劉小平 馮玉寶

017000 內(nèi)蒙古醫(yī)科大學鄂爾多斯臨床醫(yī)學院 鄂爾多斯市中心醫(yī)院康巴什部心內(nèi)科

應激性心肌病(stress cardiomyopathy，SCM)由日本學者Sato等[1]于1990年首次報道，是一種以短暫的左心室收縮功能障礙為特征的急性可逆性心肌病，主要發(fā)生于絕經(jīng)期后女性，發(fā)病前常有強烈的精神或軀體應激。因發(fā)病時心臟形態(tài)與日本捕章魚的魚簍相似，故最早命名為“Takotsubo綜合征”，后根據(jù)其誘發(fā)因素或心尖部收縮功能障礙特征，也被稱為“心碎綜合征”、“心尖部球形綜合征”等[2]。2006年，美國心臟病協(xié)會(AHA)將其歸類為原發(fā)性心肌病中的獲得性心肌病[3]。SCM的發(fā)病率為0.7%～2.5%[4]，其發(fā)病時常有劇烈胸痛癥狀，心電圖、心肌酶可出現(xiàn)急性心肌梗死樣改變，癥狀和臨床表現(xiàn)與急性心肌梗死極為相似，但冠狀動脈造影常無狹窄病變，故初診為急性心肌梗死的患者中有2%～3%為SCM，易引起誤診[5]。SCM的發(fā)病機制及病理生理過程目前尚不明確，可能與以下幾種機制有關(guān)：交感神經(jīng)過度興奮與兒茶酚胺的毒性作用、心肌頓抑、雌激素缺乏、冠狀動脈血管結(jié)構(gòu)異常、基因突變與遺傳易感性。其中，目前最被認可的機制是交感神經(jīng)過度興奮與兒茶酚胺的心臟毒性作用。最新研究發(fā)現(xiàn)心肌頓抑在SCM的發(fā)病機制中也占有重要地位，以下對其具體機制進行詳細闡述。

1 交感神經(jīng)過度興奮與兒茶酚胺的心臟毒性作用

1.1 情感壓力與SCM

目前研究發(fā)現(xiàn)，情緒觸發(fā)的SCM約占其發(fā)病的27.7%[6]。Rees和Lutkins[7]在1967年報道了一項針對5 184例居民隨訪6年的死亡率調(diào)查，分析發(fā)現(xiàn)有近親喪親之痛者的1年之內(nèi)死亡率為4.8%，而未失去親人的對照組則為0.68%；在喪偶者中的死亡率更是對照組死亡率的10倍，表明情感損傷可明顯增加死亡率。在Sato等首次報道SCM的4年前，就有學者在新英格蘭醫(yī)學雜志上發(fā)表了一個與情感壓力有關(guān)的SCM的典型案例：一位中年女性得知喪子的消息后突然出現(xiàn)劇烈胸痛癥狀，表現(xiàn)與急性冠狀動脈綜合征相同，但冠狀動脈造影顯示沒有引起冠狀動脈缺血的狹窄病變，左心室造影顯示心尖部室壁運動減弱而基底部運動增強，與SCM的室壁運動表現(xiàn)相同，隨后的心肌活檢結(jié)果與兒茶酚胺引起的心肌炎一致[8]。而在Sato等報道該病之后，特別是近年來，SCM與情感壓力的關(guān)系得到廣泛認可，特別是在重大情感事件，如喪失親人、劇烈爭吵、地震等自然災害引起的心理創(chuàng)傷中。

1.2 軀體損傷與SCM

軀體損傷引起SCM以顱腦疾病多見，包括顱內(nèi)出血、蛛網(wǎng)膜下腔出血、卒中和癲癇等，表明神經(jīng)系統(tǒng)參與了SCM的發(fā)病[9]。其他軀體損傷包括嗜絡細胞瘤、哮喘等疾病急性發(fā)作，外科手術(shù)、侵襲性檢查、麻醉及醫(yī)源性應用擬交感神經(jīng)、抗膽堿能藥物等，這些原因都可引起交感神經(jīng)系統(tǒng)的過度激活，從而釋放大量兒茶酚胺引起SCM。

1.3 交感神經(jīng)過度興奮與心肌收縮異常

目前認為巨大的情感壓力或軀體損傷可引起交感神經(jīng)過度興奮，而交感神經(jīng)過度興奮及由此引發(fā)的兒茶酚胺大量釋放是SCM發(fā)病的病理生理基礎(chǔ)。交感神經(jīng)過度興奮可誘發(fā)腎上腺軸等神經(jīng)內(nèi)分泌器官釋放大量腎上腺素、去甲腎上腺素等兒茶酚胺類物質(zhì)，且近年來研究還發(fā)現(xiàn)交感神經(jīng)過度興奮可使心肌本身也釋放大量兒茶酚胺類物質(zhì)[10]。Wittstein等[11]發(fā)現(xiàn)，SCM患者急性期的血兒茶酚胺水平明顯高于正常人，且比急性心肌梗死患者還高2～3 倍，提示大量的兒茶酚胺類物質(zhì)參與了SCM的發(fā)病過程。生理情況下，兒茶酚胺類物質(zhì)可作用于心肌的β1受體/β2受體增強心肌收縮，但過量的兒茶酚胺類物質(zhì)可引起心室章魚簍樣收縮，表現(xiàn)為心尖部室壁運動減弱而基底部運動增加，導致心尖部球形樣改變。目前研究發(fā)現(xiàn)，引起這種異常收縮的生理基礎(chǔ)是心尖部β2受體/β1受體密度比基底部高，且心尖部腎上腺素受體對兒茶酚胺的敏感性也明顯比基底部高[12]。腎上腺素與β2受體結(jié)合后主要通過細胞內(nèi)興奮蛋白Gs和Gi兩種途徑激活，Gs親和力高，與之結(jié)合后可導致心肌收縮力增強，而Gi親和力低，與之結(jié)合可導致心肌收縮力減弱。正常劑量的腎上腺素主要通過激活Gs信號通路產(chǎn)生正性肌力作用，而超生理劑量的腎上腺素可使Gs位點完全飽和，轉(zhuǎn)而結(jié)合Gi位點，觸發(fā)Gs信號通路轉(zhuǎn)換為Gi信號通路，產(chǎn)生負性肌力作用[13]，同時由于心尖部腎上腺素受體密度及敏感性均高于基底部，故出現(xiàn)心尖部收縮減弱明顯大于基底部，呈現(xiàn)心肌章魚簍樣收縮。Gi信號通道激活后對心肌還具有一定的保護和抗凋亡作用，可避免急性期兒茶酚胺超負荷對心肌的過度損傷。隨著腎上腺素濃度下降，β2-Gi耦聯(lián)可逐漸分離，轉(zhuǎn)換回β2-Gs耦聯(lián)，使心肌細胞恢復收縮力，這也是SCM發(fā)病短暫可逆的主要原因[14]。

交感神經(jīng)過度興奮還可導致去甲腎上腺素大量分泌，其作用于α1受體使冠狀動脈血管痙攣收縮引起心肌缺血，同時可與腎上腺素共同作用于β1受體使心臟基底部收縮增強[15]。目前，在體外可成功復制兒茶酚胺過量誘發(fā)SCM的動物模型[12]，由此可證實交感神經(jīng)過度興奮引發(fā)的兒茶酚胺大量釋放是SCM發(fā)病的病理、生理基礎(chǔ)。但這種理論目前還無法解釋非典型或反式應激性心肌病，即心尖部收縮增強而心底部收縮減弱的應激性心肌病類型[16]。

1.4 冠狀動脈痙攣與冠狀動脈微血管功能障礙

交感神經(jīng)過度亢進可引起交感神經(jīng)末梢釋放大量神經(jīng)肽Y及兒茶酚胺類物質(zhì)，誘發(fā)冠狀動脈痙攣。有學者對SCM患者進行冠狀動脈造影時發(fā)現(xiàn)有自發(fā)性冠狀動脈痙攣現(xiàn)象[17]。隨后的研究應用麥角新堿或乙酰膽堿可誘發(fā)冠狀動脈血管痙攣，不過這種現(xiàn)象僅在少數(shù)的SCM患者中出現(xiàn)[18]，不能解釋其他大部分SCM患者非痙攣動脈供血區(qū)域的室壁運動減弱現(xiàn)象。

大量兒茶酚胺還可直接或通過引發(fā)微血管收縮，導致微血管內(nèi)皮損害及功能障礙。Elesber等[19]應用冠狀動脈造影TIMI心肌灌注分級技術(shù)評估了42例診斷為SCM的患者，發(fā)現(xiàn)69%的患者出現(xiàn)心肌灌注異常，表明可能存在微血管功能障礙。隨后的研究還發(fā)現(xiàn)在SCM急性期，給予冠狀動脈內(nèi)注射腺苷，心功能可隨著微血管功能障礙的改善而恢復正常[20]。Patel等[21]還對228例SCM患者冠狀動脈內(nèi)注射乙酰膽堿、硝酸甘油、腺苷來評價冠狀動脈微血管的功能，發(fā)現(xiàn)與內(nèi)皮功能正常者相比，SCM患者冠狀動脈微血管反應性及血流儲備功能明顯降低，且這種情況在SCM患者中普遍存在。但是，冠狀動脈痙攣及冠狀動脈微血管功能障礙可能僅是交感神經(jīng)過度興奮引起的一個臨床表現(xiàn)，而非真正的發(fā)病原因。

1.5 兒茶酚胺過量的直接心臟毒性

兒茶酚胺過量釋放可直接對心臟產(chǎn)生毒性作用，且對心臟的直接毒性作用比通過血流到達心臟引起的毒性作用更加明顯。交感神經(jīng)過度興奮可使去甲腎上腺素直接從心臟交感神經(jīng)末梢外溢，通過cAMP介導鈣超載，直接導致心肌細胞損傷[22]。同時兒茶酚胺過量可導致氧自由基大量釋放，造成心肌細胞膜破壞、線粒體腫脹、氧化磷酸化機能障礙和ATP合成減少，使心肌細胞呼吸鏈斷裂，直接導致心肌細胞水腫、壞死[23]。組織學依據(jù)也支持上述觀點。對SCM患者行心肌活檢可表現(xiàn)為兒茶酚胺性心肌炎反應，可見心肌間質(zhì)內(nèi)有淋巴細胞、嗜中性粒細胞和巨噬細胞浸潤，并且存在心肌細胞收縮帶壞死及纖維化[24]。在急性期行心臟磁共振成像也可見心肌細胞水腫表現(xiàn)[25]。這些都表明兒茶酚胺大量釋放對心臟的直接毒性作用在SCM的發(fā)病機制中占有重要地位。

2 心肌頓抑

心肌頓抑是指缺血尚未造成心肌細胞壞死，再灌注恢復正常血流后其機械功能障礙需數(shù)小時、數(shù)天或數(shù)周才能恢復的現(xiàn)象，是一種可逆性損傷。心肌頓抑可由冠心病心肌缺血誘發(fā)(引起預適應和缺血性頓抑)，也可見于無冠狀動脈粥樣硬化患者，如SCM患者。心肌頓抑是心臟對缺血的一個保護性機制，其通過減弱缺血部位心肌收縮功能和新陳代謝進一步阻止心肌缺血的加重[26]。SCM發(fā)病時，交感神經(jīng)過度興奮引發(fā)大量兒茶酚胺釋放，從而引起急性心肌缺血，導致心肌頓抑。心肌頓抑可導致心肌對葡萄糖的利用障礙，即使血流恢復后短期內(nèi)也很難恢復正常，反復發(fā)作的心肌缺血頓抑可導致慢性心功能不全[27]。

在對SCM患者行冠狀動脈造影時，發(fā)現(xiàn)自發(fā)性或誘發(fā)性冠狀動脈痙攣，考慮痙攣部位心肌存在缺血頓抑，因而提出心肌頓抑可能是SCM的基礎(chǔ)。對SCM患者進行同位素鉈-201(201Tl)和123I-β甲基碘苯脂十五烷酸(123I-BMIPP)試驗，觀察受損心肌的游離脂肪酸及葡萄糖代謝，發(fā)現(xiàn)在SCM早期，心肌脂肪酸及糖代謝明顯受損，隨著病程進展，這種脂肪酸及糖代謝受損可逐漸得到改善，而在心肌代謝異常部位心肌灌注未發(fā)現(xiàn)異常[28-29]，表明心肌頓抑在SCM中發(fā)揮著重要作用。同時，由于心肌頓抑多由冠狀動脈痙攣或冠狀動脈微血管功能障礙等引起的心肌缺血誘發(fā)，頓抑心肌隨病變血管區(qū)域分布，這也許可解釋非典型或反式應激性心肌病的發(fā)病機制[30]。目前有學者認為，心肌頓抑在SCM的發(fā)病過程中起關(guān)鍵作用，然而心肌頓抑是疾病本身發(fā)展的一個過程，還是其主要發(fā)病原因仍有待進一步研究證實。

3 雌激素缺乏

SCM好發(fā)于絕經(jīng)后女性，約占90%以上[31]，此時雌激素水平明顯下降、缺乏。而在生理情況下，雌激素可通過內(nèi)皮依賴性和抗交感神經(jīng)活性，改善冠狀動脈血流及減輕應激對心肌細胞的損傷，同時還會使心臟保護性物質(zhì)如心房利鈉肽、熱休克蛋白70等轉(zhuǎn)錄水平上調(diào)，從而進一步對抗兒茶酚胺的心臟毒性。而在絕經(jīng)期后，雌激素水平降低可增加交感神經(jīng)興奮性和促進內(nèi)皮細胞功能損傷。Ueyema等[32]在動物實驗研究中發(fā)現(xiàn)，在給予雌鼠相同心理壓力的情況下，通過給予腎上腺素受體阻滯劑和補充雌激素可預防SCM的發(fā)生，表明雌激素的補充可減弱兒茶酚胺對心肌的毒性作用，而雌激素缺乏易出現(xiàn)心理壓力誘導的心肌損害。這些證據(jù)均表明絕經(jīng)期后女性，由于缺乏雌激素的保護效應，可使交感神經(jīng)系統(tǒng)易激惹及心肌細胞易受到兒茶酚胺的影響，而引發(fā)SCM。故目前認為，雌激素缺乏可能是SCM發(fā)病的重要原因之一。但也有一部分女性在絕經(jīng)期之前就有發(fā)病，而經(jīng)歷過嚴重壓力事件的絕經(jīng)期后女性，也只有一小部分發(fā)病，這表明SCM的發(fā)病并不僅與雌激素有關(guān)，而是一個復雜的過程。

4 冠狀動脈血管結(jié)構(gòu)異常

有學者將左前降支繞過心尖至其終末點一段稱為“旋段”，其占整個前降支長度的比例稱為旋段指數(shù)，既往研究發(fā)現(xiàn)當旋段指數(shù)>0.16時，SCM的發(fā)生率明顯增加[33]。Cocco等[34]還發(fā)現(xiàn)，約40%的SCM患者冠狀動脈造影可見冠狀動脈血管發(fā)育不良，且很大一部分位于心尖部。Migliore等[35]研究顯示，在SCM患者中心肌橋的檢出率明顯升高，提出心肌橋可能是SCM的一個潛在發(fā)病機制。但Stiermaier等[36]對161例SCM患者行冠狀動脈造影發(fā)現(xiàn)其心肌橋檢出率與對照組相同(11.8% 比 6.8%，P=0.18)，但同時也發(fā)現(xiàn)前降支繞過心尖在膈面走行的長度比例明顯高于對照組(55.6% 比 35.4%，P<0.001)。最近有學者對144例SCM患者行冠狀動脈造影發(fā)現(xiàn)，前降支心肌橋的檢出率達23%，且有心肌橋的患者住院期間死亡率是無心肌橋患者的3倍多，隨后的多因素分析發(fā)現(xiàn)，心肌橋是SCM患者院內(nèi)死亡的一個獨立預測因素[37]。因此，目前認為旋段指數(shù)增加和前降支心肌橋有可能是SCM發(fā)病的解剖學基礎(chǔ)。

5 基因突變與遺傳易感性

SCM的發(fā)病有明顯的性別差異及一部分患者有家族發(fā)病傾向，故有學者提出本病可能有基因遺傳學基礎(chǔ)。Kumar等[38]曾報道了一對母女同時患SCM的病例。Pison等[39]和Ikutomi等[40]也分別報道了兩對親姐妹同時患有SCM，因此不排除SCM有家族遺傳傾向。也有學者指出，經(jīng)歷過嚴重的壓力事件的絕經(jīng)期后女性，只有一小部分人發(fā)病，還有20%的患者發(fā)病之前并無精神或身體的壓力事件發(fā)生，有11%的患者還可反復發(fā)作SCM，表明SCM可能有基因遺傳學的參與[41]。對SCM遺傳基因的研究主要集中在腎上腺素受體如β1、β2 和 a2c的基因多態(tài)性上。Dorn[42]對SCM患者的β1腎上腺素受體和β2腎上腺素受體基因多態(tài)性進行研究發(fā)現(xiàn)，β1腎上腺素受體第389位Gly突變?yōu)锳rg、第49位Ser突變?yōu)镚ly，可增強心臟對兒茶酚胺敏感度；β2腎上腺素受體第16位Arg突變?yōu)镚ly、第27位Gln突變?yōu)镚lu，可加重腎上腺素對心臟的損傷，因此推測β腎上腺素受體基因多態(tài)性可能在SCM發(fā)病中起一定的作用。Elesber等[43]發(fā)現(xiàn)，a2C腎上腺素受體蛋白質(zhì)位點從322到325的4個氨基酸的缺失，可導致去甲腎上腺素釋放失去監(jiān)管，引發(fā)過量去甲腎上腺素釋放。但同時大多數(shù)研究表明，SCM患者β1、β2和a2c腎上腺素受體基因多態(tài)性與健康對照組無明顯差異[41，44]。Kleinfeldt等[45]研究發(fā)現(xiàn)，有些女性SCM患者存在FMR-1型基因突變，F(xiàn)MR-1基因突變可能會導致心血管畸形的發(fā)病率增高和早期絕經(jīng)，但是否與SCM有確切的關(guān)系目前仍無定論。還有學者研究發(fā)現(xiàn)，CD36基因突變可引發(fā)SCM，同時該突變還可導致脂肪酸代謝障礙并加快低密度脂蛋白氧化，促進動脈粥樣硬化形成[46]。雖然目前對基因遺傳學與SCM的發(fā)病機制有了一些認識，但其參與過程非常復雜，基因遺傳學是否真正與SCM的發(fā)病有關(guān)及其在SCM發(fā)病中的具體作用仍有待進一步研究證實。

6 結(jié)語與展望

SCM的發(fā)病機制是一個復雜的過程，目前具體機制尚未完全闡明，但現(xiàn)有研究已表明交感神經(jīng)過度興奮與兒茶酚胺的毒性作用、心肌頓抑、雌激素缺乏、冠狀動脈血管結(jié)構(gòu)異常及基因遺傳均與SCM的發(fā)病有關(guān)，其中交感神經(jīng)過度興奮與兒茶酚胺的毒性作用是其發(fā)病的病理生理學基礎(chǔ)，心肌頓抑在SCM的發(fā)病過程中也起著關(guān)鍵作用，而雌激素缺乏、冠狀動脈血管結(jié)構(gòu)異常、基因突變及遺傳易感都可增加SCM的發(fā)病幾率、加重發(fā)病時的心肌損傷?，F(xiàn)單一機制并不能完全解釋SCM的發(fā)病過程，考慮其發(fā)病是多因素共同作用的結(jié)果，但其更詳盡的發(fā)病機制，仍有待進一步研究證實。

利益沖突：無

參 考 文 獻

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