（上海市寶山區(qū)羅店醫(yī)院 上海 201908）

章曉潔 王利（通訊作者）

異位妊娠的發(fā)生率在妊娠中約占1.5%～2%。目前認(rèn)為有四種不同的治療方式：保守治療，藥物治療，保守手術(shù)和根治性手術(shù)。對于不同方式的選擇，仍然是一個(gè)爭論的話題，并沒有明確的治療指南。而受限于醫(yī)療條件及手術(shù)方案的選擇，藥物治療更容易被患者所接受，是首選的治療。藥物治療依賴于早期診斷。目前治療異位懷孕的藥物中，甲氨蝶呤是首選的藥物。有時(shí)需要多次注射，但10～25%的患者注射甲氨蝶呤后，仍需要進(jìn)一步手術(shù)處理。最近,一些研究顯示將吉非替尼和甲氨蝶呤聯(lián)合適用，可以提高藥物治療的效果和減少再次手術(shù)的幾率[1]。本文主要探討甲氨蝶呤聯(lián)合吉非替尼在輸卵管及非輸卵管異位妊娠中的療效和安全性，及聯(lián)合應(yīng)用后患者的耐受性及是否甲氨蝶呤需要進(jìn)行額外注射及進(jìn)一步手術(shù)治療。

1.吉非替尼

吉非替尼是一種口服EGF（表皮生長因子）受體酪氨酸激酶抑制劑，主要用于乳腺癌中癌和非小細(xì)胞型肺癌。這種藥物可以選擇性地抑制表皮生長因子酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域受體和阻斷信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑在腫瘤細(xì)胞增殖過程中的作用[2]。正常人胎盤表皮生長因子受體表達(dá)水平超過平均組織表達(dá)水平的30倍以上。是惡性組織外最高的表皮生長因子受體表達(dá)。在異位妊娠的胎盤也被證實(shí)具體高表達(dá)的受體存在。

2.吉非替尼的影響

臨床前研究評估甲氨蝶呤聯(lián)合吉非替尼相比單用甲氨蝶呤與單用吉非替尼對胎盤細(xì)胞生長的抑制作用。研究發(fā)現(xiàn)單用甲氨蝶呤抑制胎盤細(xì)胞生長的作用具有劑量依賴性，而單用吉非替尼對胎盤細(xì)胞生長的抑制作用較弱。相比之下，甲氨蝶呤聯(lián)合逐漸增加劑量的吉非替尼，有一個(gè)有效的添加劑濃度的影響。這研究還表明，氨甲蝶呤聯(lián)合吉非替尼不僅可以抑制細(xì)胞的生長，但也引起細(xì)胞死亡[3]。試驗(yàn)研究在小鼠皮下注入人胎盤細(xì)胞，和宮內(nèi)早孕細(xì)胞的比較。甲氨喋呤劑量依賴性反應(yīng)性與吉非替尼相似。而聯(lián)合應(yīng)用較單用效果有明顯的反應(yīng)。

3.效果

一階段研究中，選取十二例異位妊娠婦女，治療使用甲氨蝶呤（50毫克/平方米，肌肉注射）和吉非替尼（250 mg口服，1天劑量，選取三名婦女，3天劑量，1、2、3天各服一次劑量，選取3名婦女，和七天劑量，1、2、3、4、5、6、7次各服一次劑量，選取6名婦女）。12例中10例患者（83%）通過聯(lián)合應(yīng)用氨甲喋呤和吉非替尼解決了異位妊娠，10例中其中1例補(bǔ)充注射了甲氨蝶呤。相比71歷史對照組單用甲氨蝶呤治療異位妊娠，人絨毛膜促性腺激素4日和7天治療后的婦女的水平聯(lián)合治療組明顯降低（P＜0.05）和平均恢復(fù)時(shí)間為11天，較單用甲氨蝶呤明顯縮短（P=0.02）。二期開放式多中心臨床試驗(yàn)聯(lián)合吉非替尼（250毫克口服，每日7天）和甲氨蝶呤（50毫克/平方米），肌肉注射）治療異位妊娠。這個(gè)研究在2013年發(fā)表，對于非輸卵管異位妊娠，霍恩等人曾發(fā)表用甲氨蝶呤和吉非替尼治療非輸卵管性異位妊娠。病例組中選取了八名婦女入組病例，五例異位妊娠，三例為剖宮產(chǎn)術(shù)后異位妊娠。8例中無病例需進(jìn)一步的手術(shù)補(bǔ)救治療，有五名婦女使用了2次甲氨甲蝶呤注射（其中三個(gè)，因?yàn)樵?和4天之間血清HCG顯著升高；另2例使用后4～7天血HCG沒有下跌超過15%。

4.討論

這些初步的結(jié)果是非常有前途的，但需要進(jìn)行進(jìn)一步的廣泛探討。吉非替尼治療輸卵管異位妊娠已經(jīng)引起了關(guān)注。甲氨蝶呤和吉非替尼治療非輸卵管性異位妊娠增加了藥物治療的成功率，降低了再次手術(shù)的幾率，明顯減少住院時(shí)間和醫(yī)療成本[4]。由于存在較高的副反應(yīng)，對于術(shù)后是否使用甲氨蝶呤目前存在爭議，而吉非替尼可以抑制滋養(yǎng)細(xì)胞的持續(xù)生長。對于術(shù)后使用可以起到更好的效果，已被證實(shí)為有效和安全。另一個(gè)值得關(guān)注的是藥物治療非輸卵管妊娠的異位妊娠，存在一定的出血風(fēng)險(xiǎn)。氨甲蝶呤聯(lián)合吉非替尼對再次妊娠率有無影響需要進(jìn)一步的評估及探討，而對再孕胎兒的影響亦需要進(jìn)一步的評估[5]。

5.結(jié)論

吉非替尼聯(lián)合甲氨蝶呤聯(lián)可能會是異位妊娠藥物治療的未來。不過大范圍的廣泛應(yīng)用還需要第二階段和第三階段臨床研究結(jié)果證實(shí)。而對于治療其他的如非輸卵管異位妊娠或絨毛膜癌，好需要進(jìn)一步的隨機(jī)對照試驗(yàn)研究。

[1]Chang J, Elam-Evans LD, Berg CJ, Herndon J, Flowers L,Seed KA, et al. Pregnancy-related mortality surveillance-United States, 1991-1999. Morbidity and mortality weekly report Surveillance summaries.2003;52(2)：1-8.

[2]Farquhar CM. Ectopicpregnancy. Lancet.2005;366(9485)：583-591.

[3]Capmas P, Bouyer J, Fernandez H. Treatment of ectopic pregnancies in 2014： new answers to some old questions.Fertility and Sterility. 2014;101(3)：615-620.

[4]de Bennetot M, Rabischong B, Aublet-Cuvelier B, Belard F,Fernandez H, Bouyer J, et al. Fertility after tubal ectopic pregnancy： results of a population-based study. Fertility and Sterility. 2012;98(5)：1271-1276.e1-3.

[5]Fernandez H, Capella-Allouc S, Audibert F. Success rates of methotrexate in ectopic pregnancy? Fertility and Sterility. 1998;70(3)：596-597.