劉穎嫻 黎婧怡 方理剛 陳未 嚴曉偉

100730 中國醫(yī)學科學院 北京協(xié)和醫(yī)學院 北京協(xié)和醫(yī)院心內科

患者男性，46歲，因“反復氣短4年余，加重半年”于2018年2月12日入院。2013年8月起患者出現(xiàn)活動后胸悶氣短，活動耐量下降，平地行走十余米即需休息，癥狀逐漸加重至夜間不能平臥，并出現(xiàn)少尿、雙下肢水腫，體重增加6 kg。外院尿常規(guī)示尿蛋白2+，血清白蛋白38 g/L，血肌酐138 μmol/L。B型利鈉肽(B-type natriuretic peptide，BNP)525 ng/L。胸部CT：雙側胸腔積液。超聲心動圖：全心增大，左心室舒張末內徑67 mm，左心室射血分數(shù)(left ventricular ejection fraction，LVEF)30%，左心室限制性舒張功能減低，側壁三尖瓣環(huán)收縮期位移(tricuspid annular plane systolic excursion，TAPSE)13 mm，左心室心尖部可見少量未致密化肌小梁，少量心包積液。予限入量、利尿、胸腔積液引流后患者氣短緩解，體重下降8 kg，后間斷口服利尿劑治療。2014年2月患者停用呋塞米后再次出現(xiàn)活動中氣短、夜間陣發(fā)性呼吸困難、雙下肢水腫。后在呋塞米40 mg/d、琥珀酸美托洛爾緩釋片23.75 mg/d、纈沙坦80 mg/d等治療下癥狀緩解。2015年患者自行停用纈沙坦、呋塞米，2017年8月起間斷停服琥珀酸美托洛爾緩釋片。2017年10月患者跑步后再發(fā)胸悶、氣短、心悸、乏力，后逐漸在休息時也感氣短。2018年2月患者出現(xiàn)夜間陣發(fā)性呼吸困難、全身水腫，4個月內體重增加20 kg。為進一步診治收入我院。既往：2013年外院腎穿診斷系膜增生性腎小球腎炎。2016年診斷為高血壓，未規(guī)律監(jiān)測血壓。不吸煙。飲酒20年，約37 g乙醇/d，戒酒4年。入院查體：血壓135/97 mmHg，氧飽和度95%，頸靜脈充盈，右下肺呼吸音稍低，心界向左下擴大，心律齊，心率77次/min，未聞及病理性心雜音，移動性濁音陽性，雙下肢水腫至大腿。

分析患者的主要臨床特征為全心大、左心室收縮功能減低和全心衰竭。初步鑒別診斷考慮如下：高血壓為最常見的導致心力衰竭的原因之一，長期未經(jīng)治療或控制的高血壓使左心室肥厚和舒張功能降低，疾病后期可出現(xiàn)左心室擴大、LVEF降低，但本例高血壓病史僅2年，不足以解釋臨床表現(xiàn)。外院超聲心動圖似符合擴張型心肌病表現(xiàn)，本次入院后需進一步證實和尋找病因。缺血性心肌?。撼唐诟哐獕?，患者無吸煙、糖尿病和高脂血癥等常見危險因素，也無明確心絞痛癥狀，尚無充分證據(jù)支持本病。酒精性心肌?。夯颊唛L期飲酒，存在此病可能，但戒酒4年，心臟結構和功能并未改善?；颊叩某曅膭訄D示左心室心尖部可見少量未致密化肌小梁，需考慮左心室心肌致密化不全(left ventricular noncompaction，LVNC)可能，但LVNC作為一種獨立的疾病診斷需謹慎，很多心臟疾病可伴有左心室肌小梁增多，需進一步復查影像學檢查?；颊咴?年病史中分別于2013年8月、2014年2月和2018年2月3次急性心力衰竭發(fā)作。誘發(fā)心力衰竭加重的常見原因包括感染、輸液過多過快、突然停藥、貧血、電解質紊亂、過度勞累等?？紤]患者心力衰竭加重與自行停藥、藥物治療不充分及過度勞累有關，提示加強患者宣教的重要。對慢性收縮功能減低的心力衰竭，目前國內外心力衰竭指南一致推薦能夠改善預后的神經(jīng)內分泌拮抗劑治療，而本例患者從未服用過醛固酮受體拮抗劑，β受體阻滯劑服藥亦不規(guī)律，且劑量遠未達靶劑量(琥珀酸美托洛爾緩釋片靶劑量為195 mg/d)。腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)阻斷劑選擇了纈沙坦，而指南明確指出血管緊張素受體拮抗劑推薦用于不能耐受血管緊張素轉化酶抑制劑(angiotensin-converting enzyme inhibitor，ACEI)或經(jīng)利尿劑、ACEI和β受體阻滯劑治療后臨床癥狀改善不明顯，而又不能耐受醛固酮受體拮抗劑的LVEF降低的心力衰竭患者[1]。

入院后查尿常規(guī)正常；血常規(guī)未見異常；血總膽紅素27.8 μmol/L，直接膽紅素11.9 μmol/L，血鉀3.0 mmol/L，血肌酐110 μmol/L；心肌酶正常；N末端B型利鈉肽原3 422 pg/ml，BNP 873 ng/L；24 h尿蛋白0.13～0.26 g。血尿免疫固定電泳、血尿輕鏈未見異常。三碘甲狀原氨酸(T3)、四碘甲狀腺原氨酸(T4)正常，促甲狀腺素(TSH)輕度升高，為4.857 μIU/ml；α半乳糖苷酶活性正常。心電圖：竇性心律，心率97次/min，電軸左偏，Ⅰ度房室傳導阻滯，肢導聯(lián)低電壓(圖1)。動態(tài)心電圖：竇性心律，總心搏11萬次，22次室性期前收縮。腎血流圖：雙腎血流灌注及功能差，腎小球濾過率29.08 ml/min，右腎16.68 ml/min，左腎12.70 ml/min。超聲心動圖：雙房左室大，左心室舒張末徑66 mm，室壁均勻增厚，室間隔及左心室后壁室壁厚度均為12 mm，左心室心尖部可見較多肌小梁，左、右心室收縮功能減低，LVEF 30%，少-中量心包積液，左心室限制性舒張功能減低，輕度肺高壓，下腔靜脈增寬，吸氣變化率<50%(圖2)。冠狀動脈和腎動脈CT造影均陰性。眼科會診：高血壓視網(wǎng)膜病變Ⅱ期。

分析復查超聲心動圖提示全心增大，左心室壁輕度離心性肥厚，伴嚴重左心室收縮功能減低及舒張功能減低。甲狀腺功能減退患者可出現(xiàn)類似擴張型心肌病的甲狀腺功能減退性心肌病，而患者T3、T4正常，TSH輕度升高，只提示亞臨床甲狀腺功能減退，不足以引起嚴重的心肌病。部分肥厚型心肌病晚期可表現(xiàn)為左心室擴張，收縮功能減低，但肥厚型心肌病患者心電圖多有明顯的ST-T改變，且超聲心動圖多提示以室間隔為著的非對稱性左心室肥厚。Fabry病典型心臟表現(xiàn)為心肌肥厚、左心室收縮功能減低、心律失常伴腎臟損害、心臟疾病家族史，較易漏診，本例雖存在腎損害(蛋白尿、血肌酐升高)，但α半乳糖苷酶活性正常，并不支持該病診斷。歐洲心臟協(xié)會的分類標準將心肌病分為肥厚型心肌病、限制型心肌病、擴張型心肌病、致心律失常性右室心肌病以及未分類的心肌病[2]。此外患者左心室擴張、肥厚，又有肌小梁增多的心肌致密化不全的表現(xiàn)，其心臟形態(tài)和功能尚不易確切歸類于任一種已知的特發(fā)性心肌病。為進一步明確診斷，進行心臟磁共振成像檢查和基因檢測。

圖1 患者入院心電圖

A：心尖四腔心切面可見全心擴大，左心房73 mm×48 mm，右心房71 mm×53 mm，右心室基底部橫徑44 mm，左心室舒張末長徑90 mm；B：二尖瓣舒張早期縱向峰速度/二尖瓣舒張晚期縱向峰速度(E/A)>2，提示左心室限制性舒張功能減低圖2 經(jīng)胸超聲心動圖

心臟磁共振成像：全心增大，左、右心室壁運動彌漫減低；室間隔中下段心肌延遲強化；左心室中下部游離壁心肌略變薄，左、右心室中下部肌小梁增多；左心室心尖心肌致密化不全表現(xiàn)；二、三尖瓣及主動脈瓣反流；中量心包積液，雙側胸腔積液(圖3)。心肌病相關基因檢測：NEBL基因突變(c.515C>A，p.Thr172Lys)。

左心室中下段側壁(A)、心尖部(C)肌小梁增多(紅色箭頭所示)，室間隔中下段片狀延遲強化(B、D，藍色箭頭所示)。左心室平掃T1值(E)及細胞外間質容積分數(shù)(F)增高(參考值：PreT1=1250 ms，ECV=27%)圖3 心臟磁共振成像表現(xiàn)

分析心臟磁共振成像檢查提示患者存在較典型的LVNC影像表現(xiàn)，即舒張期左心室心肌疏松層/致密層≥2.3。雖然擴張型心肌病患者由于左心室腔擴張，也可在心尖部出現(xiàn)較多的突起的肌小梁，但數(shù)量上與LVNC相差甚遠，且缺乏深陷的肌小梁間隙，室壁厚度呈均勻性變薄，不同于LVNC的厚薄不均，且疏松層和致密層厚度之比往往<2。此外還發(fā)現(xiàn)，左心室心肌在平掃序列T1 Mapping上的T1值和細胞外間質容積分數(shù)(myocardial extracellular volume fraction，ECV)均明顯升高。T1 Mapping技術能夠直接定量心肌組織的T1值和ECV，可以無創(chuàng)評估許多不同的心肌病。傳統(tǒng)的釓延遲增強顯像(late gadolinium enhancement，LGE)能鑒別某些疾病狀態(tài)下的局限性心肌纖維化，但對彌漫性心肌纖維化則并不可靠。而T1 Mapping技術則更為敏感，能夠對LGE上不顯示或顯示不明顯的心肌病變進行量化評估。本例患者雖然僅在室間隔中下段發(fā)現(xiàn)節(jié)段性釓延遲強化，提示局灶性心肌纖維化，但利用T1 Mapping技術還發(fā)現(xiàn)左心室心肌各節(jié)段T1值均升高，意味著心肌纖維化不僅出現(xiàn)在非致密的左心室中下段及心尖部，也見于未合并致密化不全的左心室其他節(jié)段?；颊叽嬖谛募〖毎膹V泛受累，進一步基因檢測證實其存在NEBL基因突變。

患者原發(fā)病因考慮遺傳相關心肌病，在優(yōu)化藥物治療基礎上，是否有器械治療指征？另一方面，患者病程中曾出現(xiàn)少量蛋白尿，伴血肌酐110 μmol/L，腎小球濾過率降低，外院腎活檢示系膜增生性腎炎。為明確腎損害原因請腎內科會診：目前尿蛋白基本轉陰，臨床病程符合系膜增生性腎小球腎炎的自愈傾向；肌酐輕度升高考慮與心力衰竭體循環(huán)灌注不足有關，可積極治療心力衰竭，在監(jiān)測下使用腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)阻斷劑。

分析2016年歐洲心臟病學會急慢性心力衰竭診治指南明確指出埋藏式心律轉復自動除顫儀(implantable cardioverter defibrillator，ICD)治療指征[1]：非缺血性心臟病，預期生存1年以上，最佳藥物治療基礎上，NYHA心功能分級Ⅱ～Ⅳ，LVEF<35%，ⅠA類推薦；NYHAⅠ級，LVEF<30%，ⅡA類推薦。患者遺傳性心肌病明確，目前NYHA Ⅱ級，LVEF<35%，在給予最佳藥物治療基礎上應考慮ICD治療。患者心電圖QRS波<130 ms，無心臟再同步化治療(cardiac resynchronization therapy，CRT)指征?？紤]患者血肌酐升高繼發(fā)于心力衰竭，且現(xiàn)階段腎炎有自愈傾向，暫不需要激素及免疫抑制劑治療。

心力衰竭治療上將纈沙坦調整為沙庫巴曲纈沙坦鈉片(諾欣妥)，計劃優(yōu)化藥物治療3個月后再評估是否植入ICD以預防惡性心律失常。心力衰竭治療初始方案：沙庫巴曲纈沙坦鈉片50 mg，每日2次；同時繼續(xù)卡維地洛12.5 mg，每日2次，螺內酯20 mg/d口服。觀察10 d，患者氣短完全緩解，水腫消退，NYHA心功能恢復至Ⅰ級，體重較入院時下降5 kg。血壓從130～140/90～100 mmHg降至110/70mmHg左右，心率70次/min，患者繼續(xù)出院隨診。

分析患者最終診斷為遺傳相關心肌病，考慮與NEBL基因突變相關。NEBL基因位于10p12-p14染色體，編碼的Nebulette蛋白是一種肌小節(jié)Z盤蛋白，分子量107 000，通過與肌動蛋白、原肌球蛋白-肌鈣蛋白形成復合體，介導機械傳感和壓力傳遞。該基因突變可導致擴張型心肌病、心內膜纖維化及充血性心力衰竭。NEBL基因有28個外顯子，常見DNA突變位點為c.512A>G、c.523G>A、c.1742A>G、c.1954A>C、c.2240C>T和c.2747C>T，其編碼的蛋白常見突變位點為Gly202Arg和Ala592Glu[3]。本例患者基因突變?yōu)閏.515C>A，p.Thr172Lys，即cDNA文庫中第515位堿基由胞嘧啶(C)變成了腺嘌呤(A)，蛋白質肽鏈172位從蘇氨酸變成了賴氨酸，屬于一種尚未被報道過的新的錯義突變。既往有研究通過心臟磁共振成像檢查發(fā)現(xiàn)G202R基因突變的轉基因小鼠心率更慢，心尖相對于心底的扭轉度更低；進一步的電鏡檢查中，G202R及A592E突變小鼠的心肌細胞存在廣泛的橋粒分離、細胞膜破壞、條帶長度增加、T管面積增加等改變[4]。有學者對NEBL基因突變先證者臨床特征進行了歸納總結[3]，共計389例心肌病患者中(臨床心肌病類型包括擴張型心肌病、肥厚型心肌病及LVNC)，發(fā)現(xiàn)6種NEBL的錯義突變(1.8%)，分布在7例患者中，年齡范圍14～53歲，左心室舒張末內徑43～78 mm，LVEF 15%～75%，室間隔厚度10～26 mm，可見大部分NEBL突變患者室壁厚度不薄，表現(xiàn)出與擴張型心肌病不同的影像特征。而512例對照組患者未發(fā)現(xiàn)NEBL突變。事實上，在37種與心肌病相關的基因中，高達20種基因可以導致至少兩種類型的心肌病。其中NEBL、ANKRD1、NEXN、MYPN、CSRP3、ACTN2、VCL共7種Z盤基因，均能引起2種或以上類型的心肌病。因此，NEBL作為一種Z盤基因與肥厚型心肌病、擴張型心肌病及LVNC均有顯著相關性。本例患者雖然沒有遺傳相關心肌病的陽性家族史，但NEBL基因突變可以解釋患者所有的心臟受累特征。

作為一種抗心力衰竭的新型藥物，沙庫巴曲纈沙坦鈉片是纈沙坦基團和沙庫巴曲(腦啡肽酶抑制劑)相結合的單一物質分子。作用機制涵蓋纈沙坦和沙庫巴曲的雙重作用機制：沙庫巴曲通過抑制腦啡肽酶來減少利鈉肽、緩激肽和其他肽類的降解。高濃度的心房鈉尿肽(atrial natriuretic peptide，ANP)和BNP通過與利鈉肽受體結合，以及增加環(huán)磷酸鳥苷(cyclic guanosine monophosphate，cGMP)生成而發(fā)揮生理作用，最終效應為增強利尿、尿鈉排泄、心肌松弛和抗心肌重構。ANP和BNP還能抑制腎素和醛固酮分泌。纈沙坦拮抗血管緊張素Ⅱ與1型受體(AT1)結合，減輕血管收縮、水鈉潴留和心肌肥厚?；赑ARADIGM-HF試驗的結果：在慢性射血分數(shù)減低心力衰竭中沙庫巴曲纈沙坦優(yōu)于依那普利，2016年歐洲心臟病學會急慢性心力衰竭診治指南更新推薦[1]，血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑適用于經(jīng)ACEI、醛固酮受體拮抗劑和β受體阻滯劑優(yōu)化治療仍有癥狀的、非臥床的收縮性心力衰竭(LVEF≤35%)患者，可用來替代ACEI，以進一步降低心力衰竭住院和死亡風險。本例患者加用沙庫巴曲纈沙坦鈉片后心力衰竭癥狀改善明顯，其長期預后還需進一步隨訪觀察。

本例提示，對于難以歸類到已知臨床類型心肌病的心力衰竭患者，即使無陽性家族史，也應考慮存在遺傳性心肌病可能。心肌病相關基因檢測是重要的篩查手段。慢性充血性心力衰竭患者的規(guī)范化治療對于改善臨床心功能和預后非常關鍵，血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑等抗心力衰竭新藥值得期待。

利益沖突：無

參 考 文 獻

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