(xì)胞內(nèi)發(fā)生錯(cuò)誤的非同源重組,導(dǎo)致了疾病進(jìn)展。BRCA-1突變引起了細(xì)胞內(nèi)各種分子水平的變化,其中某些抑癌基因如Rb/P16,TP53功能障礙,多種miRNA的水平改變,以及NAD、PARP-1及其它基底標(biāo)志物的變化。研究［6］表明在BRCA-1發(fā)生啟動(dòng)子超甲基化和突變時(shí),細(xì)胞中Rb(視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤易感基因)和p16(一種抑癌基因)也發(fā)生了功能障礙,并且伴隨著細(xì)胞內(nèi)p53蛋白高表達(dá),PTEN缺失,Ki-67水平升高,這說(shuō)明TP53基因突變與 Rb/P16的功能障礙有協(xié)同作用。另外,在TNBCs中,BRCA突變引起了miRNA-200c的表達(dá)減少,細(xì)胞周期蛋白1(cyclin-D1,CCND1)基因和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子A(vascular endothelial growth factor A,VEGFA)基因是miRNA-200c的靶基因,miRNA-200c通過(guò)對(duì)靶基因的調(diào)控阻斷腫瘤血管的生長(zhǎng)。同時(shí)另外兩種腫瘤抑制miRNA、let-7a和miR-335的表達(dá)也明顯下調(diào),它們可以調(diào)節(jié)抑癌基因的活性。這兩者說(shuō)明BRCA-1突變使miRNAs對(duì)其靶向基因的調(diào)節(jié)能力發(fā)生改變,從而導(dǎo)致 TNBCs 的發(fā)展［7］。 Li等［8］的研究表明,在 BRCA-1突變的TNBCs細(xì)胞中,NAD(煙酰胺腺嘌呤二核苷酸)水平升高,NAD依賴(lài)的PARP1(聚ADP核糖聚合酶)的水平及活性增加。這為BRCA-1突變引起的TNBCs治療提供了思路。另外研究證實(shí)在TNBCs中基底標(biāo)志物CK5/6、CK17、EGFR、CK14 的表達(dá)增加,Kandula等［9］指出表達(dá)多個(gè)基底細(xì)胞角蛋白的腫瘤細(xì)胞更可能有一個(gè)功能失調(diào)的BRCA-1通路。通過(guò)這個(gè)特征可以鑒定TNBCs患者的 BRCA-1 基因狀態(tài)［1,9］。

2 TNBCs的免疫微環(huán)境

腫瘤微環(huán)境是指除腫瘤細(xì)胞本身以外,腫瘤細(xì)胞所處的周?chē)h(huán)境。腫瘤微環(huán)境是一個(gè)復(fù)雜的炎性環(huán)境,包括成纖維細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞等非免疫細(xì)胞以及T/B淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、NK細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞等免疫細(xì)胞和細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)組成的免疫微環(huán)境。通過(guò)對(duì)TNBCs免疫微環(huán)境的研究,我們發(fā)現(xiàn)免疫微環(huán)境對(duì)于TNBCs的發(fā)生、生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移起著雙重作用。各種腫瘤抗原的表達(dá)上調(diào)為免疫系統(tǒng)識(shí)別和腫瘤清除提供了前提。免疫微環(huán)境中腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞(tumor-infiltrating lymphocytes,TILs)起到對(duì)腫瘤細(xì)胞殺傷和清除的作用,但是免疫檢查點(diǎn)的高表達(dá)抑制了細(xì)胞免疫的功能,促進(jìn)了腫瘤的免疫逃逸［10－11］。

2.1 免疫細(xì)胞

2.1.1 CD8+T細(xì)胞 在TNBC中,細(xì)胞毒性CD8+T淋巴細(xì)胞由腫瘤細(xì)胞上表達(dá)的MHCⅠ類(lèi)分子激活,從而直接殺傷腫瘤細(xì)胞,并且釋放干擾素γ發(fā)揮抗腫瘤作用,與預(yù)后和患者的生存率密切相關(guān)［12］。

2.1.2 CD4+T細(xì)胞 在TNBs中,CD4+T淋巴細(xì)胞由MHCⅡ類(lèi)分子激活后,基于腫瘤微環(huán)境中的細(xì)胞因子水平,可向不同方向分化為T(mén)h1、Th2、Th17和Treg等多種亞型,這些細(xì)胞具有調(diào)節(jié)B細(xì)胞、CD8+T細(xì)胞和巨噬細(xì)胞等的功能,從而發(fā)揮免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)作用［13］。

2.1.3 Treg細(xì)胞 Treg細(xì)胞是具有免疫表型CD4、CD25、fox3p的CD4+T淋巴細(xì)胞亞群,Treg細(xì)胞在正常免疫環(huán)境中的作用是調(diào)節(jié)和抑制免疫反應(yīng),以防止自身免疫反應(yīng)的發(fā)生。在TNBCs中,Treg細(xì)胞可以抑制其他效應(yīng)細(xì)胞的作用,從而阻止機(jī)體對(duì)腫瘤的有效免疫反應(yīng)［14］。

2.1.4 腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（tumour-associated macrophages，TAMs） TAMs分為兩類(lèi),一類(lèi)稱(chēng)為M1型巨噬細(xì)胞(經(jīng)典化巨噬細(xì)胞),另一類(lèi)為M2型巨噬細(xì)胞(替代活化巨噬細(xì)胞)。M1型巨噬細(xì)胞通過(guò)釋放促炎因子誘導(dǎo)Th1免疫應(yīng)答,而M2型巨噬細(xì)胞通過(guò)產(chǎn)生IL-10和TGF-β抑制Th1免疫應(yīng)答。TAMs發(fā)揮腫瘤抑制作用,但是研究證實(shí)高浸潤(rùn)的TAMs與不良預(yù)后有關(guān)［15］。

2.1.5 TILs TILs是浸潤(rùn)在腫瘤局部的淋巴細(xì)胞。正常乳腺組織不存在免疫細(xì)胞聚集的現(xiàn)象,但TNBCs腫瘤和基質(zhì)顯示更高水平的免疫細(xì)胞浸潤(rùn)［12,16］。TNBCs為低分化腫瘤,因此與其他 HER2-乳腺癌亞型相比,可能含有更多的抗原性腫瘤變異［17］。TNBCs特征性表現(xiàn)為邊緣推進(jìn),中央壞死,基質(zhì)含量少。這些特征與TNBCs中高水平的TILs相關(guān),即細(xì)胞核分級(jí)較高,伴有的原位成分較少。TILs增加與ER、PR表達(dá)呈負(fù)相關(guān),與細(xì)胞毒性治療效果和預(yù)后呈正相關(guān),同時(shí)與病理完全反應(yīng)率、病理完全緩解率以及患者存活率呈正相關(guān)［18］。所以TILs被認(rèn)為是TNBCs的預(yù)后因素。

三級(jí)淋巴組織(tertiary lymphoid structure,TLSs)是TILs的主要來(lái)源之一。近日,TLSs的存在已在包括乳腺癌、卵巢癌、腎細(xì)胞癌和惡性黑色素瘤等實(shí)體器官腫瘤中被確認(rèn)。TLSs是以高內(nèi)皮小靜脈(high endothelials venules,HEV)為特征的淋巴聚集性異位淋巴結(jié)樣結(jié)構(gòu),可存在于炎癥部位和腫瘤組織中。鄰近組織中的生發(fā)中心和大量的TLSs與較高水平的TILs密切相關(guān)。 此外,TLS的水平與 CD3－、CD8－、CD20+細(xì)胞密度和HEV的密度顯著相關(guān)。HEV是由立方形內(nèi)皮細(xì)胞特化構(gòu)成的血管,其內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)外圍節(jié)點(diǎn)地址素(peripheral node addressin,PNAd),PNAd配體在淋巴細(xì)胞中表達(dá)。因此,PNAd在HEV中的表達(dá)有助于淋巴細(xì)胞從血管向組織的外滲,并促進(jìn)TILs的形成,從而促進(jìn)抗腫瘤免疫。由于HEV有助于TILs的浸潤(rùn),因此提出了腫瘤免疫治療的方法,即通過(guò)改變內(nèi)皮細(xì)胞的特性來(lái)增加免疫細(xì)胞的浸潤(rùn)。此外,研究［12,18］認(rèn)為,高密度HEV乳腺癌患者的無(wú)病生存期明顯長(zhǎng)于低密度HEV患者。

Loi等［19］首次證明,腫瘤和基質(zhì)層內(nèi)TIL每增加10%,就會(huì)分別降低27%和17%的死亡風(fēng)險(xiǎn)。Loi等后來(lái)在研究中證實(shí)了這些結(jié)果,還發(fā)現(xiàn)大量的TILs是遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)的重要預(yù)測(cè)因素,TILs每增加10%,遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)的相對(duì)危險(xiǎn)度降低13%。單因素和多因素分析中,外周 TILs(危險(xiǎn)比［hr］：0.95；95%置信區(qū)間［CI］：0.91～1.00；P＝ 0.0354)(HR：0.95；95%CI：0.91～1.00；P＝.0314)與較好的總生存期(overall survival,OS)和無(wú)病生存期(disease-free survival,DFS)顯著相關(guān),提示TILs的分布在TNBC中可能有重要意義。TILs的水平也可以預(yù)測(cè)新輔助化療(Nac)的療效［14,20］。

2.2 TNBCs免疫微環(huán)境中 PD-1/PD-L1、CTLA-4水平免疫檢查點(diǎn)是指對(duì)于免疫進(jìn)行負(fù)性調(diào)節(jié)的一組因子。正常情況下,免疫檢查點(diǎn)對(duì)于維持自身免疫耐受,避免免疫系統(tǒng)對(duì)正常組織進(jìn)行攻擊發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。在TNBC的腫瘤微環(huán)境中,主要表達(dá)的免疫檢查點(diǎn)是 PD-1/PD-L1 以及 CTLA-4［21］。

2.2.1 免疫微環(huán)境中的PD-1水平 PD-1是一種免疫檢查點(diǎn),由活化的淋巴細(xì)胞(T/B細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞、單核細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞、髓樣細(xì)胞、胸腺細(xì)胞)表達(dá),參與維持自身免疫耐受［22］。在TNBCs的免疫微環(huán)境中,PD-1的水平增加［23］。PD-1的表達(dá)受 T細(xì)胞活性的影響,并可抑制T細(xì)胞活性,減弱T細(xì)胞共刺激信號(hào)傳導(dǎo)［24］。 且 Alsaab 等［24］研究發(fā)現(xiàn),在CD3和TGF-β存在下,Treg細(xì)胞的PD-1受體促進(jìn)了原始CD4+T細(xì)胞向Treg細(xì)胞的再轉(zhuǎn)化,從而減弱免疫反應(yīng)。這種轉(zhuǎn)化通過(guò)抑制哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)-Akt信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)來(lái)增加CD4+T細(xì)胞的Treg表達(dá)和免疫抑制功能。因此,PD-1的表達(dá)不僅抑制了效應(yīng)T細(xì)胞的功能,而且增加了免疫抑制Treg細(xì)胞的轉(zhuǎn)化。此外,PD-1激活的Toll樣受體9(TLR 9)激動(dòng)劑可顯著促進(jìn)B細(xì)胞的成熟。提示PD-1在抑制B細(xì)胞介導(dǎo)的T細(xì)胞活化中起著重要作用［24］。

2.2.2 免疫微環(huán)境中的PD-L1水平 PD-L1代表程序性死亡配體1,是免疫球蛋白超家族負(fù)性刺激分子中參與免疫調(diào)節(jié)過(guò)程的重要成員。在T/B細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、間充質(zhì)干細(xì)胞、肥大細(xì)胞、腫瘤內(nèi)皮細(xì)胞和上皮細(xì)胞中表達(dá)［25－26］。值得注意的是,PD-L1在腫瘤細(xì)胞上也有表達(dá)［27］。當(dāng)主要組織相容性復(fù)合物(major histocompatibility complex,MHC)向T細(xì)胞提供腫瘤特異性抗原(tumour specific antigen,TSA)時(shí),PD-L1與位于T細(xì)胞上的受體PD-1或CD 80(B7-1)結(jié)合,向T細(xì)胞傳遞抑制信號(hào),CD80(B7-1)與腫瘤細(xì)胞的PD-L1相互作用,形成效應(yīng)T細(xì)胞活化的負(fù)調(diào)節(jié)［13］。由于CD8+T細(xì)胞的衰竭,導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞侵略性增加,分泌多種促炎細(xì)胞因子,如腫瘤壞死因子 α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、白細(xì)胞介素 2(IL-2) 和干擾素 γ(interferon-γ,IFN-γ)［24］。在BRCA-2突變攜帶者TNBCs也觀察到了其中小部分的腫瘤細(xì)胞和間質(zhì)細(xì)胞也表達(dá)PD-L1［27］。此外,PD-L1的表達(dá)似乎不是由淋巴免疫細(xì)胞直接觸發(fā)的,相反,有證據(jù)［28］表明PD-L1的表達(dá)受到多種替代機(jī)制的調(diào)控,其中包括信號(hào)通路、轉(zhuǎn)錄因子、表觀遺傳因子和miRNAs的活性。如：在乳腺癌中常見(jiàn)PI3K/Akt通路中的分子損傷,其中磷酸酶和張力素同源物(Pten)的下調(diào)或缺失是導(dǎo)致PD-L1表達(dá)上調(diào)的原因之一。另一方面,PD-L1在腫瘤細(xì)胞和造血細(xì)胞中的表達(dá)是通過(guò)刺激促炎細(xì)胞因子,如IFN-γ和TNF-α來(lái)確定的?；罨腡細(xì)胞或NK細(xì)胞釋放的IFN-γ可誘導(dǎo)PD-L1的表達(dá),反之,腫瘤細(xì)胞的PD-L1表達(dá)可進(jìn)一步抑制T細(xì)胞浸潤(rùn)和IFN-γ釋放,從而導(dǎo)致PD-L1表達(dá)減少［24］?？偟膩?lái)說(shuō),PD-L1表達(dá)的調(diào)控并不是受單一因素的影響,而是由多種因素共同調(diào)控［28］。

2.2.3 免疫微環(huán)境中的CTLA-4水平 CTLA-4屬于免疫球蛋白超家族,是一種對(duì)抗免疫系統(tǒng)的T細(xì)胞表面蛋白。CTLA-4抑制CD8+T細(xì)胞,減少Foxp3+調(diào)節(jié)T細(xì)胞,抑制調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的作用。CTLA-4可在腫瘤細(xì)胞中被檢測(cè)到,可能在非激活階段抑制抗腫瘤免疫應(yīng)答［28］。CTLA-4在淋巴組織中的幼稚T細(xì)胞早期激活時(shí)起作用,其通常在幼稚效應(yīng)T細(xì)胞和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Tregs)表面低水平表達(dá),可能促進(jìn)Treg活性。CTLA-4是CD28的同源物,與CD28有兩個(gè)配體CD80-(B7-1)和CD86(B7-2)。 CD80/CD86-CTLA-4存在于免疫突觸中,也存在于免疫微環(huán)境中。CD28與抗原提呈細(xì)胞(antigen presenting cell,APC)上的CD80/CD86受體結(jié)合,介導(dǎo)T細(xì)胞的激活,而配體CD80/CD86對(duì)CTLA-4的親和力明顯高于CD28。因此,當(dāng)兩個(gè)受體在細(xì)胞表面同時(shí)表達(dá)時(shí),CTLA-4介導(dǎo)的抑制信號(hào)更受“青睞”。這樣的競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合破壞了 CD28 與 CD80 結(jié)合所介導(dǎo)的共刺激信號(hào)［13,28－29］。CTLA-4的主要異構(gòu)體為具有細(xì)胞外配體結(jié)合域和細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)域的全長(zhǎng)異構(gòu)體。在TCR介入后,通過(guò)CD8+T細(xì)胞和CD4+T細(xì)胞(包括Tregs)刺激幼稚T細(xì)胞,使CTLA-4表達(dá)上調(diào),CTLA-4通過(guò)其免疫受體酪氨酸基抑制基序(immunoreceptor tyrosine-based inhibitory motif,ITIM)與TCR結(jié)合,通過(guò)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)域啟動(dòng)抑制信號(hào),從而造成細(xì)胞周期阻滯,抑制IL-2的分泌和T細(xì)胞的增殖,這主要發(fā)生在淋巴結(jié)內(nèi)的啟動(dòng)階段。當(dāng)T細(xì)胞活化時(shí),細(xì)胞內(nèi)鈣水平升高,含有合成前可溶性CTLA-4的分泌顆粒被轉(zhuǎn)運(yùn)到免疫突觸內(nèi)的中央超分子激活團(tuán)(Csmac)中,在免疫突觸內(nèi)合成并釋放可溶性CTLA-4,而可溶性CTLA-4與b7相互作用,將CD 28排除在中央超分子激活團(tuán)之外,這減弱了T細(xì)胞參與的反應(yīng),并防止自身反應(yīng)性T 細(xì)胞的擴(kuò)散［29－30］。

2.3 TNBCs免疫微環(huán)境中腫瘤抗原的水平TNBCs腫瘤微環(huán)境中腫瘤抗原主要被分為五類(lèi)：組織分化抗原,突變抗原,病毒抗原,表觀遺傳改變后優(yōu)先表達(dá)于腫瘤的抗原,非轉(zhuǎn)換細(xì)胞產(chǎn)生的抗原,例如血管細(xì)胞和成纖維細(xì)胞［31］。以下幾種腫瘤抗原在TNBCs腫瘤微環(huán)境中表達(dá)水平上調(diào)。MUC1是一種表達(dá)于導(dǎo)管上皮細(xì)胞高度糖基化的Ⅰ型跨膜粘蛋白,MUC1起著影響mRNA的穩(wěn)定性,上調(diào)翻譯,減少先天免疫刺激,調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄的作用［32］。DEPDC-1為一種含有DEP結(jié)構(gòu)域的蛋白質(zhì),DEPDC-1可能起抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng),活化抗凋亡通路和調(diào)節(jié)有絲分裂的作用［33］。NCL是一種多功能蛋白質(zhì),定位于正常細(xì)胞的細(xì)胞核,NCL涉及核糖體的形成,參與新陳代謝,促進(jìn)miRNAs和rRNA的成熟,從而參與乳腺癌的發(fā)生,轉(zhuǎn)移和耐藥［34］。Brachyury是由T基因編碼的T-box轉(zhuǎn)錄因子家族中的重要成員,是一種序列特異性DNA結(jié)合蛋白,Brachyury可以促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移,腫瘤細(xì)胞免疫逃逸,誘導(dǎo)上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化［35］。

3 TNBCs的免疫檢查點(diǎn)抑制療法

3.1 TNBCs免疫檢查點(diǎn)抑制療法的特點(diǎn)研究［36－37］發(fā)現(xiàn),對(duì)TNBCs采用免疫檢查點(diǎn)抑制治療后,會(huì)產(chǎn)生效果明顯的抗腫瘤免疫反應(yīng)。BRCA-1突變的TNBCs與其他類(lèi)型的乳腺癌相比,可產(chǎn)生更多能夠激活機(jī)體免疫反應(yīng)的腫瘤抗原,另外,在TNBCs腫瘤微環(huán)境中還存在更高水平的TILs浸潤(rùn)。而TNBCs腫瘤微環(huán)境中大量表達(dá)的PD-1/PD-L1以及CTLA-4等免疫檢查點(diǎn)抑制了TNBCs患者體內(nèi)激活抗腫瘤免疫反應(yīng)的巨大潛力,當(dāng)PD-1/PD-L1和CTLA-4等免疫檢查點(diǎn)被抑制時(shí),機(jī)體免疫系統(tǒng)將被激活,產(chǎn)生有效的抗腫瘤免疫反應(yīng)。研究還發(fā)現(xiàn),給予TNBCs患者免疫檢查點(diǎn)抑制治療聯(lián)合傳統(tǒng)順鉑化療的治療方案,將取得更好的抗腫瘤效應(yīng)［27］。

3.2 療效以及不良反應(yīng)如今治療TNBCs僅可采用傳統(tǒng)化療。由于自身代謝的影響,TNBCs的患者在經(jīng)過(guò)外科手術(shù)治療、化學(xué)藥物治療以及放射性治療后,仍存在較高的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。Khosravi-Shahi等［38］發(fā)現(xiàn),在現(xiàn)階段眾多的免疫療法當(dāng)中,免疫檢查點(diǎn)抑制治療對(duì)多種惡性腫瘤具有較好的抗腫瘤作用。在TNBCs免疫微環(huán)境中,存在著大量的TILs浸潤(rùn),這標(biāo)志著TNBCs對(duì)于免疫檢查點(diǎn)抑制治療具有良好的反應(yīng)性。有研究［39］指出,運(yùn)用免疫檢查點(diǎn)抑制療法就是增強(qiáng)機(jī)體自身的抗腫瘤免疫功能,將其由抑制狀態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)榧せ顮顟B(tài)。Weber等［40］的研究表明,與使用傳統(tǒng)化療藥物治療TNBC相比,使用PD-1免疫檢查點(diǎn)抑制治療組患者的緩解率更高。有研究［41－42］通過(guò)對(duì)TNBCs的分析發(fā)現(xiàn),使用PD-1/PD-L1抗體的單抗原反應(yīng)比例較低,例如在臨床試驗(yàn)atezolizumab 1b中為26%,Javelin phase 1b中為8.6%,因此急需提高PD-1/PD-L1抑制療法的有效性。Li等［43］的研究提出了新的觀點(diǎn),PD-L1分子上存在糖基化位點(diǎn),該位點(diǎn)可決定PD-1與PD-L1的相互作用,進(jìn)而抑制T細(xì)胞的活性。抗體藥物可通過(guò)與PD-L1上的糖基化位點(diǎn)結(jié)合從而抑制其功能,另外,特異性的糖基化抗體能夠有效促進(jìn)PD-L1進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)。這將是一種以PD-1和PD-L1的糖基化位點(diǎn)為靶向的治療策略,在TNBC模型中能夠有效增強(qiáng)抗腫瘤免疫效應(yīng)。Nanda等［44］通過(guò)Ⅰ期臨床試驗(yàn)：KEYNOTE-012證明運(yùn)用單抗抑制免疫檢查點(diǎn)PD-1和PD-L1的治療方法對(duì)TNBC患者有效,其腫瘤總體反應(yīng)率(overall response rate,ORR)為18.5%。同時(shí)指出,雖然免疫檢查點(diǎn)抑制藥物有著較好的耐受性,但同時(shí)也會(huì)引發(fā)與免疫相關(guān)的特異性不良反應(yīng)。Hartkopf等［45］的研究表明,運(yùn)用PD-1/PD-L1免疫檢查點(diǎn)抑制治療通常會(huì)導(dǎo)致患者體內(nèi)自身免疫紊亂,具體機(jī)制并不明確,還需要更多的臨床研究去驗(yàn)證。自身免疫機(jī)制的紊亂可能對(duì)各個(gè)器官系統(tǒng)的正常生理功能產(chǎn)生影響,常見(jiàn)于皮膚、胃腸道、肝臟、內(nèi)分泌和呼吸系統(tǒng)。其他較少的不良反應(yīng)為眼色素層炎、胰腺炎、血液病、神經(jīng)性疾病以及腎炎。最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為軀干以及四肢皮膚的紅斑或者丘疹。

4 結(jié)語(yǔ)

免疫檢查點(diǎn)的靶向治療能夠?qū)NBCs起到明確的抗腫瘤作用,將有望顯著改善TNBCs患者的預(yù)后。最新的研究發(fā)現(xiàn),運(yùn)用輔助療法增強(qiáng)免疫檢查點(diǎn)靶向治療效應(yīng)可能會(huì)是免疫檢查點(diǎn)抑制療法未來(lái)的發(fā)展方向。研究表明,用藥時(shí)間對(duì)免疫療法的效果起到至關(guān)重要的作用,在TNBCs的不同分期給予免疫檢查點(diǎn)抑制療法所產(chǎn)生的抗腫瘤作用有何不同還有待進(jìn)一步的研究。此外,當(dāng)前免疫檢查點(diǎn)抑制療法的運(yùn)用仍停留于臨床研究階段,還有很多亟待解決的問(wèn)題,如最佳劑量、時(shí)間安排、組合方法、應(yīng)答標(biāo)準(zhǔn)和免疫治療的生物標(biāo)志物等。因此,針對(duì)TNBCs的免疫檢查點(diǎn)抑制療法還需要更多深入的臨床研究。