張二飛 趙曉英 張莉 閆汝虎 孫冬冬 侯立朝

712300西安，中國人民解放軍空軍軍醫(yī)大學第一附屬醫(yī)院麻醉科(張二飛、趙曉英、張莉、閆汝虎、侯立朝)，心內(nèi)科(孫冬冬)；716000，延安大學附屬醫(yī)院麻醉科(張二飛)；030001太原，山西醫(yī)科大學第二醫(yī)院麻醉科(趙曉英)

膿毒癥是一種復雜的全身性疾病，為機體對感染反應的失控引起的危及生命的器官功能障礙[1]。膿毒癥的高發(fā)病率、高死亡率和高住院費用，日益引起人們的重視。膿毒癥誘導的心肌病(sepsis-induced cardiomyopathy，SIC)為膿毒癥引起的心臟整體但可逆的功能障礙。但若不能及時有效地改善SIC，則患者病死率更高。SIC的發(fā)病機制復雜，涉及炎癥介質(zhì)失調(diào)、線粒體功能障礙、氧化應激、鈣調(diào)節(jié)紊亂、自主神經(jīng)系統(tǒng)失調(diào)和內(nèi)皮功能障礙等[2]。本文回顧了關(guān)于SIC的機制和治療的最新文獻，希望發(fā)現(xiàn)治療SIC的新方法。

1 流行病學

流行病學研究顯示，中國膿毒癥在ICU和普通病房的死亡率分別為28.7%和33.5%[3]。研究進一步發(fā)現(xiàn)，ICU住院的膿毒癥患者中有22.8%出現(xiàn)左心室功能障礙[4]；近期梅奧診所的一項研究也證實，ICU住院的578例膿毒癥患者，169例(29%)發(fā)生心臟功能障礙(超聲心動圖提示左心室射血分數(shù)<50%，或ICU入院后的第一個24小時心肌肌鈣蛋白T>0.01 ng/ml，或N末端B型利鈉肽原>500 pg/ml)，23例(4%)出現(xiàn)心肌抑制表現(xiàn)(新檢測的左心室射血分數(shù)小于之前檢測結(jié)果的50%)；此外，ICU中心功能障礙的致死率高達11.9%，普通病房為19.7%[5]。SIC引起的心臟結(jié)構(gòu)重構(gòu)和電活動障礙，最終導致心臟泵衰竭，是膿毒癥引起心功能不全的主要原因[6]。因此，探索改善SIC機制及應對策略，對改善患者預后有重要意義。

2 心肌損傷的機制

2.1 炎性損傷

膿毒癥中，細菌感染通過菌壁成分如脂多糖等病原相關(guān)分子模式激活Toll樣受體(Toll-like receptor，TLR)，尤其是TLR-4的激活，促進炎性細胞在心肌組織的浸潤，引發(fā)心肌抑制[7]。另一項研究表明，在脂多糖(lipopolysaccharide， LPS)誘導的膿毒癥小鼠模型中通過激活心肌細胞核因子κB(nuclear factor κB， NF-κB)，磷酸化NF-κB 亞基p65，促進循環(huán)中腫瘤壞死因子α(tumour-necrosis factor-α， TNF-α)的產(chǎn)生，抑制心肌功能，引起膿毒癥小鼠的左心室收縮功能下降[8]。在膿毒癥中，細胞內(nèi)多蛋白復合物NLRP3炎性小體大量激活，導致白細胞介素(interleukin，IL)-1β和IL-18的成熟和釋放增加，降低心肌細胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷(cyclic adenosine monophosphate， cAMP)水平，抑制心肌的收縮功能，最終引起心肌功能障礙[9]。因此，減輕膿毒癥心肌的炎性反應是改善SIC的策略之一。

2.2 心肌細胞線粒體的損傷

心肌細胞線粒體的功能影響心肌的收縮功能，而膿毒癥可引起線粒體損傷，減少細胞能量的產(chǎn)生。研究發(fā)現(xiàn)，線粒體損傷是SIC的另一重要機制。膿毒癥中，菌壁成分等病原相關(guān)分子模式和產(chǎn)生的炎性因子等損傷相關(guān)分子模式的激活，引起心肌細胞線粒體腫脹、嵴消失、空泡形成、膜電位下降等結(jié)構(gòu)和功能的改變，導致心肌功能降低[10]。同時，線粒體膜電位的降低，可引起心肌細胞產(chǎn)能下降，導致心肌收縮功能降低[11]。此外，通過在雌性SD大鼠腹膜內(nèi)注射LPS(10 mg/kg)誘導膿毒癥，在0～24 h對心肌線粒體進行定量分析。發(fā)現(xiàn)線粒體在6 h和18 h顯示結(jié)構(gòu)異常(表現(xiàn)為線粒體內(nèi)囊泡形成、嵴破裂和腫脹)，在24 h觀察到線粒體斷裂的組織相互融合；在每個分析的時間點均發(fā)現(xiàn)線粒體三相呼吸顯著降低(約20%)：在6 h和24 h，膿毒癥組的心肌線粒體復合物I活性降低30%，而復合物Ⅱ和Ⅳ僅在24 h顯示活性降低。因此，線粒體損傷生物能量和功能障礙可引起心功能不全[12]，改善膿毒癥后線粒體的功能是改善SIC的另一策略。

2.3 心肌結(jié)構(gòu)損傷

心肌抑制是嚴重膿毒癥/感染性休克死亡的重要原因之一。Celes等[13]研究發(fā)現(xiàn)，膿毒癥后心肌結(jié)構(gòu)發(fā)生損傷，表現(xiàn)為鈣超載、鈣蛋白酶1表達增加、肌動蛋白和肌球蛋白被酶降解破壞增加，誘導心肌的損傷和凋亡，繼而引起心肌功能不全。因此，膿毒癥中心肌結(jié)構(gòu)的損傷或許是引起心功能障礙的關(guān)鍵因素之一，而逆轉(zhuǎn)心肌損傷后心肌結(jié)構(gòu)的改變是改善SIC的又一種途徑，但心肌結(jié)構(gòu)損傷引起心肌功能異常仍需更多研究證實。

3 減輕心肌損傷的途徑

3.1 抗炎

膿毒癥中普遍存在心肌炎性損傷。一項基礎研究表明，敲除可識別細菌壁成分脂多糖的TLR-4受體后可顯著提高膿毒癥小鼠的7 d存活率和改善膿毒癥引起的小鼠心功能障礙[14]。此外，通過抑制NLRP3炎癥小體的激活[9]、阻斷炎癥通路NF-κB的活化和下調(diào)NF-κB亞基p65的磷酸化，可減少促炎因子TNF-α和IL-1β等的表達[15]，從而減輕炎性損傷引起的心肌細胞凋亡。研究還發(fā)現(xiàn)，在盲腸結(jié)扎穿孔術(shù)誘導的小鼠膿毒癥模型中，使用神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白1治療膿毒癥小鼠，可明顯降低血中TNF-α和IL-1β的水平以及心肌組織中巨噬細胞遷移抑制因子的水平，從而發(fā)揮其抗炎的作用，提高膿毒癥鼠的股動脈平均動脈壓和左心室收縮壓，改善心功能[16]。也有研究表明，中藥氧化苦參堿通過抑制TNF-α/p38-MAPK/caspase-3信號通路減輕心肌炎癥反應、抑制心肌細胞凋亡，進而減輕膿毒癥引起的心肌損傷[17]?？傊ㄟ^抗炎途徑的治療減輕了膿毒癥所致的心肌損傷，并改善了膿毒癥所致的心功能障礙，但膿毒癥所致心肌炎癥反應機制極為復雜，目前仍未找到控制炎癥反應的關(guān)鍵通路，干預炎癥反應仍然是目前的研究重點。

3.2 改善線粒體損傷

在敗血癥期間已發(fā)現(xiàn)心臟氧化應激和線粒體功能障礙增加。抑制還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶2，減少氧化應激，保持細胞對鈣的處理和線粒體功能，可緩解敗血癥誘導的體內(nèi)收縮功能障礙[18]。同時，抗微生物肽19-2.5通過減弱膿毒性心臟中的線粒體功能障礙，可能具有治療敗血性心肌病的作用[19]。Preau等[20]亦發(fā)現(xiàn)，法舒地爾通過抑制Rho相關(guān)卷曲蛋白激酶依賴性Drp1的磷酸化，抑制線粒體的片段化、上調(diào)線粒體自噬，可增強受損線粒體的降解和改善心臟收縮和生物能量功能，最終改善LPS誘導的線粒體功能障礙，故法舒地爾可能是治療SIC的方法之一。

3.3 改善心肌結(jié)構(gòu)

既往研究發(fā)現(xiàn)，通過應用血小板活化因子、環(huán)孢菌素A、谷氨酰胺、咖啡因、辛伐他汀或半胱天冬酶抑制劑，可預防心肌結(jié)構(gòu)變化，改善心肌功能[21]。同時，激活蛋白激酶B/糖原合成酶激酶3β途徑可抑制細胞凋亡和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激，改善LPS引起的心肌收縮和細胞內(nèi)Ca2+異常，減輕膿毒性心肌損傷[22]。因此，減輕受損心肌結(jié)構(gòu)重構(gòu)的方法可改善心肌損傷。但相關(guān)的研究較少，仍需更多的研究證實改善心肌結(jié)構(gòu)途徑治療SIC的效果。

3.4 miRNA的相關(guān)治療

miRNAs是一類小分子非編碼RNA，參與基因的轉(zhuǎn)錄后水平調(diào)節(jié)。miRNAs轉(zhuǎn)錄生成后通過胞核及胞漿中各類剪切酶的作用，由未成熟的前體miRNAs轉(zhuǎn)化成為成熟的miRNAs，之后進入胞漿后結(jié)合胞漿中存在的幾種關(guān)鍵蛋白，形成RNA介導的沉默復合體，結(jié)合到靶基因的特定位點，阻止靶基因翻譯成蛋白，或直接對靶基因的信使RNA進行降解而發(fā)揮生物學效應[23]。研究發(fā)現(xiàn)，miRNA-214在氧化應激的心肌細胞中發(fā)揮著重要的保護作用。在盲腸結(jié)扎穿孔術(shù)誘導的膿毒癥小鼠模型中，miRNA-214的表達顯著上調(diào)。用miRNA-214前體轉(zhuǎn)染、上調(diào)miRNA-214的表達，和miRNA-214抑制劑下調(diào)miRNA-214的表達，發(fā)現(xiàn)與對照組相比，miRNA-214前體轉(zhuǎn)染的膿毒癥小鼠，心臟功能、炎性反應、心肌損傷程度和心肌細胞凋亡均顯著降低，但應用miRNA-214抑制劑的膿毒癥小鼠中上述指標均加重。因此miRNA-214對膿毒癥誘導的心肌損傷(sepsis-induced myocardial injury，SIMI)有改善作用[24]。同時，研究發(fā)現(xiàn)miRNA-21-3p在用LPS誘導的心肌組織中顯著表達。拮抗miRNA-21-3p后能改善心臟收縮分數(shù)和射血分數(shù)，且減輕線粒體超微結(jié)構(gòu)損傷，提高存活率。另外，與無心臟功能障礙的膿毒癥患者相比，心臟功能障礙膿毒癥患者的血漿miRNA-21-3p明顯升高，血漿miRNA-21-3p可能是膿毒癥患者發(fā)生心臟功能不全的特異性預測因素(ROC曲線下面積為0.939)。因此，miRNA-21-3p可通過調(diào)節(jié)Sorbin和SH3結(jié)構(gòu)域連接蛋白2誘導膿毒癥，引起心臟功能障礙；而抑制miRNA-21-3p可能是治療SIC的方法之一[25]。

3.5 上調(diào)心肌自噬改善膿毒性損傷心肌存活

自噬是一種細胞分解代謝過程，自噬溶酶體降解途徑是心臟穩(wěn)態(tài)的重要環(huán)節(jié)之一。自噬可引起細胞器和蛋白質(zhì)的正常更替，可迅速清除聚集在細胞中功能障礙的細胞器、功能失調(diào)的線粒體和細胞毒性蛋白質(zhì)[26]。研究顯示，肉桂醛通過抑制活性氧簇產(chǎn)生和通過TLR-4-還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶途徑的自噬，改善LPS誘導的心臟功能障礙[27]。同時，下調(diào)Rubicon后，通過內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激上調(diào)心肌細胞的自噬可改善膿毒癥小鼠的心肌損傷和存活率，提高心臟每搏輸出量[28]?？傊?，自噬可改善心肌損傷，但過度的自噬又會加重心肌損傷，需更多研究分析自噬對調(diào)控心肌損傷的作用機制。

4 小結(jié)

膿毒癥引起的心肌損傷機制復雜，可通過多種方法改善受損心肌，但目前的研究成果有限，需更多研究探討治療SIMI的有效方法。

利益沖突：無