畢競韜 劉博

首都醫(yī)科大學附屬北京同仁醫(yī)院耳鼻喉頭頸外科中心

北京市耳鼻咽喉科研究所

耳鼻喉科重點實驗室（教育部）

良性陣發(fā)性位置性眩暈（benign paroxysmal po?sitional vertigo,BPPV），俗稱“耳石癥”，是一種常見的外周性眩暈疾病。自1897年Adler首次提及此病后的一百多年里，學者們一直對其發(fā)病機制和病因進行研究。Schuknecht在1969年提出了“嵴帽結(jié)石癥”理論，Hall在1979年提出了“管石癥”理論，認為是橢圓囊斑處的耳石脫落進入半規(guī)管或粘附于壺腹嵴嵴帽處引發(fā)癥狀。由此BPPV的發(fā)病機制已基本得到公認，但是仍有許多問題未明確解答，例如耳石為什么會脫落？耳石代謝受哪些因素的影響？如何預防耳石脫落？等等。弄清楚這些問題，將會有可能使人們從源頭上干預BPPV的發(fā)生。由于耳石與骨具有相似的成份及生理，因此近十幾年來逐漸有學者研究BPPV與骨代謝的關系。如果二者的相關性得到證實，將有助于探尋BPPV的病因及擴大臨床預防和治療手段。本文通過復習文獻，對這些國內(nèi)外研究進行歸類總結(jié)并綜述，分析目前的研究現(xiàn)狀以及進一步的研究方向。

1 BPPV的發(fā)生與骨代謝相關指標的研究

1.1 骨密度

骨密度全稱骨礦物質(zhì)密度，是衡量骨強度的一個重要指標。目前國際上使用最多的是腰椎或股骨頸近端雙能X線吸收法，根據(jù)測得的T值定義骨密度情況。T值≥-1為正常骨密度；-2．5＜T值＜-1為低骨密度或骨量減少；T值≤-2．5診斷為骨質(zhì)疏松。骨密度可以方便準確的反映骨代謝情況，是BPPV與骨代謝相關性研究中的主要指標。Vibert等[1]測量32名50-85歲女性BPPV患者的骨密度，發(fā)現(xiàn)75%（24例）的患者存在骨量減少或骨質(zhì)疏松。將BPPV患者與83名健康女性按年齡分亞組比較T值，結(jié)果顯示所有年齡組患者的T值均顯著低于健康對照組，提示BPPV患者存在骨代謝異常。Jeong等[2]對韓國209名男/女性BPPV患者行骨密度檢測，并將其與無眩暈病史的對照組進行比較，發(fā)現(xiàn)無論男女，BPPV患者的骨量減少及骨質(zhì)疏松發(fā)病率均高于對照組。在對年齡，性別，酒精，吸煙和高磷血癥等因素進行調(diào)整后行多因素Logistic回歸分析顯示，僅骨量減少/骨質(zhì)疏松與BPPV的發(fā)生風險增加相關。國內(nèi)的一項研究中，對88名BP?PV患者與76名健康對照者行超聲骨密度檢測，結(jié)果顯示BPPV患者發(fā)生骨密度下降（即骨量減少和骨質(zhì)疏松）的比例（69．32%）顯著高于健康對照組（25%）；且男性、絕經(jīng)前女性和絕經(jīng)后女性的骨密度T值均明顯低于對照組[3]。以上這些研究均顯示BPPV的發(fā)生與骨密度減低存在相關性，但也有研究得出相反的結(jié)果。2013年日本的一項研究中，61名50歲以上原發(fā)性BPPV女性患者的平均骨密度值相當于正常值的下限，與健康人群相比并無統(tǒng)計學差異[4]。目前BPPV與骨密度的相關性仍不明確，2014年的一項系統(tǒng)評價對其進行分析，納入7項符合要求的獨立研究，共1631例BPPV患者和402例健康對照者。分析結(jié)果認為雖然現(xiàn)有研究表明BPPV與骨密度減低之間可能存在關聯(lián)，但支持該結(jié)論的證據(jù)較弱。其原因包括研究的證據(jù)級別不高（沒有隨機對照試驗）；缺少長期的流行病學研究；大多數(shù)研究對象為女性，尤其是年長女性，而BPPV也可以發(fā)生于男性和其他年齡段。因此還需要進行進一步的研究以明確二者之間的關系[5]。

1.2骨轉(zhuǎn)換生物標志物

成人的骨骼持續(xù)進行著骨轉(zhuǎn)換，破骨細胞導致溶骨，成骨細胞合成新骨，生理條件下二者保持平衡。一些血清生物標志物反映了骨轉(zhuǎn)換的過程，是衡量骨代謝的重要指標。骨轉(zhuǎn)換生物標志物包括骨形成標志物如血清堿性磷酸酶（ALP）、骨鈣素、Ⅰ型原膠原分子N端前肽（P1NP）、Ⅰ型原膠原分子C端前肽（P1CP）等；骨吸收標志物包括血清抗酒石酸堿性磷酸酶（TRAP）、尿強脯氨酸（HYP）、尿鈣/肌酐、尿膠原脫氧吡啶啉（u-DPD）、膠原吡啶諾啉膠原（PYR）、膠原交聯(lián)氨基末端肽（NTX）及膠原交聯(lián)羧基末端肽（CTX）等。最近一項在韓國進行的回顧性研究中[6]，對5年內(nèi)132名絕經(jīng)后BPPV患者和對照組52名無眩暈史的絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松患者行骨密度和骨轉(zhuǎn)換標志物分析，包括CTX、骨鈣素、ALP和u-DPD等。結(jié)果顯示骨密度減低的BPPV患者，其血清骨鈣素和u-DPD較骨密度正常的BPPV患者以及對照組高。這意味著患有BPPV的骨質(zhì)疏松患者存在更高的骨吸收率。美國學者Parham的團隊對絕經(jīng)后女性進行了多項BPPV與骨轉(zhuǎn)換標志物之間相關性的研究。他們發(fā)現(xiàn)BPPV患者的血清P1NP水平較骨量減少/骨質(zhì)疏松患者更高，且P1NP和sNTX的變化似乎比年齡、骨密度，鈣離子和維生素D等因素更加敏感，這提示BPPV與骨轉(zhuǎn)換標志物之間可能存在相關性[7]。在另一項研究中，他們發(fā)現(xiàn)BPPV患者的外周血otolin-1含量較健康對照者明顯增高[8]。otolin-1是一種在耳石內(nèi)起連接作用的蛋白，當耳石變性碎裂后，該蛋白可以穿過內(nèi)耳迷路進入外周血。由于oto?lin-1只在內(nèi)耳尤其是前庭囊斑處表達[9]，因此他們認為otolin-1有望成為評價內(nèi)耳疾病尤其是BPPV的生物標志物。但在比較BPPV患者的oto?lin-1與P1NP和sNTX的相關性后發(fā)現(xiàn)，其相關性無統(tǒng)計學意義[10]。由此可見，骨轉(zhuǎn)換生物標志物在評價BPPV與骨代謝關系中的作用尚不明確。目前這類研究很少，且已有研究大多樣本量不足，研究對象也限定為絕經(jīng)后婦女，因此還需要進一步的深入研究。

2 BPPV 與骨代謝影響因素的相關性研究

2.1雌激素缺乏

雌激素缺乏會影響正常骨代謝，是絕經(jīng)后婦女發(fā)生骨質(zhì)疏松的最主要原因。絕經(jīng)期間的婦女會經(jīng)歷一個短暫加速的骨質(zhì)流失階段，5-6年內(nèi)可損失10-20%的骨量。其機制可能是由于雌激素水平的下降導致破骨細胞產(chǎn)生的核因子κβ受體激動劑增加，誘導破骨細胞活化加快骨吸收進程[11]。此外雌激素缺乏還會繼發(fā)甲狀旁腺功能亢進，進而導致骨鈣代謝紊亂。BPPV與雌激素缺乏的相關性研究亦有報道。王淑芳等[12]對比70例圍絕經(jīng)期女性BPPV患者和30例圍絕經(jīng)期健康成年女性的性激素六項指標后發(fā)現(xiàn)，圍絕經(jīng)期女性BPPV患者的雌二醇和孕酮水平明顯下降。有動物實驗也支持雌激素水平下降對耳石的影響。Vibert[13]等切處成年雌鼠的卵巢后觀察耳石形態(tài)并與假手術組進行比較，發(fā)現(xiàn)手術組雌鼠的耳石密度減低，異常形態(tài)增多。有學者提出兩種可能的機制來解釋雌激素缺乏與BPPV的關系：雌激素通過內(nèi)耳的雌激素受體發(fā)揮作用，其水平下降一方面破壞耳石的內(nèi)部結(jié)構以及其與膠質(zhì)膜的連接導致耳石碎裂及脫落；另一方面使內(nèi)淋巴液中游離鈣濃度的增加，從而影響脫落耳石碎片的再吸收并最終引發(fā)BPPV[14]。

2.2老齡

老齡對骨代謝的影響主要源于兩個方面，一是導致成骨細胞活性減弱，新骨礦化能力降低，骨重塑減緩；另一方面隨著年齡的增加，消化吸收功能逐漸下降，體內(nèi)各種代謝功能紊亂，容易造成機體缺鈣從而影響骨代謝[15]。流行病學調(diào)查顯示，老齡與BPPV可能也存在相關性。BPPV通常40歲以后高發(fā)，且發(fā)病率隨年齡增長呈逐漸上升趨勢[16]。老齡對耳石的影響可能是多方面的。Jang等[17]在電子顯微鏡下觀察不同年齡組（1周，6月，23月）雄性大鼠的耳石形態(tài)，發(fā)現(xiàn)老年組大鼠表現(xiàn)出的耳石變性度最大，認為這可能是因為衰老導致耳石有機纖維的連接功能減弱或喪失。Walther等[18]觀察5例47-63歲因聽神經(jīng)瘤行乳突切除術的患者顳骨標本，發(fā)現(xiàn)其耳石均出現(xiàn)不同程度的形態(tài)學改變，包括表面粗糙化和裂縫，以及碎裂和崩解。他們認為這反映出年齡增長引起的耳石退行性病變。國內(nèi)的一項動物實驗中發(fā)現(xiàn)，小鼠內(nèi)耳雌激素受體的表達會隨著年齡的增長而逐漸減少[19]。這提示除直接作用外，老齡也可能通過降低內(nèi)耳雌激素水平間接影響耳石代謝，并進一步導致BPPV的發(fā)生。

2.3維生素D缺乏

維生素D是維生素D原經(jīng)紫外線照射轉(zhuǎn)化形成的類固醇衍生物，可促進人體對鈣、磷的吸收，在骨代謝中發(fā)揮重要的作用。一些學者[20,21]觀察到BPPV的發(fā)生呈現(xiàn)季節(jié)性，即冬季的發(fā)病率明顯高于其他季節(jié)。冬季光照不足且戶外活動減少，這會影響人體內(nèi)活性維生素D的合成。因此認為這一現(xiàn)象提示BPPV與維生素D缺乏可能存在相關性。Jeong等[22]比較100例BPPV患者及192例居住于同一社區(qū)無眩暈史健康對照者的血清維生素D水平，結(jié)果顯示BPPV組維生素D水平較對照組明顯降低。Kahraman等[23]對BPPV患者進行的一項前瞻性研究中發(fā)現(xiàn)，血清維生素D水平嚴重缺乏（小于20ng/ml）的患者比例在BPPV發(fā)作期為93．5%，而非發(fā)作期為38．7%，存在顯著差異。他們認為不論骨密度是否正常，維生素D缺乏都是BPPV發(fā)生的風險因素。維生素D對內(nèi)耳的作用機制尚不明確，可能是通過內(nèi)耳的維生素D受體（VDR）上調(diào)上皮Ca2+轉(zhuǎn)運通道的活性，并維持內(nèi)淋巴的鈣離子環(huán)境，從而促進耳石礦化[24]。但目前也有研究結(jié)果顯示維生素D缺乏與BPPV無關[7]。二者之間的相關性尚無統(tǒng)一定論。

3 BPPV再發(fā)與骨代謝的相關性研究

BPPV有自限性且耳石復位效果良好，但部分患者容易再發(fā)。有觀點認為，運動及活動量減少是BPPV再發(fā)的原因之一。部分患者，尤其是骨質(zhì)疏松癥者由于活動減少，脫落的耳石容易在半規(guī)管聚集[25]。即使行手法復位，耳石累積到一定程度會再次引發(fā)眩暈[26]。BPPV再發(fā)與骨代謝的相關性研究亦有報道。Yamanaka等[4]檢測61名絕經(jīng)后原發(fā)性BPPV患者的骨密度，并在耳石復位后隨訪1年觀察其再發(fā)情況。結(jié)果顯示BPPV再發(fā)患者的平均骨密度顯著低于無再發(fā)患者；骨量減少和骨質(zhì)疏松患者的BPPV再發(fā)率均顯著高于骨密度正常的患者；且再發(fā)的頻率隨著骨密度T值的下降而增加，骨質(zhì)疏松患者發(fā)生2次以上再發(fā)的比例高于骨量減少患者。該研究結(jié)果提示骨密度減低是BPPV再發(fā)的風險因素。但在Kim等[27]進行的一項回顧性研究中，對45名接受骨密度測量的原發(fā)性BPPV患者進行分析，發(fā)現(xiàn)BPPV再發(fā)患者與非再發(fā)患者的骨密度并無明顯差異，這與Talaat等[28]進行的一項研究結(jié)果一致。值得注意的是在Talaat的這項研究中，雖然BPPV再發(fā)與骨密度沒有顯示出相關性，但與極低水平的維生素D相關。而亦有研究認為BPPV再發(fā)與維生素D無關[22]。由此可見BPPV再發(fā)是否與骨代謝異常相關還存在很大爭議。

目前公認耳石復位是治療BPPV的首選方法，但尚無明確有效的手段用于預防其發(fā)生或再發(fā)。有觀點認為基于BPPV與骨代謝之間可能存在的相關性，可以嘗試將糾正骨代謝異常的治療用于BPPV患者。Mikulec等[29]對260名伴或不伴有BP?PV的骨質(zhì)疏松絕經(jīng)后女性進行回顧性研究，分析BPPV發(fā)生與治療骨質(zhì)疏松的相關性。結(jié)果顯示二者間存在負相關，在51-69歲的女性尤其明顯，由此認為針對骨質(zhì)疏松的藥物治療可能會對BPPV起預防作用。Büki等[30]的一項研究中，所有18名BPPV患者在補充維生素D后，隨訪8個月以上均無再發(fā)。他們認為雖然該研究中的樣本量較小且不排除巧合的可能，但考慮到維生素D的種種益處，仍建議BPPV患者補充維生素D。此外還有學者提出可以將治療骨質(zhì)疏松的常用藥物雙磷酸鹽用于BPPV患者[1]。需要注意的是，雖然目前已有一些相關的研究和實踐，但尚無指南或共識明確推薦將糾正骨代謝異常的藥物用于BPPV的預防或治療，其有效性有待進一步觀察和評估。

綜上所述，目前學界已進行了一些BPPV與骨代謝的相關性研究，但尚未形成明確的結(jié)論。尤其在BPPV與骨轉(zhuǎn)換標志物的關系，BPPV再發(fā)與骨代謝的相關性以及糾正骨代謝異常在BPPV預防和治療的應用等方面還存在很大爭議。目前在世界范圍內(nèi)，美國、韓國研究較多，我國相對較少，應當在國內(nèi)開展更加全面深入的研究。

1 Vibert D,Kompis M,H?usler R．Benign Paroxysmal Positional Vertigo in Older Women May be Related to Osteoporosis and Os?teopenia[J]．Ann Otol Rhinol Laryngol,2003 Oct;112(10):885-9．

2 Jeong SH,Choi SH,Kim JY,et al．Osteopenia and Osteoporosis in Idiopathic Benign Positional Vertigo[J]．Neurology,2009 Mar 24;72(12):1069-1076．

3 翟秀云,劉博,張玉和,等．良性陣發(fā)性位置性眩暈患者的骨密度研究與分析[J]．臨床耳鼻咽喉頭頸外科雜志,2016,23:1865-1869,1872．Zhai XY,Liu B,Zhang YH,et al．Analysis of BPPV in Patients with Bone Mineral DensityResults[J]．J Clin Otorhinolaryngol Head Neck Surg(China),2016,23:1865-1869,1872．

4 Yamanaka T,Shirota S,Sawai Y,et al．Osteoporosis as a Risk Fac?tor for the Recurrence of Benign Paroxysmal Positional Vertigo[J]．Laryngoscope,2013 Nov;123(11):2813-2816．

5 Yu S,Liu F,Cheng Z,et al．Association between Osteoporosis and Benign Paroxysmal Positional Vertigo:a Systematic Review[J]．BMC Neurol,2014 May 20;14:110．

6 Lee SB,Lee CH,Kim YJ,et al．Biochemical Markers of Bone Turnover in Benign Paroxysmal Positional Vertigo[J]．PLoS One,2017 May 3;12(5):e0176011．

7 Parham K,Leonard G,Feinn RS．et al．Prospective Clinical Inves?tigation of the Relationship between Idiopathic Benign Paroxys?mal Positional Vertigo and Bone Turnover:a Pilot Study[J]．Laryn?goscope,2013 Nov;123(11):2834-2839．

8 Parham K,Sacks D,Bixby C,et al．Inner Ear Protein as a Bio?marker in Circulation[J]?Otolaryngol Head Neck Surg,2014 Dec;151(6):1038-1040．

9 Deans MR,Peterson JM,Wong GW．Mammalian Otolin:a Multi?meric Glycoprotein Specific to the Inner Ear that Interacts with Otoconial Matrix Protein Otoconin-90 and Cerebellin-l[J]．PLoS One,2010,5(9)．

10 Sacks D,Parham K．Preliminary Report on the Investigation of the Association between BPPV and Osteoporosis Using Biomark?ers[J]．Otol Neurotol,2015 Sep;36(9):1532-1536．

11 Clarke BL,Khosla S．Physiology of Bone Loss[J]．Radiol Clin North Am,2010 May;48(3):483-495．

12 王淑芳,張莉,李國慧,等．圍絕經(jīng)期女性良性陣發(fā)性位置性眩暈患者雌孕激素水平和血鈣濃度的變化[J]．中華耳鼻咽喉頭頸外科雜志,2017,52(4):287-290．Wang SF,Zhang L,Li GH,et al．The Change of Female Progester?one Level and Blood Calcium Concentration in Perimenopausal Women with Benign Paroxysmal Positional Vertigo[J]．Chin J Oto?rhinolaryngol Head Neck Surg,2017,52(4):287-290．

13 Vibert D,Sans A,Kompis M,et al．Ultrastructural Changes in Oto?conia of Osteoporotic Rats[J]．Audiol Neurootol,2008;13(5):293-301．

14 Yamauchi D,Nakaya K,Raveendran NN,et al．Expression of Epi?thelial Calcium Transport System in Rat Cochlea and Vestibular Labyrinth[J]．BMC Physiology,2010;10:1-12．

15 Lteif AA，Han K，Mather KJ．0besity,Insulin Resistance,and the Metabolic Syndrome:Determinants of Endothelial Dysfunction in Whites and Blacks[J]．Circulation,2013,112(1):32-38．

16 von Brevern M,Radtke A,Lezius F,et al．Epidemiology of Benign Paroxysmal Positional Vertigo:a Population Based Study[J]．J Neurol Neurosurg Psychiatry,2007 Jul;78(7):710-715．

17 Jang Y,Hwang CH,Shin JY．Age-related Changes on the Mor?phology of the Otoconia[J]．Laryngoscope,2006 Jun;116(6):996-1001．

18 Walther LE,Wenzel A,Buder J,et al．Detection of Human Utricu?lar Otoconia Degeneration in Vital Specimen and Implications for Benign Paroxysmal Positional Vertigo[J]．Eur Arch Otorhinolaryn?gol,2014 Dec;271(12):3133-3138．

19 汪曉鋒,林昶,程金妹．ABAD、雌激素受體、bcl-2、Bax在小鼠內(nèi)耳中的表達差異[J]．中華耳科學雜志,2008,6(4):454-458．Wang XF,Lin C,Cheng JM．Expression of ABAD,Estrogen,bcl-2 and Bax in the Mouse Inner Ears．Chinese Journal of Otology,2008,6(4):454-458．

20 Sheneen Meghji,et al．The Seasonal Variation of Benign Paroxys?malPositionalVertigo[J]．OtolNeurotol,2017 Oct;38(9):1315-1318．

21 Basil M．N．Saeed,Alyaa Farouk Omari．Climatic Variations and Benign Paroxysmal Positional Vertigo[J]．Chinese Journal of Otolo?gy,2016,1:33-37．

22 Jeong SH,Kim JS,Shin JW,et al．Decreased Serum Vitamin D in Idiopathic Benign Paroxysmal Positional Vertigo[J]．J Neurol,2013 Mar;260(3):832-838．

23 Kahraman SS,Ozcan O,Arli C,et al．Calcium Homeostasis Dur?ing Attack and Remission in Patients With Idiopathic Benign Par?oxysmal Positional Vertigo[J]．Otol Neurotol,2016 Oct;37(9):1388-1392．

24 Yamauchi D,Raveendran NN,Pondugula SR,et al．Vitamin D Upregulates Expression of ECaC1 mRNA in Semicircular Canal[J]．Biochem Biophys Res Commun,2005,331(4):1353-1357．

25 楊佩珍,陳彥林,馬焱燚,等．良性陣發(fā)性位置性眩暈診治分析[J]．中華耳科學雜志,2017,15(6):653-656．Yang PZ,Chen YL,Ma YY,et al．Diagnosis and Treatment of Be?nign Paroxysmal Positional Vertigo:A Case Series Report．Chi?nese Journal of Otology,2017,15(6):653-656．

26 王英歌,潘黎靜,顧晰,等．頑固性良性陣發(fā)性位置性眩暈的發(fā)病機制及治療[J]．中華耳科學雜志,2011,9(4):372-375．Wang YG,Pan LJ,Gu X,et al．Pathogenesis and Treatment of In?tractable Benign Paroxysmal Positional Vertigo．Chinese Journal of Otology,2011,9(4):372-375．

27 Kim SY,Han SH,Kim YH,et al．Clinical Features of Recurrence and Osteoporotic Changes in Benign Paroxysmal Positional Vertigo[J]．Auris Nasus Larynx,2017 Apr;44(2):156-161．

28 Talaat HS,Abuhadied G,Talaat AS,et al．Low Bone Mineral Den?sity and Vitamin D Deficiency in Patients with Benign Positional Paroxysmal Vertigo[J]．Eur Arch Otorhinolaryngol,2015 Sep;272(9):2249-2253．

29 Mikulec AA,Kowalczyk KA,Pfitzinger ME,et al．Negative Asso?ciation between Treated Osteoporosis and Benign Paroxysmal Po?sitional Vertigo in Women[J]．J Laryngol Otol,2010 Apr;124(4):374-376．

30 Büki B,Ecker M,Jünger H,et al．Vitamin D Deficiency and Be?nign Paroxysmal Positioning Vertigo[J]．Med Hypotheses,2013 Feb;80(2):201-204．