江麗慧 ，閆雪生 ，孫丹丹 ，于蓓蓓 ，杜慶偉

（1．山東中醫(yī)藥大學(xué)，山東 濟(jì)南 250355； 2．山東省中醫(yī)藥研究院，山東 濟(jì)南 250014）

聚乙二醇（polyethylene glycol，PEG）又名聚乙烯二醇或聚氧乙烯二醇，為多元醇的聚合物，由環(huán)氧乙烷與水或乙二醇逐步加成聚合得到的以羥基結(jié)尾的線性或分支狀聚醚高分子化合物。聚合度的不同引起相對(duì)分子質(zhì)量、性質(zhì)、用途的差異可對(duì)反應(yīng)條件加以控制，獲得不同相對(duì)分子質(zhì)量的聚乙二醇聚合物。相對(duì)分子質(zhì)量會(huì)影響PEG的性狀，隨著相對(duì)分子質(zhì)量的增加，其性狀呈現(xiàn)由無(wú)色無(wú)臭的黏稠液體到蠟狀固體的變化。制劑用PEG為混合物，PEG200，PEG300，PEG400，PEG600，PEG2000，PEG4000，PEG6000，PEG8000，PEG20000 等在中藥制劑中應(yīng)用廣泛，且適應(yīng)性好。現(xiàn)介紹如下。

1 藥物溶劑

1．1 中藥軟膠囊劑

相對(duì)分子質(zhì)量為200～600的PEG在常溫下呈液體狀態(tài)，此狀態(tài)下PEG具有與水完全混溶性[1]，在水溶液中有較大的水動(dòng)力學(xué)體積，且能與各種溶劑廣泛相容，略有吸濕性，是良好的中藥軟膠囊溶劑、稀釋劑和增溶劑。當(dāng)植物油（如大豆油、玉米油、菜籽油、葡萄籽油、玫瑰油等）不適合作活性藥物配料載體時(shí)，PEG則成為首選材料。如在抗腫瘤中藥復(fù)方鴉膽子油軟膠囊制備過(guò)程中，經(jīng)實(shí)驗(yàn)繪制分散介質(zhì)沉降體積比曲線證明，PEG400分散冷凍干燥蟾皮超微粉與鴉膽子油的混懸劑效果優(yōu)于大豆油，溶液澄明，分散，均勻細(xì)膩[2]。婦科陰道用軟膠囊如莪術(shù)油、冰片軟膠囊選用PEG400和PEG4000的混合物(1．5∶1)為稀釋劑效果最佳，藥物均勻混懸，黏稠度適中，流動(dòng)性好[3]。銀曲膠囊長(zhǎng)時(shí)間放置易吸潮，且紅曲提取浸膏油性較大，顧燕等[4]將其制成軟膠囊，內(nèi)容物中分散劑選用熔點(diǎn)較高的PEG6000，穩(wěn)定性增強(qiáng)，生物利用度大大提升。

中藥軟膠囊囊材主要選用藥用明膠，但藥用明膠存在崩解程度低等缺點(diǎn)。在囊皮中加入PEG400可加速軟膠囊的崩解，明顯改善囊皮的硬度，歸因于PEG400有一定吸水作用，起到保濕效果，進(jìn)而減小內(nèi)容物對(duì)囊皮的吸水作用。但不同用量的PEG400對(duì)囊皮的溶解性能和穩(wěn)定性影響不同。

1．2 中藥注射劑

PEG用作注射液的溶劑可提高藥物溶解度，對(duì)遇水不穩(wěn)定的藥物兼有穩(wěn)定作用?？蛇x用特定濃度的PEG300和PEG400，以制成穩(wěn)定的注射液。水飛薊賓黃酮類化合物（SLB）在各種類型肝損傷方面起到了良好的預(yù)防與治療作用，常見(jiàn)臨床口服劑型有片劑、膠囊劑等，為了克服SLB溶劑口服生物利用度低、首過(guò)效應(yīng)嚴(yán)重等問(wèn)題，周琴琴[5]以PEG400作為SLB溶劑，較無(wú)水乙醇、丙二醇分散穩(wěn)定性更好。以微乳作為給藥載體制備燈盞花素微乳注射液，選用聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯（HS15）為乳化劑，PEG400為助乳化劑，測(cè)定微乳穩(wěn)定性參數(shù)（Ke）值為 4．0%，穩(wěn)定性遠(yuǎn)高于甘油、1，2－丙二醇、無(wú)水乙醇作助乳化劑，在增加藥物溶解度的基礎(chǔ)上提高了藥物穩(wěn)定性，避免了臨床給藥時(shí)藥物析出沉淀[6]。

2 潤(rùn)滑劑與黏合劑

中藥提取物片劑的質(zhì)量不僅取決于主藥的性質(zhì)，處方組成、輔料性質(zhì)和比例也影響其質(zhì)量的好壞。載藥量大、可壓性差的藥物制備片劑更應(yīng)選擇合適的輔料[7]，PEG4000和PEG6000是中藥片劑（如可溶片、泡騰片、口腔崩解片、靶向片劑等）常用輔料，是優(yōu)良的黏合劑和潤(rùn)滑劑。張潔[8]在制備靈芝復(fù)方膠囊時(shí)，選用黏合劑PEG6000與潤(rùn)濕劑微晶纖維素制軟材，顆粒成型性好。PEG6000作潤(rùn)滑劑，能顯著改善中藥提取物粉末的壓縮成形性，其熔點(diǎn)低，加壓部分溶解，后解壓固化，顆粒間形成“固體橋”，故藥粉在較小壓力下即可壓縮成片，但其無(wú)增強(qiáng)片劑硬度的作用[9]。PEG可使片劑表面光滑、有光澤，且不易損壞。少劑量高分子PEG可防止糖衣片劑之間粘結(jié)，片劑與藥瓶之間粘結(jié)。

3 中藥藥物載體

3．1 基質(zhì)

3．1．1 中藥軟膏劑基質(zhì)

中藥軟膏劑是以中醫(yī)理論為基礎(chǔ)、透皮給藥的一種劑型，為半固體外用制劑。PEG作為水溶性軟膏劑基質(zhì)，具有以下特點(diǎn)：1）對(duì)水有較高的溶解度，雖有油樣外觀，卻能與水以任意比例混合，但對(duì)有機(jī)溶劑（芳香族炭氫化物＞脂肪族炭氫化物）比對(duì)水的溶解力就顯著降低。2）性質(zhì)穩(wěn)定，可溶解多種可溶性藥物。3）黏稠度適中，易涂布，無(wú)油膩感，釋放和透皮吸收較快。4）有較強(qiáng)的吸濕性，對(duì)皮膚病灶面的水性分泌物有吸收作用。5）基本無(wú)毒，無(wú)刺激性。6）易清洗，不污染衣物，接受度好，廣泛應(yīng)用于中藥軟膏劑中。如復(fù)方黑面神軟膏基質(zhì)經(jīng)正交試驗(yàn)分析，確定基質(zhì)的PEG4000∶PEG400∶吐溫－80∶丙三醇最佳配比為 6 ∶1 ∶0．1 ∶0．5，稠度適宜，穩(wěn)定性好，保證復(fù)方黑面神軟膏有較好的透皮效果[10]。制備四妙君逸軟膏時(shí)，PEG4000∶PEG400配比為4∶6時(shí)，四妙君逸組方藥物成型涂展性最好，且優(yōu)于卡波姆、海藻酸鈉等基質(zhì)[11]。正交試驗(yàn)法優(yōu)選水溶性紫朱軟膏基質(zhì)，確定最優(yōu)處方為純水、泊洛沙姆407、PEG400及PEG4000。水溶性基質(zhì)紫朱軟膏可吸收糖尿病足后期分泌的膿性滲出液，臨床效果顯著。值得注意的是，紫朱軟膏中阿膠類成分會(huì)與PEG類材料聚結(jié)成塊，故在選擇中藥軟膏劑基質(zhì)時(shí)應(yīng)把握中藥材藥性及特點(diǎn)，合理控制主藥與輔料的比例[12]。

3．1．2 栓劑基質(zhì)

PEG及PEG混合物是良好的栓劑水溶性基質(zhì)，在水中能完全分散，進(jìn)而促進(jìn)藥物的釋放，且易于洗除，增強(qiáng)患者用藥的順應(yīng)性。除普通栓劑外，在中空栓、雙層栓、緩釋栓等新型栓劑劑型中，PEG水溶性基質(zhì)同樣性能優(yōu)良，如 PEG400，PEG1000，PEG2000，PEG4000，PEG6000等可用作栓劑基質(zhì)。張翔等[13]以栓劑外觀及累積釋藥百分率為指標(biāo)對(duì)甲基蓮心堿栓劑進(jìn)行考察，擬訂基質(zhì)質(zhì)量比為 m(硬脂酸聚烴氧＜40＞酯)∶m(PEG2000)∶m(甘油)(7∶3∶1)，溫度為65℃時(shí)，制得的成型栓劑硬度適宜、外觀光滑、無(wú)氣泡。李曉芳等[14]研制茶堿脈沖栓中空栓用PEG6000及PEG400、泊洛沙姆、羧甲基纖維素鈉(CMC－Na)作基質(zhì)制成中空外殼，內(nèi)裝入茶堿－聚維酮K30固體分散體，制得茶堿脈沖栓劑，穩(wěn)定保持重現(xiàn)的時(shí)滯和時(shí)滯后藥物的迅速釋放。楊 等[15]為降低異煙肼的毒副作用特設(shè)計(jì)了異煙肼雙層栓，外層以PEG1000和PEG4000為基質(zhì)載藥制成低熔點(diǎn)栓，內(nèi)層以PEG4000和PEG6000為基質(zhì)載藥制成高熔點(diǎn)栓。異煙肼雙層栓實(shí)現(xiàn)在兔中血藥濃度更快達(dá)到最大血藥濃度（Cmax），并維持一定平臺(tái)期的血藥濃度。為保證俄色總黃酮(ESE)降糖緩釋栓劑在體溫條件下軟化至融化，選用PEG400和 PEG4000作基質(zhì)，PEG400∶PEG4000(1∶1)、硬脂酸含量為15%時(shí)，藥物累積釋放度的 RSD＜5%，符合緩釋要求[16]。經(jīng)臨床使用證明，PEG在水溶性中藥栓劑基質(zhì)應(yīng)用廣泛，效果優(yōu)良。

3．1．3 滴丸劑基質(zhì)

滴丸劑基質(zhì)的選擇對(duì)滴丸的形狀是否圓潤(rùn)，表面是否光滑有重要影響。當(dāng)藥物與基質(zhì)在熔融狀態(tài)時(shí)，藥物與基質(zhì)的密度不同，比例不當(dāng)會(huì)導(dǎo)致一定的分層，影響滴丸質(zhì)量。PEG是中藥滴丸劑中一類較理想的水溶性基質(zhì)，可容納液體藥物，溶散性能良好、無(wú)生理活性、化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定。如利福平具有在水溶液中不穩(wěn)定、易降解的特性，張甲敏等[17]根據(jù)滴丸溶散時(shí)限試驗(yàn)和穩(wěn)定性試驗(yàn)，擬訂PEG1500和PEG6000在基質(zhì)中的比例范圍為1．0～0．90，達(dá)到利福平滴丸夏天不溶化、冬天溶解完全的效果，并保證了冬天的溶解時(shí)限。又如三十烷醇滴丸制備處方中選擇混合PEG(PEG4000∶PEG6000＝1∶4)作基質(zhì)，且當(dāng)三十烷醇與基質(zhì)質(zhì)量比為1∶10時(shí)，藥物與基質(zhì)不易分層，圓整度好[18]。

3．1．4 巴布劑基質(zhì)

巴布膏劑是指藥材提取物或藥材與適宜的親水性基質(zhì)混勻后，涂布于背撐材料上制成的貼膏劑。巴布膏劑基質(zhì)處方主要分為兩類：一類為非交聯(lián)型，以動(dòng)植物膠為主；另一類為交聯(lián)型，以高分子聚合物為主。PEG400多作為中藥巴布劑中親水性基質(zhì)部分。董曉瑩等[19]將四物湯研制為四物湯巴布劑時(shí)對(duì)初黏力、剝離強(qiáng)度2項(xiàng)指標(biāo)進(jìn)行考察，認(rèn)為以聚乙二醇為中心的水溶性基質(zhì)，一定程度上可協(xié)助氮酮對(duì)芍藥苷和阿魏酸進(jìn)行透皮釋放。張玲等[20]自制雙烏黑蟻交聯(lián)巴布劑，經(jīng)穩(wěn)定性考察后篩選出最優(yōu)處方為甘油 ∶水 ∶乙醇 ∶PEG400∶聚丙烯酸鈉 ∶氫氧化鋁 ∶檸檬酸 ∶聚維酮 K30∶CMC－Na(2∶8 ∶0．8 ∶0．4 ∶0．5 ∶0．15 ∶0．15 ∶0．015 ∶0．15)，其自制的巴布劑較市售巴布劑在溫度和濕度條件影響下更穩(wěn)定、更優(yōu)良。中藥浸膏性質(zhì)的多樣性、浸提物與基質(zhì)的添加順序、基質(zhì)與藥物合理的比例關(guān)系等因素均會(huì)引起各項(xiàng)指標(biāo)的改變和制劑成型的質(zhì)量，將浸膏加入基質(zhì)中一并篩選是提高制劑穩(wěn)定性的最佳選擇。

3．2 固體分散材料

PEG相對(duì)分子質(zhì)量在1 000～20 000時(shí)為蠟狀固體，是優(yōu)良的固體分散體載體。作為載體，PEG可使藥物高度均勻分散，進(jìn)而增加藥物的溶出速率，提高藥物的生物利用度。鄔瑞光等[21]采用熔融法制備黃芩苷－PEG4000固體分散體，用差示掃描量熱法測(cè)定黃芩苷－PEG4000物理混合物及固體分散體中黃芩苷熔解過(guò)程的熱力學(xué)參數(shù)，證明黃芩苷在固體分散體中以微晶的形態(tài)存在，增大PEG4000的比例將使黃芩苷在微觀形態(tài)上更加均一。俞迪佳等[22]根據(jù)差示熱量掃描（DSC）圖譜、掃描電鏡（SEM）和溶出度篩選確定蛇床子素與PEG6000的質(zhì)量比為1∶4時(shí)，蛇床子素在固體分散體中以分子或無(wú)定型的形式存在，固體分散體60 min累積溶出度為89．2%，高于原料藥的56．2%。分析其原理，認(rèn)為制備中驟冷、體系黏度激增、PEG6000抑制了藥物晶體的形成，蛇床子素以無(wú)定形態(tài)或分子型分散在PEG6000載體中，使其藥物溶出度明顯增加。李津明等[23]用溶劑－熔融法制備了以PEG6000為載體的葛根素固體分散體，經(jīng)驗(yàn)證，在家兔體內(nèi)，血藥濃度－時(shí)間過(guò)程均符合二室模型，固體分散體相對(duì)原材料的相對(duì)生物利用度為96．33%，顯著提高葛根素口服利用度。當(dāng)藥物為油類時(shí)，應(yīng)選擇相對(duì)分子質(zhì)量較大的PEG或PEG混合物為載體基質(zhì)，如 PEG20000，PEG20000，PEG6000的混合物。且PEG類為載體的固體分散體制備多采用熔融法，PEG的熔點(diǎn)和用量均影響藥物的微觀形態(tài)。

3．3 囊材

PEG6000可作為片劑包衣物料，如以檸檬酸、碳酸氫鈉、PEG6000、安賽密為羅布麻泡騰片輔料，直接壓片法研制羅布麻泡騰片。PEG6000包裹碳酸氫鈉成適宜厚度，可有效地避免酸源與堿源發(fā)生反應(yīng)，且不易黏沖[24]。

4 增塑劑與致孔劑

PEG是結(jié)構(gòu)規(guī)整、柔性良好的高分子聚合物，水溶性的PEG類作增塑劑時(shí)可應(yīng)用于微丸、薄膜包衣、微囊、膜劑、涂抹劑等劑型中，以實(shí)現(xiàn)促進(jìn)均勻藥膜生成、增強(qiáng)膜的機(jī)械強(qiáng)度和韌性、提高透濕性等作用[25]。采用液相層積法對(duì)鹽酸青藤堿緩釋微丸上含藥層時(shí)，在藥物溶液已添加黏合劑的基礎(chǔ)上，馮金華等[26]選擇在藥物溶液中加入聚合物質(zhì)量10%的PFG6000增塑劑，以保證藥物均勻涂布在微丸表面形成藥膜。

PEG類可用于膜控型緩控釋藥物作致孔劑，如醋酸纖維素半透膜。因不同相對(duì)分子質(zhì)量的PEG在水中的溶解度不同，PEG作為致孔劑呈現(xiàn)不同的釋藥行為。制備珍珠菜提取物微孔滲透泵控釋片時(shí)，驗(yàn)證PEG釋藥速率隨其含量的增大而降低，對(duì)選用的致孔劑PEG400用量觀察，發(fā)現(xiàn)釋藥速率隨PEG400含量的增加而升高[27]。此外，微囊形式的緩釋制劑中也常用PEG為致孔劑。如以司盤－80、石蠟和乙醇為乳化體系，乙基纖維素為囊材，PEG400為致孔劑，苯二甲酸二乙酯為增塑劑，徐琪等[28]將星點(diǎn)效應(yīng)試驗(yàn)設(shè)計(jì)聯(lián)合應(yīng)用，優(yōu)化馬錢子總生物堿樹脂復(fù)合物微囊包衣技術(shù)，研制獲得馬錢子總生物堿樹脂復(fù)合物微囊外形好，釋放度較高。

5 修飾材料

修飾藥物技術(shù)已誕生多年，PEG因特有的水溶性、無(wú)毒性、免疫學(xué)惰性和分子大小可改變性等特點(diǎn)，現(xiàn)已成為應(yīng)用最廣泛的長(zhǎng)循環(huán)修飾材料。PEG修飾也稱PEG化，其修飾范圍已從蛋白質(zhì)拓展到脂質(zhì)體、納米粒、小分子藥物及多肽。

脂質(zhì)體具有緩釋性、靶向性、細(xì)胞親和性、提高藥物穩(wěn)定性、降低藥物毒性與組織相容性等特性[29]，是提高脂質(zhì)體的循環(huán)性能最廣泛的方法。PEG與脂質(zhì)體表面膜的結(jié)合形成水化膜，表面修飾的親水性PEG提供了類固醇保護(hù)，會(huì)擾亂脂質(zhì)體與血清蛋白的相互作用，并顯著減少巨噬細(xì)胞吞噬和吸收的作用[30]。如運(yùn)用薄膜分散－超聲法制備含有不同形式PEG的3種大黃素脂質(zhì)體(甲氧基聚乙二醇化大黃素脂質(zhì)體、二硬脂酰乙醇胺－聚乙二醇化大黃素脂質(zhì)體、膽固醇－聚乙二醇化大黃素脂質(zhì)體)具有較好的制劑學(xué)性質(zhì)，其中膽固醇－聚乙二醇化大黃素脂質(zhì)體具有較強(qiáng)的緩釋性能。PEG修飾大黃素脂質(zhì)體對(duì)于發(fā)揮脂質(zhì)體緩釋性、靶向性，以及長(zhǎng)循環(huán)作用和抗腫瘤作用具有重要意義[31]。

PEG可修飾小分子藥物，現(xiàn)以抗腫瘤藥物為主，如紫杉醇、喜樹堿、18β－甘草次酸(18β－GA)等。小分子藥物經(jīng)修飾后，能顯著改善或提高難溶藥物的水溶性、提高其生物活性。很多抗腫瘤藥物通過(guò)高分子量材料修飾，實(shí)現(xiàn)腫瘤組織的被動(dòng)靶向給藥。洪瑋等[32]將18β－GA結(jié)構(gòu)中C20位上的羧基與氨基PEG結(jié)合，得到18β－GA的PEG軛合物，這種軛合物顯示出良好的水溶性和生物活性，其水溶性比18β－GA提高了近280倍。B16小鼠黑色素瘤細(xì)胞測(cè)定軛合物的細(xì)胞毒性時(shí)顯示抗腫瘤活性與對(duì)照物18β－GA甘草次酸相當(dāng)。此外，活化的PEG與藥物耦聯(lián)可提高藥物的穩(wěn)定性，如王莉等[33]對(duì)人參皂苷Rg1與原人參三醇進(jìn)行聚乙二醇修飾和表征，成功后以大鼠為試驗(yàn)動(dòng)物，用超高效液相色譜(UPLC)法分析樣品，發(fā)現(xiàn)人參皂苷Rg1在胃中更易降解，2 h時(shí)降解 73．2%，而 PEG－Rg1在 2 h時(shí)僅降解18．2%，證明經(jīng)PEG修飾后可顯著提高人參皂苷Rg1在胃中的穩(wěn)定性。

將齊墩果酸(OA)與PEG通過(guò)酯化反應(yīng)化學(xué)連接，自組裝包載10－羥基喜樹堿 (HCPT)，制得具有親水部分和疏水部分核殼結(jié)構(gòu)的PEG－OA／HCPT納米粒子，PEG－OA／HCPT納米粒子通過(guò)EPR效應(yīng)（實(shí)體瘤的高通透性和滯留效應(yīng)）在腫瘤細(xì)胞中廣泛分布，在pH為5．5和 7．4的 PBS緩沖液中均緩慢釋放出 OA和HCPT，有效實(shí)現(xiàn)控制藥物的釋放、緩釋、高效的作用[34]。在各種靶向腫瘤藥物研究中，納米載藥系統(tǒng)占有相當(dāng)大的比例，以PEG修飾的納米載藥系統(tǒng)可延長(zhǎng)血漿半衰期，在循環(huán)系統(tǒng)中長(zhǎng)期滯留而不被捕獲。

6 不良影響

PEG作中藥藥用輔料應(yīng)用廣泛，同時(shí)也具有隱含的不良影響。PEG用于軟膠囊中作基質(zhì)時(shí)，干燥時(shí)間過(guò)長(zhǎng)或過(guò)短均誘使PEG性質(zhì)改變，進(jìn)而影響軟膠囊質(zhì)量；貯存過(guò)程中，也出現(xiàn)PEG致使囊殼變硬，導(dǎo)致崩解時(shí)限延長(zhǎng)。注射用PEG作溶劑有不同程度的溶血作用。PEG作軟膏劑基質(zhì)時(shí)，長(zhǎng)時(shí)間使用可引起皮膚干燥，并對(duì)黏膜有一定的刺激性。此外，與其他藥物或防腐劑配伍會(huì)降低藥效，影響作用強(qiáng)度。在聚合物修飾方面，PEG的不良反應(yīng)主要有：PEG分子本身或在合成過(guò)程中引入的副產(chǎn)物可能會(huì)引起機(jī)體的過(guò)敏反應(yīng)；載體在PEG化修飾后，其在體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)行為不可預(yù)測(cè)的變化可能發(fā)生；PEG的不可生物降解性和有氧環(huán)境中易降解性可能會(huì)產(chǎn)生不利影響[35]。在實(shí)際中藥制劑的研制中應(yīng)根據(jù)劑型、主藥、適應(yīng)需要等合理選擇PEG聚合物種類及用量配比，以減少PEG毒副反應(yīng)。

7 展望

PEG作為重要的水溶性藥用輔料，涉及各類中藥制劑的制備，多用于軟膠囊劑、注射劑、栓劑、片劑、軟膏劑、滴丸劑、巴布劑等多種中藥制劑的不同劑型中。PEG作為單體，可與中藥方劑聯(lián)合用于腸道準(zhǔn)備的臨床研究，如大承氣湯聯(lián)合復(fù)方聚乙二醇電解質(zhì)散可應(yīng)用于腸道準(zhǔn)備，有效提高臨床療效。PEG的眼用制劑也有廣闊的市場(chǎng)前景，但目前作為藥用輔料在中藥滴眼劑中應(yīng)用較少。作為藥物載體時(shí)可作為骨架材料起到控釋、緩釋作用，制備膠束也可以PEG為載體。作為修飾材料，除可修飾脂質(zhì)體、小分子藥物、納米粒外，還可修飾蛋白質(zhì)、多肽、乳劑和微球等。目前，PEG修飾藥物的新技術(shù)已進(jìn)入了實(shí)際應(yīng)用階段，其新型藥物傳遞系統(tǒng)正逐步應(yīng)用于中藥的開發(fā)與研制中，是使用極為廣泛的中藥藥用輔料，也是國(guó)內(nèi)外學(xué)者研究開發(fā)的熱點(diǎn)材料。