溫玉明，王夏潮

（1.廣東省第二人民醫(yī)院藥學(xué)部，廣東 廣州 510317； 2.南方醫(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院藥劑科，廣東 廣州 510280）

口服中藥制劑是最常見的臨床劑型，具有使用便捷、療效確切、制備工藝簡便、使用量大等特點。由于中藥制劑物料和生產(chǎn)工藝的特殊性[1]，也由于缺乏權(quán)威、統(tǒng)一的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)，以及缺乏成品有效的滅菌方法等[2]，因此醫(yī)院口服中藥制劑微生物限度檢查合格率相對較低[3-4]。微生物限度的控制是保障口服制劑用藥安全的核心。醫(yī)院口服中藥制劑微生物限度檢查不合格已成為威脅醫(yī)院中藥制劑用藥安全和提升醫(yī)院中藥制劑發(fā)展水平的制約因素?！八幤妨慵映伞敝贫葘嵭泻?，醫(yī)院制劑已成為藥劑科創(chuàng)收的有效途徑，越來越受重視，因此，提升口服中藥制劑的質(zhì)量尤為重要。本研究中總結(jié)了醫(yī)院口服中藥制劑微生物限度檢查不合格的影響因素，提出了相應(yīng)改進(jìn)措施?，F(xiàn)報道如下。

1 影響因素

1.1 人員

人員是制劑生產(chǎn)過程中主要的參與者，各個環(huán)節(jié)均離不開操作人員。由于人體本身就是一個帶菌體，皮膚、毛發(fā)、呼出的氣體等都含有大量的細(xì)菌微生物[5]，故應(yīng)嚴(yán)格按要求穿戴口罩及潔凈服，未按崗位操作規(guī)程操作等不合理行為均能直接或間接地對制劑造成污染。所以人員是制劑生產(chǎn)過程中微生物污染最主要的因素。

1.2 物料

中藥制劑的物料主要包括中藥材、輔料及內(nèi)包裝材料。中藥材包括植物的花、果、根、莖和一些動物類內(nèi)臟、尸體及某些礦物質(zhì)。由于這些中藥材自身攜帶大量的微生物和蟲卵，如果不經(jīng)過處理就直接使用，會給制劑帶來微生物污染，特別是對那些有生藥粉直接入藥的制劑[6]。輔料主要包括一些藥用蔗糖、藥用淀粉、黏合劑和包衣材料等，均為直接入藥的輔料，如果這些輔料在運(yùn)輸、貯存、拆零過程中被污染，制劑也將會受到污染[7]。內(nèi)包裝材料主要為聚氫乙烯鋁箔膜、薄膜、高密度聚乙烯瓶等直接接觸藥品的包裝材料，均是采購后直接使用[8]，如其自身微生物檢測就不合格或保存過程中被微生物污染，則制劑也很容易受到污染。

1.3 制藥用水

制藥用水是中藥制劑中的常用溶劑，分為飲用水、純化水、注射用水。制劑生產(chǎn)的每個環(huán)節(jié)基本上都離不開水，特別是自來水和純化水，如制藥用水在制備、貯存、輸送和使用過程中被污染[9]，則制劑也很有可能受到污染。

1.4 工藝及條件

由于口服中藥制劑生產(chǎn)工藝環(huán)節(jié)多，生產(chǎn)周期長，各個環(huán)節(jié)都有可能使制劑被污染，特別是工藝及條件設(shè)計不合理或有缺陷的更容易導(dǎo)致制劑被污染。如在普通環(huán)境中進(jìn)行微粉工藝，飲片及粉末暴露在普通環(huán)境中，將導(dǎo)致制劑被污染的可能性增大。

1.5 制藥設(shè)備及器具

設(shè)備包括提取罐、濃縮器、粉碎機(jī)、攪拌機(jī)、制粒機(jī)等，器具包括不銹鋼桶、鏟、篩網(wǎng)等，均為制劑制備過程中使用最頻繁、又直接接觸藥品的工具。由于設(shè)備結(jié)構(gòu)特殊，清洗難度大，其表面磨損不光滑，容易導(dǎo)致藥物及輔料殘留，加上醫(yī)院制藥設(shè)備使用頻率相對較低，細(xì)菌很容易滋生，造成制劑污染。此外，設(shè)備維修保養(yǎng)清洗不及時也容易導(dǎo)致細(xì)菌滋生，造成污染[10]。

1.6 廠房及環(huán)境空氣

中藥制劑生產(chǎn)過程中的部分環(huán)節(jié)是在普通廠房中進(jìn)行的，由于工藝的需要，部分廠房長期有積水，如前處理間、提取間、濃縮間等，這些潮濕的地方較易滋生細(xì)菌，增加了藥材及工具的污染概率。普通廠房的空氣中含有大量細(xì)菌、霉菌孢子及酵母菌等微生物，對暴露在空氣中的藥材及器具會造成一定污染。潔凈廠房的地面、墻壁、天花板等破損裂痕處，如維修不及時也會導(dǎo)致粉塵吸附殘留滋生細(xì)菌微生物。

凈化系統(tǒng)為潔凈間提供潔凈的空氣，保證潔凈間的溫、濕度及空氣塵埃數(shù)、活微生物限度符合相應(yīng)的級別要求。新風(fēng)入口至中效過濾器之間的管道和風(fēng)箱的連接處均可接觸外界空氣，凈化系統(tǒng)在回風(fēng)過程中帶來潔凈間的濕氣和粉塵也基本截留在此處，而粉塵中的蔗糖粉等都是細(xì)菌的營養(yǎng)物質(zhì)，故在此段中最易滋生微生物，進(jìn)而導(dǎo)致凈化系統(tǒng)受污染。

1.7 藥檢因素

醫(yī)療機(jī)構(gòu)藥檢室是醫(yī)療制劑的把關(guān)部門，在制劑檢驗過程中的各個環(huán)節(jié)也有可能對制劑檢驗產(chǎn)生影響。特別是微生物限度檢查環(huán)節(jié)中，藥檢人員操作不當(dāng)?shù)葧鹬苿┪⑸镂廴尽?/p>

2 改進(jìn)措施

2.1 人員規(guī)范

由于人員是口服中藥制劑生產(chǎn)過程中微生物污染最主要的因素，為了防止污染，首先要從人做起，要嚴(yán)格做到以下幾點：1）嚴(yán)格按《藥品生產(chǎn)管理規(guī)范》（GMP）要求進(jìn)出潔凈間，正確穿戴潔凈服，禁止攜帶與配制無關(guān)物品進(jìn)入操作車間，嚴(yán)禁未經(jīng)批準(zhǔn)的無關(guān)人員進(jìn)入潔凈間。2）正確穿戴口罩和潔凈衣服，口罩、衣服材質(zhì)應(yīng)符合GMP要求，穿過的潔凈服應(yīng)及時清洗，必要時可采用乙醇泡洗或高溫滅菌。3）操作期間切勿裸手接觸藥品，盡量不要頻繁走動和交談。4）建立個人健康體檢制度，每年體檢1次并記錄存檔。5）定期對員工進(jìn)行專業(yè)培訓(xùn)，特別是微生物學(xué)等相關(guān)知識的培訓(xùn)，提升操作人員的專業(yè)技能，并提高操作人員的風(fēng)險控制意識。

2.2 物料規(guī)范

中藥材是中藥制劑中微生物污染的重要途徑，藥材的前處理對制劑的衛(wèi)生質(zhì)量有很大影響。有條件的單位應(yīng)在中藥材前處理后先檢查其微生物含量，對于含菌量高、用量大且直接入藥的藥材應(yīng)根據(jù)其藥性進(jìn)行除菌操作（如微波滅菌、輻射滅菌、酒精噴灑、環(huán)氧乙烷滅菌、流通蒸汽和高溫烘干等滅菌方法）直至微生物檢查達(dá)標(biāo)[11-12]。本院(指南方醫(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院，后文同)目前制劑溫經(jīng)通絡(luò)丸為濃縮丸劑，直接以微粉入藥的藥材多達(dá)50%，在制劑生產(chǎn)前期有成品微生物限度檢查不合格情況，后經(jīng)分析，并查閱相關(guān)文獻(xiàn)，在藥材粉碎前用75%乙醇噴灑后置循環(huán)烘箱（60～70℃）烘干，粉碎入藥。經(jīng)改善后的成品微生物限度已完全符合藥典要求。原輔料和內(nèi)包裝材料也會造成制劑污染，應(yīng)從以下環(huán)節(jié)進(jìn)行控制：1）采購環(huán)節(jié)。采購人員應(yīng)從合法的渠道采購藥用標(biāo)準(zhǔn)的原輔料和包裝材料，應(yīng)結(jié)合實際情況，做好采購計劃，避免積壓。原輔料和內(nèi)包裝材料入庫時，應(yīng)由專業(yè)技術(shù)人員嚴(yán)格按相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)作業(yè)程序（SOP）驗貨。2）保存環(huán)節(jié)。按照原輔料的特性進(jìn)行保存。貯存?zhèn)}庫應(yīng)有溫、濕度控制裝備，管理員應(yīng)每天登記溫、濕度。此外，還應(yīng)備有防蚊、蟲、老鼠等的設(shè)施。3）使用環(huán)節(jié)。嚴(yán)格按照“先進(jìn)先出，近效先出”的原則出庫使用。使用前應(yīng)先檢查其是否被污染，如發(fā)現(xiàn)被污染，應(yīng)棄用該批材料。此外，大包裝輔料在使用前的拆零應(yīng)在潔凈環(huán)境中操作，拆零后的輔料應(yīng)密閉貯存，且時間不宜過長。

2.3 制藥用水規(guī)范

制藥用水被污染也會造成制劑微生物限度檢查不合格，故使用制藥用水時應(yīng)做到以下幾點：1）采用合格的自來水源，制劑車間如有蓄水池應(yīng)定時清洗，避免滋生細(xì)菌等微生物。純化水應(yīng)現(xiàn)用現(xiàn)制，放置時間不宜超過24 h。每天用完后應(yīng)將剩余純水排干，避免管道長時間積水而滋生細(xì)菌。純化水應(yīng)按GMP要求進(jìn)行相關(guān)檢查，每月應(yīng)進(jìn)行1次全檢，以確保純化水的衛(wèi)生學(xué)標(biāo)準(zhǔn)。2）純水管道材料及設(shè)計應(yīng)符合GMP要求，且應(yīng)根據(jù)單位實際使用情況定期消毒，可采用化學(xué)法或物理法。由于化學(xué)法消毒操作不方便，且化學(xué)試劑易殘留，目前已基本不用?，F(xiàn)多采用物理法消毒，如在線巴氏消毒和在線紫外消毒等[13]。有條件的單位也可采用多效蒸汽消毒，經(jīng)本單位驗證，其消毒效果較好。3）應(yīng)保證設(shè)備每天運(yùn)行至少0.5 h，如果要停用設(shè)備，則停用時間最長不超過2 d。如遇制水設(shè)備要長時間停用的，則應(yīng)聯(lián)系廠家填罐保鮮液，避免濾膜滋生細(xì)菌導(dǎo)致內(nèi)源性污染。如2014年春節(jié)放假期間，本院制水系統(tǒng)由于長時間未用且未填罐保鮮液，收假后純水全檢中的微生物限度一直處于不合格狀態(tài)，經(jīng)廠家處理后才恢復(fù)正常。事后經(jīng)廠家分析，由于設(shè)備長時間未用導(dǎo)致濾膜滋生細(xì)菌而致內(nèi)源性污染。4）制水設(shè)備應(yīng)有專人負(fù)責(zé)操作保養(yǎng)，嚴(yán)格按照操作規(guī)程進(jìn)行操作，及時準(zhǔn)確地記錄相關(guān)運(yùn)行、故障維修記錄，根據(jù)使用情況及時清洗或更換各類過濾器。5）應(yīng)定期對純水工藝進(jìn)行驗證，以保證設(shè)備及相關(guān)SOP符合制劑使用要求。

2.4 工藝及條件控制

為了避免工藝及條件對制劑造成污染，應(yīng)做到以下幾點：1）嚴(yán)格按GMP要求制訂工藝規(guī)程，合理設(shè)計符合各生產(chǎn)環(huán)節(jié)的工藝及條件，保證各工序銜接合理，控制各操作工序及工序銜接時間。不同的制劑采用相應(yīng)的衛(wèi)生控制工藝，如有生藥粉直接入藥，應(yīng)重點控制藥材的含菌量。如腎康丸、溫經(jīng)通絡(luò)丸在生產(chǎn)過程中均對藥材實施了前消毒處理。而濃縮制劑則主要控制輔料的細(xì)菌微生物含量；金翹熱毒清顆粒為濃浸膏按比例加藥用蔗糖粉攪拌均勻后制得，在制劑生產(chǎn)過程中主要控制輔料的含菌量。2）不同的工藝應(yīng)根據(jù)其特性設(shè)置相應(yīng)級別的潔凈環(huán)境，對于提取、濃縮等無法實現(xiàn)凈化級別的工序應(yīng)在工序交接時采用密閉的管道進(jìn)行傳遞，特別是濃縮工藝出膏時應(yīng)采用密閉管道輸送入凈化車間，避免收膏時被污染。3）嚴(yán)格執(zhí)行工藝流程，保證工藝的正確實施，并對生產(chǎn)工藝進(jìn)行驗證。

2.5 制藥設(shè)備和工具規(guī)范

制藥設(shè)備和工具有可能也會造成制劑污染，所以使用時應(yīng)注意以下幾點：1）設(shè)備的使用。使用前應(yīng)對所用設(shè)備及器具按操作規(guī)程進(jìn)行全面清洗及消毒，消毒劑常用75%乙醇和0.1%新潔爾滅[14]，消毒劑應(yīng)交替使用，避免出現(xiàn)耐株菌。對于沸騰干燥床、干熱烘箱等有加熱設(shè)備的，應(yīng)清潔消毒后再加熱一段時間，以達(dá)到高溫消毒效果。潔凈區(qū)工具、器具應(yīng)置于潔凈區(qū)內(nèi)，避免與普通生產(chǎn)區(qū)的混用。2）設(shè)備的清洗。較難清洗的設(shè)備應(yīng)在生產(chǎn)前后進(jìn)行拆卸清潔消毒，以免滋生細(xì)菌，如本院用的粉碎機(jī)，在設(shè)備剛購買不久，由于對設(shè)備結(jié)構(gòu)不熟悉，使用后未對其拆卸清洗，內(nèi)部滋生細(xì)菌，污染了輔料，導(dǎo)致制劑不合格，經(jīng)改進(jìn)清洗方法后問題得以解決。對于提取罐、二效、球形濃縮器等管道較為復(fù)雜的應(yīng)定期進(jìn)行堿液循環(huán)清洗，且每次使用完后應(yīng)盡量排空管道積水，以免滋生細(xì)菌。3）設(shè)備的維護(hù)。所有設(shè)備應(yīng)專人負(fù)責(zé)，定期保養(yǎng)，及時準(zhǔn)確地填寫相關(guān)運(yùn)行、故障維修保養(yǎng)記錄。并根據(jù)實際情況定期對設(shè)備及相關(guān)SOP進(jìn)行驗證，以保證設(shè)備及相關(guān)操作規(guī)程符合制劑生產(chǎn)要求。

2.6 廠房、空氣及凈化設(shè)備規(guī)范

為了避免廠房及凈化設(shè)備等造成的中藥制劑微生物限度檢查不合格，應(yīng)注意以下要素：1）嚴(yán)格按GMP要求進(jìn)行廠房、凈化系統(tǒng)的設(shè)置，保證不同級別的房間均符合GMP要求。如不同級別壓力應(yīng)大于5 Pa，潔凈區(qū)與普通區(qū)應(yīng)大于10 Pa，粉碎間應(yīng)呈相對負(fù)壓且有除塵設(shè)備以保證不發(fā)生交叉感染等。2）生產(chǎn)前后應(yīng)對廠房進(jìn)行清潔消毒，地面和墻壁可交替使用75%乙醇或0.1%新潔爾滅等，地漏每次清潔后應(yīng)倒?jié)M消毒液。空氣消毒可采用臭氧、紫外線、甲醛、戊二醛等。3）定期對廠房進(jìn)行全面性清潔，特別是門框、門頂、燈罩、回風(fēng)口和高效出風(fēng)口周圍等平時容易忽略的地方，更應(yīng)認(rèn)真清潔消毒。4）應(yīng)定時清洗新風(fēng)入口篩網(wǎng)、初效及中效等凈化設(shè)備。新風(fēng)入口管道、風(fēng)箱、出風(fēng)口及回風(fēng)口應(yīng)定期清潔消毒，以免滋生細(xì)菌，特別是最易滋生細(xì)菌的新風(fēng)口至中效之前的風(fēng)箱更應(yīng)及時清理[15]。5）廠房及凈化設(shè)備應(yīng)由專人進(jìn)行保養(yǎng)。如廠房地面、墻壁、天花板等有損壞的，應(yīng)及時維修。凈化設(shè)備故障維修期間應(yīng)暫停潔凈室內(nèi)的所有操作工序。6）廠房溫、濕度及壓差應(yīng)按要求及時準(zhǔn)確記錄，對監(jiān)測項目不合格的應(yīng)及時反映并查找、解決；廠房清潔衛(wèi)生消毒及維修記錄，凈化設(shè)備運(yùn)行清洗消毒維修更換也應(yīng)及時準(zhǔn)確記錄，并定期對廠房和凈化設(shè)備進(jìn)行驗證，以保證設(shè)備及相關(guān)操作規(guī)程符合制劑要求。7）據(jù)藥典指導(dǎo)精神，廠房潔凈環(huán)境應(yīng)定期由藥檢室或有檢驗資格的機(jī)構(gòu)進(jìn)行監(jiān)測，每半年1次，以確保生產(chǎn)環(huán)境浮游菌、沉降菌、表面微生物等監(jiān)測項目符合要求。

2.7 藥檢因素規(guī)范

藥檢工作對于制劑的質(zhì)量控制尤為重要。1）要有適合本機(jī)構(gòu)制劑檢驗的相關(guān)硬件和軟件設(shè)施，藥檢室潔凈間應(yīng)符合GMP要求，各類培養(yǎng)基也應(yīng)符合要求，培養(yǎng)基滅菌應(yīng)確保能殺死所有微生物。對于無檢驗條件的應(yīng)委托合法的機(jī)構(gòu)進(jìn)行檢驗。2）藥檢人員應(yīng)嚴(yán)格按相關(guān)SOP對檢品微生物限度進(jìn)行檢驗，對檢驗結(jié)果負(fù)全部責(zé)任。藥檢人員操作過程中應(yīng)避免污染檢品，應(yīng)有空白試驗避免培養(yǎng)基和操作環(huán)境對檢品造成影響。3）對微生物限度培養(yǎng)結(jié)果不合格的應(yīng)同制劑室分析原因，對無法確定的應(yīng)請第三方檢驗機(jī)構(gòu)重新檢驗。4）科室應(yīng)加強(qiáng)對藥檢人員的培訓(xùn)和監(jiān)督，提高藥檢人員的業(yè)務(wù)水平和職業(yè)素質(zhì)，減少其在檢驗過程中對檢品的污染。