安 婷 仝秀清

1)內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)，內(nèi)蒙古 呼和浩特 010000 2)內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院，內(nèi)蒙古 呼和浩特 010000

缺血性腦卒中(ischemic stroke，IS)在我國(guó)存在著高患病率、致殘率及病死率的特點(diǎn)。其病因具有復(fù)雜性和異質(zhì)性，絕大多數(shù)的IS疾病是由于暫時(shí)性或永久性腦血管梗死，產(chǎn)生不同程度的局灶性腦缺血后的不可逆性損傷，從而引起一系列的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。更加不幸的是，該病很可能會(huì)使患者出現(xiàn)額外的認(rèn)知和精神障礙，這為家庭帶來(lái)了沉重負(fù)擔(dān)，也為社會(huì)帶來(lái)了嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問(wèn)題。為盡可能明確病因，更加利于診斷及治療，我國(guó)通常采用國(guó)際上公認(rèn)的TOAST分型進(jìn)行研究，主要包含大動(dòng)脈粥樣硬化型、小動(dòng)脈閉塞型、主動(dòng)脈及心源性、其他原因及原因不明等五種亞型[1-2]。由于研究種族差異及地域環(huán)境等多種因素影響，IS各亞型在卒中分型中所占的比例大小尚不統(tǒng)一。經(jīng)過(guò)多次研究證實(shí)，我國(guó)主要以大動(dòng)脈粥樣硬化型(LAA)及小動(dòng)脈閉塞型(SAO)最常見(jiàn)[3-5]。因此，本篇文章主要對(duì)LAA型及SAO型IS之間的差異進(jìn)行綜述，詳細(xì)說(shuō)明兩種亞型在各個(gè)方面的不同表現(xiàn)，包括診斷標(biāo)準(zhǔn)、病理機(jī)制、危險(xiǎn)因素、臨床表現(xiàn)及體征、影像學(xué)表現(xiàn)、治療及預(yù)防等。

1 診斷標(biāo)準(zhǔn)差異

隨著我國(guó)醫(yī)學(xué)技術(shù)及知識(shí)水平的發(fā)展，對(duì)卒中亞型的診斷標(biāo)準(zhǔn)越來(lái)越精準(zhǔn)。目前認(rèn)為，LAA型診斷標(biāo)準(zhǔn)：患者通過(guò)血管影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)與腦梗死神經(jīng)功能缺損相對(duì)應(yīng)的顱內(nèi)外大動(dòng)脈閉塞或狹窄(狹窄≥動(dòng)脈橫斷面的50%)，并且有至少一個(gè)以上危險(xiǎn)因素或動(dòng)脈粥樣硬化證據(jù)。還有一些有特點(diǎn)的臨床表現(xiàn)及體征有助于診斷，本文闡述如下。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)腦卒中的發(fā)生為心源性的或有中度以上致使心源性卒中的危險(xiǎn)因素；(2)狹窄≥50%或完全閉塞的腦部大動(dòng)脈支配區(qū)以外出現(xiàn)梗死病灶。

SAO型診斷標(biāo)準(zhǔn)：如下三項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)具備其一便可，(1)具有代表性的腔隙性梗死的臨床表現(xiàn)，并且影像學(xué)檢查得知，與神經(jīng)功能缺失相符合的病灶最大直徑<1.5 cm，邊界清楚；(2)非典型腔梗臨床表現(xiàn)，檢查發(fā)現(xiàn)直徑<1.5 cm病灶；(3)有腔隙性梗死的癥狀，但并不具有代表性，影像學(xué)也沒(méi)有檢查出相符的病灶，相關(guān)檢查可能還需要進(jìn)一步完善。若病史中有高血壓、糖尿病可做為支持條件。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)心源性卒中或顱內(nèi)外大動(dòng)脈病變而至的腔隙性梗死；(2)皮質(zhì)及皮質(zhì)以下≥1.5 cm的梗塞灶。

2 病理機(jī)制差異

2．1病理改變差異LAA型及SAO型屬于IS的兩種亞型，而IS的本質(zhì)是一種血管病變疾病，因此，兩者在病理機(jī)制上必然存在一定的可比性。大動(dòng)脈粥樣硬化型缺血性腦卒中的病理改變正如其命名一樣，為大動(dòng)脈的粥樣硬化性改變。迄今為止，動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)病機(jī)制尚未完全明了，可以確定的是該結(jié)果是由多種因素一同參與而產(chǎn)生的。當(dāng)機(jī)體存在高脂血癥、吸煙等危險(xiǎn)因素時(shí)，引發(fā)血管內(nèi)脂質(zhì)沉積，一系列的炎癥反應(yīng)被激活，如炎癥細(xì)胞和促炎因子釋放、平滑肌細(xì)胞增殖和遷移[6-8]。如果病情不能得到及時(shí)控制，最終促使大動(dòng)脈狹窄甚至閉塞，腦組織有效供血不足誘發(fā)腦卒中。而SAO型腦卒中的發(fā)生是由于穿支動(dòng)脈或終末小動(dòng)脈本身病變[9]。穿支動(dòng)脈包括Heubner動(dòng)脈、豆紋動(dòng)脈、脈絡(luò)膜前動(dòng)脈、橋腦旁正中動(dòng)脈、丘腦膝狀動(dòng)脈、丘腦穿通動(dòng)脈等。慢性疾病如高血壓、糖尿病等，對(duì)機(jī)體長(zhǎng)期性的損害，導(dǎo)致小血管彌漫性破壞，節(jié)段性動(dòng)脈解體而引發(fā)腔隙性梗死。研究證實(shí)，腦部間質(zhì)液成分的構(gòu)成異常到一定程度后導(dǎo)致軸突發(fā)生變性，或者血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙為SAO型主要發(fā)病機(jī)制[10-12]。內(nèi)皮細(xì)胞損傷使血腦屏障通透性增加，血液成分進(jìn)入周?chē)M織，從而引起周?chē)窠?jīng)壞死和膠質(zhì)細(xì)胞增生。

2．2腦血流自動(dòng)調(diào)節(jié)機(jī)制差異人體血管存在自動(dòng)的調(diào)節(jié)功能，根據(jù)機(jī)體所處環(huán)境出現(xiàn)應(yīng)激或應(yīng)急反應(yīng)。該項(xiàng)功能逐漸做為評(píng)估腦血管損傷程度的有力指標(biāo)。LAA型及SAO型腦卒中對(duì)腦部的損傷程度不同，腦血流自動(dòng)調(diào)節(jié)功能一定也存在差異。國(guó)內(nèi)研究者用超聲監(jiān)測(cè)患者在安靜狀態(tài)下雙側(cè)大腦中動(dòng)脈血流速度，發(fā)現(xiàn)LAA型腦卒中患者只是患側(cè)的腦血管調(diào)節(jié)功能受損，而SAO型雙側(cè)均受損[13]。這很可能與各亞型的發(fā)病機(jī)制不同有關(guān)，需要大量試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)這一理論。

3 危險(xiǎn)因素差異

不同的病因可形成不同類(lèi)型的IS，尋找出病因相關(guān)的危險(xiǎn)因素，確定兩者之間的相互關(guān)系，對(duì)疾病的預(yù)防及治療有著至關(guān)重要的作用。兩種亞型在危險(xiǎn)因素方面存在一定的傾向性，因此各亞型間的鑒別要點(diǎn)也可體現(xiàn)在危險(xiǎn)因素的差異上，不同的風(fēng)險(xiǎn)因素概況與不同的亞型有著不同的關(guān)聯(lián)，這是很具有參考價(jià)值的分型條件。腦血管疾病危險(xiǎn)因素按照控制程度區(qū)分，分為可控因素和不可控因素，將進(jìn)行分類(lèi)闡述。

3．1可控因素可控因素是指在人為調(diào)控下可以改變?cè)囼?yàn)指標(biāo)的因素。兩種亞型的發(fā)生與多種因素有關(guān)。生物學(xué)標(biāo)志物與腦卒中的相關(guān)性研究越來(lái)越受到關(guān)注[14]。在脂代謝方面，氧化低密度脂蛋白(ox-LDL)和脂蛋白a與LAA型腦卒中更具有相關(guān)性[15-16]。我國(guó)胡進(jìn)等[17]人指出，甘油三酯是青年缺血性腦卒中分型中大動(dòng)脈粥樣硬化型的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。在凝血相關(guān)因子方面，纖維蛋白及D-二聚體在LAA型中的濃度較SAO型高，纖維蛋白更加明顯[18]。許多血清學(xué)指標(biāo)也存在差異，如超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、金屬基質(zhì)蛋白酶9(MMP9)、白介素6(IL-6)濃度、脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2(LP-PLA2)的表達(dá)水平在兩種亞型中均有所升高，這些均是炎癥反應(yīng)的重要參與者，兩種亞型的炎癥反應(yīng)程度存在差異，因此指標(biāo)的表達(dá)也就有差異，而在LAA型中的表達(dá)明顯高于SAO型。LAA型腦卒中臨床癥狀與影像學(xué)表現(xiàn)更加嚴(yán)重，與SAO型相比具有病情更重、梗死灶更大、治療更繁瑣、恢復(fù)速度更慢的特點(diǎn)，毋庸置疑其炎癥反應(yīng)也更加明顯[18]。而CXCL16作為一種炎癥趨化因子，因此與大動(dòng)脈粥樣硬化型腦卒中的關(guān)系更加密切。更重要的是，CXCL16是LAA型腦卒中獨(dú)立的危險(xiǎn)因素[19-21]。同樣，白細(xì)胞是炎癥反應(yīng)必不可少的參與者，其表達(dá)在LAA型中更加突出。溶血磷脂酸(LPA)主要反應(yīng)血小板的活化程度，LAA型中升高的程度最明顯，SAO型中程度最低[22]。骨保護(hù)素(OPG)也可做為一項(xiàng)區(qū)分兩種亞型的參考指標(biāo)，與小血管疾病相比，大血管疾病的骨保護(hù)素(OPG)血清水平增高更明顯。國(guó)內(nèi)外有關(guān)報(bào)道[23-24]指出，LAA型腦卒中OPG水平高于SAO型。同型半胱氨酸(Hcy)可通過(guò)多種機(jī)制觸發(fā)AS，如內(nèi)皮細(xì)胞毒性、激活凝血機(jī)制、促進(jìn)細(xì)胞凋亡等，而尿酸是機(jī)體生化代謝指標(biāo)，與腦卒中的發(fā)病和預(yù)后有關(guān)，對(duì)大小血管損害有所不同，兩者均在LAA型腦卒中呈現(xiàn)顯著升高狀態(tài)[25]。血清胱抑素C是半胱氨酸蛋白酶抑制物，作為血管壁生理特性維持者，在患病期間，其水平在LAA型腦卒中中均高于SAO型[26-27]。血清髓鞘堿性蛋白(MBP)是髓鞘的組成成份，該值升高是中樞神經(jīng)系統(tǒng)破壞以后大量釋放入血的結(jié)果，LAA型的含量明顯高于SAO型。基因rs3744700多態(tài)位點(diǎn)GG基因型與LAA型腦卒中的相關(guān)性較SAO型更高[19]。研究證實(shí)，無(wú)論在老年人中還是在青年人中，高血壓、糖尿病等慢性疾病對(duì)SAO型腦卒中的影響更大[28-29]，高血壓與SAO型輕度認(rèn)知功能障礙有明顯相關(guān)性[30]；血漿黏度屬于血液流變學(xué)的一項(xiàng)重要參數(shù)，終末血管的灌注水平受其影響，并且高血壓、糖尿病等疾病也可以導(dǎo)致該值升高。由此可得出，血漿黏度的變化更易導(dǎo)致SAO型腦卒中的發(fā)生[31]。過(guò)度吸煙、飲酒等不良習(xí)慣對(duì)LAA型的影響較SAO型更大[32]。

3．2不可控因素大動(dòng)脈粥樣硬化是45～70歲年齡段最常見(jiàn)的病因，而微血管病與平均年齡的最高值有關(guān)；在性別方面，LAA型中男性患者出現(xiàn)的頻率比SAO型更多。有短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)既往病史較常見(jiàn)于LAA型[33]。LAA型的NIHSS評(píng)分及Rankin評(píng)分明顯高于SAO型，而SAO型的Barthel指數(shù)高于LAA型[34]。還有其他危險(xiǎn)因素在兩種亞型腦卒中中均有較大影響，如甘油三酯、總膽固醇、高密度脂蛋白、血清鐵蛋白、腦鈉肽前體及其他代謝指標(biāo)等報(bào)道尚不一致，還存在許多爭(zhēng)議。肥胖、偏頭痛、心臟、免疫系統(tǒng)等疾病在兩種亞型中并未報(bào)道存在差異性，需要加大樣本量做進(jìn)一步探究。

4 臨床表現(xiàn)及體征差異

LAA型卒中的臨床表現(xiàn)為急性起病，在安靜或者睡眠中發(fā)病，進(jìn)展較SAO型迅速，癥狀較重，患者意識(shí)障礙程度與梗死部位及面積有關(guān)。病史中常有以下表現(xiàn)，曾多次出現(xiàn)TIA如肢體麻木、無(wú)力等癥狀，一般是同一動(dòng)脈供血區(qū)內(nèi)的反復(fù)發(fā)作所致；體征主要表現(xiàn)為皮層損害狀態(tài)，例如失語(yǔ)及意識(shí)、體象、運(yùn)動(dòng)等方面出現(xiàn)障礙，也可表現(xiàn)為腦干、小腦病變體征；頸動(dòng)脈雜音、脈搏變?nèi)趸驘o(wú)脈、雙側(cè)血壓不對(duì)稱(chēng)等；SAO型卒中的臨床表現(xiàn)也屬于急性發(fā)作，一般在安靜狀態(tài)下發(fā)病，臨床癥狀較輕或者無(wú)明顯癥狀和體征，患者意識(shí)清醒，如有臨床癥狀，表現(xiàn)為各種腔隙性梗死綜合征，如純運(yùn)動(dòng)性、純感覺(jué)性、感覺(jué)運(yùn)動(dòng)性、共濟(jì)失調(diào)、輕偏癱綜合征、構(gòu)音不良-笨手綜合征或者其他綜合征，無(wú)大腦皮層受累的癥狀，若出現(xiàn)意識(shí)改變、視空間障礙、失語(yǔ)、高級(jí)活動(dòng)異常等不屬于該分型。

5 檢驗(yàn)(血清學(xué)指標(biāo))差異

血清學(xué)指標(biāo)與前面闡述的危險(xiǎn)因素大致相同，根據(jù)患者血漿生物學(xué)指標(biāo)可以做為腦卒中病因分型的參考，不同生物學(xué)機(jī)制將會(huì)引起不同程度的檢驗(yàn)指標(biāo)變化，對(duì)于表型均一的病因亞型進(jìn)行區(qū)分并做長(zhǎng)期預(yù)測(cè)。并且血清學(xué)指標(biāo)不同程度的表達(dá)可以更好的預(yù)測(cè)腦卒中發(fā)病的危險(xiǎn)度，進(jìn)一步判斷病情，為一級(jí)預(yù)防及二級(jí)預(yù)防提供更準(zhǔn)確的方向，在這里不將重復(fù)說(shuō)明。

6 影像學(xué)檢查差異

就目前影像技術(shù)來(lái)看，腦卒中發(fā)病6 h以前，CT及MRI的常規(guī)序列(T1WI、T2WI及FLAIR)并不能準(zhǔn)確描述。DWI主要檢測(cè)存活的個(gè)體各部分組織內(nèi)水分子的擴(kuò)散運(yùn)動(dòng)情況，因此可以在影像上呈現(xiàn)出早期的病灶。LAA型腦卒中較SAO型更易出現(xiàn)大面積腦梗死，病灶在CT上為低密度影像，初期可呈現(xiàn)出腦水腫和占位效應(yīng)，2～3周將演變出模糊效應(yīng)；而在T1加權(quán)像上梗死灶為低信號(hào)，在T2加權(quán)像和FLAIR上為高信號(hào)；磁共振動(dòng)態(tài)增強(qiáng)掃描結(jié)合造影劑則會(huì)出現(xiàn)缺血灶的強(qiáng)化現(xiàn)象。LAA型腦卒中病灶位于半卵圓中心的顯著多于SAO型，位于丘腦、側(cè)腦室旁、基底節(jié)區(qū)的顯著低于SAO型，其他部位未見(jiàn)明顯差異[35-36]。

LAA型影像學(xué)表現(xiàn)：因?yàn)樵搧喰褪怯纱髣?dòng)脈硬化所致，病灶范圍較大，其直徑一般>1.5 cm，主要分布在腦干、小腦、半球、大腦皮層等部位。血管相關(guān)檢查得知顱內(nèi)外大動(dòng)脈如頸動(dòng)脈、椎基底動(dòng)脈、大腦前、中、后動(dòng)脈及其分支部分狹窄程度≥50%血管橫截面積甚至完全閉塞，若正?？膳懦摲中?。

SAO型影像學(xué)表現(xiàn)：該亞型的形成是由于皮質(zhì)下小動(dòng)脈病變，梗死灶直徑<1.5 cm或者影像表現(xiàn)正常。一般分布在深部腦白質(zhì)、腦干等部位，病灶彌散。若是心源性或者血管檢查發(fā)現(xiàn)頸內(nèi)動(dòng)脈的顱外段狹窄≥50%不認(rèn)為是該分型。

7 預(yù)后及治療差異

治療：腦卒中治療包括有抗血小板聚集、抗凝、調(diào)脂、穩(wěn)定斑塊、促進(jìn)循環(huán)、改善代謝、清除氧自由基、營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)等，更加嚴(yán)重者可考慮溶栓、頸動(dòng)脈內(nèi)膜剝脫術(shù)、支架植入術(shù)、外科手術(shù)等治療方案。對(duì)于兩種亞型，治療方案及藥物效果是有差異的，這與病理生理機(jī)制有關(guān)，LAA型腦卒中抗血小板、抗凝、調(diào)脂、降Hcy治療更有效；SAO型腦卒中更需要控制血壓、血糖。我國(guó)大量學(xué)者臨床實(shí)驗(yàn)后得出，尤瑞克林(人尿激肽原酶)對(duì)LAA型療效更好[37]。兩種亞型治療的側(cè)重點(diǎn)是不同的，制定個(gè)體化治療方案，更加利于疾病的轉(zhuǎn)歸。如果不能準(zhǔn)確、迅速的做出分型，為不耽誤患者治療時(shí)間，可在用藥合理的范圍內(nèi)試探性的擬定治療方案，用藥過(guò)程中根據(jù)患者恢復(fù)情況調(diào)整方案并判斷分型。

預(yù)后：SAO型患者患病率、預(yù)后不佳的發(fā)生率、復(fù)發(fā)率及病死率較低[38-39]；LAA型則相反，患病率、早期復(fù)發(fā)率及病死率均比前者高，且臨床并發(fā)癥也較多。因?yàn)長(zhǎng)AA型病情更重，預(yù)后更差，后期更應(yīng)該被重視并且加強(qiáng)康復(fù)治療。了解兩種亞型的預(yù)后情況，可以更好的掌握卒中診斷技巧并進(jìn)行特定治療，更徹底的評(píng)估患者所處的神經(jīng)狀態(tài)。

8 展望

綜上所述，因?yàn)榕R床醫(yī)師在TOAST分型上存有主觀性及局限性，根據(jù)LAA型及SAO型之間的特征性差異，可以更準(zhǔn)確的做出分型并針對(duì)性的預(yù)防、診斷及治療疾病。雖然越來(lái)越多的研究者重視該項(xiàng)研究，但是目前還有很多的亞型間差異沒(méi)有被臨床實(shí)驗(yàn)證實(shí)，需要對(duì)其做進(jìn)一步的探索。比如在危險(xiǎn)因素及血清學(xué)指標(biāo)方面有必要做深入的探查，以更明確的做出初步病因?qū)W分型，同時(shí)也能提高科研的價(jià)值。兩亞型間差異性越顯著，越能證明病理機(jī)制的不同，更證明了缺血性腦卒中是一種多病因的疾病。我們必須關(guān)注所有已知的血管風(fēng)險(xiǎn)因素，更加快速有效的掌握病情的詳細(xì)情況，根據(jù)不斷完善的檢查及化驗(yàn)，及時(shí)準(zhǔn)確的對(duì)每個(gè)患者進(jìn)行優(yōu)化及干預(yù)，有針對(duì)性的擬定治療方案，病情恢復(fù)的同時(shí)，有側(cè)重點(diǎn)的監(jiān)測(cè)生化及影像學(xué)指標(biāo)，更加有利于判斷疾病預(yù)后。

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