李 靖，肖金成，鄭 琳，康鑫鑫，朱文良，郭晨陽(yáng)

1.鄭州大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院(河南省腫瘤醫(yī)院)微創(chuàng)介入科，河南 鄭州 450003；

2.鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院麻醉科，河南 鄭州 450052；

3.廣西中醫(yī)藥大學(xué)附屬瑞康醫(yī)院腫瘤內(nèi)科二病區(qū)，廣西 南寧 530011

原發(fā)性肝癌是最常見的消化道惡性腫瘤，其惡性度高、病情進(jìn)展快，約有50%～70%的患者確診時(shí)已為中晚期，失去外科手術(shù)切除機(jī)會(huì)［1］。尤其是直徑大于6 cm的中晚期肝癌患者，大部分生存期僅在6個(gè)月左右［2］。對(duì)于不宜手術(shù)切除的中晚期肝癌或大肝癌患者，經(jīng)肝動(dòng)脈化療栓塞(transcatheter arterial chemoembolization，TACE)是首選的輔助治療方法，具有既能通過動(dòng)脈造影提高小病灶的檢出率，又能栓塞治療腫瘤的優(yōu)勢(shì)，但TACE治療肝癌的化療方案國(guó)內(nèi)外無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，并且它只能使約50%的腫瘤達(dá)到壞死，并非腫瘤的根治性方法［3］。近年來，125I粒子植入術(shù)作為一項(xiàng)新的放療技術(shù)在肝癌治療中取得了良好的療效。有研究報(bào)道，TACE與125I粒子植入術(shù)聯(lián)合應(yīng)用后具有較好的互補(bǔ)作用，可為肝癌患者的治療提供新的有效途徑［4］。本研究采用前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究方法，觀察含洛鉑方案TACE聯(lián)合125I粒子植入術(shù)對(duì)不能手術(shù)的中晚期肝癌患者的臨床療效及3年生存情況。

1 資料和方法

1.1 一般資料

所選研究對(duì)象為2010年1月—2013年1月在鄭州大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院住院治療的不能手術(shù)切除的中晚期肝癌患者，所有患者年齡大于等于18歲，均經(jīng)病理或影像學(xué)檢查以及臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)確診為中晚期肝癌；根據(jù)2010年巴塞羅那臨床肝癌(Barcelona Clinic Liver Cancer，BCLC)分期標(biāo)準(zhǔn)，為B或C期；肝功能分級(jí)為Child-Pugh A或B級(jí)，無明顯凝血功能障礙，無心肺腎功能障礙，無嚴(yán)重活動(dòng)性感染，預(yù)計(jì)生存期大于等于3個(gè)月，無TACE及125I放射性粒子植入禁忌證，同時(shí)排除腫瘤體積超過正常肝臟體積70%以上者，嚴(yán)重肝腎功能不全、出現(xiàn)明顯黃疸、凝血功能障礙、近期消化道出血史、大量腹水者，以及混雜有其他介入治療(射頻消融、微波消融及化學(xué)消融等)者。將符合納入條件的102例患者采用隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對(duì)照組，每組51例。其中對(duì)照組男性35例，女性16例，平均年齡(51.2±12.8)歲，腫瘤平均直徑(6.3±1.7) cm；觀察組男性37例，女性14例，平均年齡(49.7±13.1)歲，腫瘤平均直徑(6.2±2.1) cm。兩組患者在性別、年齡、腫瘤直徑、肝功能分級(jí)及BCLC分期等方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。所有患者及其家屬均知情同意，并簽署知情同意書，此研究經(jīng)鄭州大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院倫理委員會(huì)審核通過。

1.2 治療方法

對(duì)照組患者接受單獨(dú)TACE治療，采用Seldinger技術(shù)對(duì)股動(dòng)脈進(jìn)行穿刺，在數(shù)字減影血管造影(digital subtraction angiography，DSA)透視下將導(dǎo)管選擇性置入腫瘤供血?jiǎng)用}內(nèi)，再將化療藥物(注射用洛鉑50 mg/m2，購(gòu)自海南長(zhǎng)安國(guó)際制藥有限公司；氟尿苷0.5～1.0 g/m2，購(gòu)自浙江海正藥業(yè)股份有限公司；同時(shí)根據(jù)腫瘤體積及腫瘤術(shù)中栓塞情況酌情使用注射用鹽酸吡柔比星20～40 mg/m2，購(gòu)自浙江海正藥業(yè)股份有限公司)與碘化油(5～25 mL，具體劑量根據(jù)腫瘤大小、血供豐富程度、患者體表面積和肝功能情況而定)在DSA透視下經(jīng)導(dǎo)管緩慢注入供血?jiǎng)用}內(nèi)進(jìn)行栓塞，3～4周重復(fù)1次，進(jìn)行3～4次。

觀察組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上于TACE治療結(jié)束3～4周后接受125I粒子植入術(shù)治療。術(shù)前應(yīng)用Bright Speed 16排螺旋CT機(jī)(購(gòu)自美國(guó)GE公司)對(duì)腫瘤組織病灶進(jìn)行平掃及增強(qiáng)掃描，CT圖像輸入HGGR-2000放射性粒子治療計(jì)劃布控系統(tǒng)(treat-ment planning system，TPS)計(jì)算植入粒子的數(shù)量和劑量。125I放射粒子平均能量27～35 keV，半衰期59.6 d，組織穿透能力1.7 cm，釋放粒子間隔為1.0～1.5 cm。植入完畢進(jìn)行CT掃描了解粒子分布情況，必要時(shí)可繼續(xù)補(bǔ)植粒子。

1.3 觀察指標(biāo)及療效評(píng)價(jià)

術(shù)前、術(shù)后6個(gè)月檢測(cè)患者的血常規(guī)、肝功能及細(xì)胞免疫相關(guān)指標(biāo)，記錄兩組患者血清甲胎蛋白(alpha-fetoprotein，AFP)、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(alanine aminotransferase，ALT)、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(aspartate aminotransferase，AST)、總膽紅素(total bilirubin，TBIL)含量及輔助T淋巴細(xì)胞CD4(helper T lymphocytes CD4，Th)、抑制T淋巴細(xì)胞CD8(suppression cytotoxicity of T lymphocytes CD8，Ts)水平，計(jì)算CD4/CD8。術(shù)后4周通過增強(qiáng)CT或MRI判斷患者近期療效，評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)參照1981年世界衛(wèi)生組織(World Health Organization，WHO)發(fā)布的實(shí)體瘤近期療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)［5］：

① 完全緩解(complete response，CR)：所有目標(biāo)病灶消失或功能活性消失(PET-CT檢查結(jié)果為陰性且血清學(xué)AFP檢測(cè)為正常)；② 部分緩解(partial response，PR)：目標(biāo)病灶長(zhǎng)徑總和縮小大于等于30%，CT顯示中央凝固性壞死或空洞形成，PET-CT顯示標(biāo)準(zhǔn)攝入值(standard uptake value，SUV)下降；③ 穩(wěn)定(stable disease，SD)：基線病灶長(zhǎng)徑總和有所縮小但未達(dá)PR，中央未見有壞死；④ 進(jìn)展(progressive disease，PD)：肝內(nèi)新發(fā)病灶或原位新發(fā)病灶增長(zhǎng)之長(zhǎng)徑總和大于等于20%或出現(xiàn)肝外新發(fā)病灶，PETCT檢查顯示SUV增加。有效率(response rate，RR)=(CR+PR)/(CR+PR+SD+PD)。

所有患者定期隨訪3年，記錄每例患者的生存期(從術(shù)后24 h開始算起至死亡或失訪的日期)及術(shù)后6個(gè)月患者的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移情況，計(jì)算1、2和3年內(nèi)兩組患者的生存率情況，同時(shí)統(tǒng)計(jì)隨訪期間患者的并發(fā)癥發(fā)生情況。藥物不良反應(yīng)程度評(píng)價(jià)參照WHO制定的《抗癌藥急性及亞急性毒性反應(yīng)分度標(biāo)準(zhǔn)》。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料數(shù)據(jù)，治療前后比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，多組間比較采用單因素方差分析；計(jì)數(shù)資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者治療前后實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)變化比較

治療前，兩組患者在性別、年齡、腫瘤直徑、肝功能分級(jí)及腫瘤分期等方面差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均＞0.05，表1)。102例患者均順利完成治療，無嚴(yán)重術(shù)中并發(fā)癥發(fā)生。兩組患者治療前血清AFP、ALT、AST及TBIL水平差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均＞0.05)，接受相應(yīng)治療6個(gè)月后，血清AFP水平較治療前均顯著降低，且觀察組降低幅度明顯高于對(duì)照組(P＜0.01)；ALT、AST及TBIL水平與治療前相比差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均＞0.05，表2)。檢測(cè)患者CD4、CD8及CD4/CD8 T細(xì)胞亞群水平變化，評(píng)估不同治療方式對(duì)患者細(xì)胞免疫功能的影響。結(jié)果顯示，與治療前相比較，兩組患者CD4水平均略有升高，CD8水平略有下降，但差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均＞0.05，表3)。

表1 兩組患者一般資料比較Tab. 1 Baseline characteristic the patients(n, ±s)

表1 兩組患者一般資料比較Tab. 1 Baseline characteristic the patients(n, ±s)

Variables Control group (N=51) Observation group (N=51) t/χ2 value P value Age/year 51.2±12.8 49.7±13.1 -0.585 0.560 Gender (male/female) 35/16 37/14 0.189 0.664 Tumor diameter l/cm 6.3±1.7 6.2±2.1 -0.264 0.792 Child-Pugh (A/B) 31/20 33/18 0.168 0.682 BCLC (B/C) 27/24 29/22 0.158 0.691

表2 兩組患者治療前后AFP、ALT、AST和TBIL變化比較Tab. 2 Changes in AFP, ALT, AST and TBIL between the two groups before and after treatment( ±s, N=102)

表2 兩組患者治療前后AFP、ALT、AST和TBIL變化比較Tab. 2 Changes in AFP, ALT, AST and TBIL between the two groups before and after treatment( ±s, N=102)

*: P＜0.01, Compared with control group at the same time point

Control group Observation group Before treatmentAfter treatment t value P value Before treatment After treatment t value P value AFP ρB/(ng·mL-1) 638.7±31.5 242.6±27.4 -7.755 ＜0.001 641.3±29.9 176.2±23.1* -87.907 ＜0.001 AST zB/(U·L-1) 65.5±17.2 64.9±18.1 -0.172 0.864 64.3±15.4 65.5±16.2 0.383 0.702 ALT zB/(U·L-1) 52.8±20.1 54.9±17.6 0.561 0.576 53.2±19.7 55.5±18.4 0.609 0.544 TBIL cB/(μmol·L-1) 13.6±8.7 14.3±7.2 0.443 0.659 14.0±10.1 15.1±9.7 0.561 0.576 Variables

表3 兩組患者治療前后細(xì)胞免疫水平變化比較Tab. 3 Changes in cellular immunity between the two groups before and after treatment( ±s, N=102)

表3 兩組患者治療前后細(xì)胞免疫水平變化比較Tab. 3 Changes in cellular immunity between the two groups before and after treatment( ±s, N=102)

Variables Control group Observation group Before treatmentAfter treatment t value P value Before treatment After treatment t value P value CD4/% 36.7±8.1 37.4±7.3 0.458 0.648 35.9±7.9 37.3±6.2 0.996 0.322 CD8/% 24.4±5.4 22.8±4.1 -1.685 0.095 23.9±5.1 21.8±6.4 -1.833 0.070 CD4/CD8 1.5±0.8 1.6±0.6 0.714 0.477 1.5±0.6 1.7±0.9 1.320 0.190

2.2 兩組患者近期療效比較

手術(shù)30 d評(píng)價(jià)腫瘤治療的近期療效，結(jié)果顯示，對(duì)照組的51例患者中，CR 6例，PR 29例，RR為68.6% ；觀察組的51例患者中，CR 9例，PR 35例，RR為86.3%。提示含洛鉑方案TACE聯(lián)合125I粒子植入術(shù)治療在近期療效方面明顯優(yōu)于單純TACE治療(表4)。

表 4 兩組患者近期療效比較Tab. 4 Comparison of the two groups with short-term efficacy(N=102)

2.3 兩組患者6個(gè)月遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及隨訪期生存率比較

兩組患者治療6個(gè)月后，對(duì)照組有12例發(fā)生轉(zhuǎn)移(23.5%)，觀察組有4例發(fā)生轉(zhuǎn)移(7.8%)，與對(duì)照組相比較，觀察組發(fā)生轉(zhuǎn)移例數(shù)明顯減少，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。本研究共有99例患者完整隨訪，觀察組于第12個(gè)月失訪1例，第36個(gè)月失訪1例，對(duì)照組于第12個(gè)月失訪1例。至隨訪結(jié)束，死亡73例，除2例為上消化道大出血外，其余死因均為腫瘤惡化。存活患者中，對(duì)照組7例，觀察組19例。對(duì)照組與觀察組的1、2、3年生存率分別為41.2%、29.4%、13.7%和68.6%、43.1%、31.4%，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均＜0.05，圖1)。

圖 1 兩組肝癌患者生存曲線Fig. 1 Survival curve of patients with hepatocellular carcinoma

2.4 兩組患者隨訪期不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

102例患者中有92例(90.2%)在術(shù)后出現(xiàn)不同程度的發(fā)熱、惡心、嘔吐及腹痛等栓塞后綜合征，經(jīng)對(duì)癥處理后1周內(nèi)逐漸緩解。對(duì)照組胃腸道不良反應(yīng)25例，肝功能損傷15例，觀察組發(fā)生胃腸道不良反應(yīng)23例，肝功能損傷13例，兩組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；觀察組骨髓抑制發(fā)生10例(19.6%)，顯著低于對(duì)照組的19例(37.3%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；觀察組125I粒子植入后未發(fā)生臨近器官壞死及全身嚴(yán)重不良反應(yīng)。

3 討 論

TACE因其微創(chuàng)、近期療效顯著，已成為現(xiàn)階段中晚期肝癌患者非手術(shù)治療的首選方法。但在臨床實(shí)踐中，由于腫瘤多支供血、側(cè)支循環(huán)建立、雙重供血及病灶內(nèi)栓塞藥物沉積不佳等原因，TACE單獨(dú)治療腫瘤的效果并不十分理想［6］。有文獻(xiàn)報(bào)道，原發(fā)性肝癌經(jīng)TACE治療的1、3和5年生存率僅為50%、20%和6%［7］。另有研究顯示，TACE治療后會(huì)導(dǎo)致腫瘤血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)表達(dá)上調(diào)，刺激腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，進(jìn)而引起栓塞效果的下降［8］。此外TACE所用的化療藥物、碘油及反復(fù)多次的TACE治療均可對(duì)正常肝實(shí)質(zhì)不可避免地造成損傷，進(jìn)而加重肝功能損傷，影響生存率［9］。因此，尋求更合適的化療藥物以及與其他新技術(shù)如放療、射頻消融、氬氦刀冷凍消融和生物靶向治療等聯(lián)合應(yīng)用治療中晚期肝癌已成為目前研究的熱點(diǎn)［10-12］。

洛鉑是一種第三代鉑類抗腫瘤藥物，相較于常用化療藥物奧沙利鉑和卡鉑，其水溶性更佳，并易與碘油乳化形成油水微粒，便于術(shù)中經(jīng)導(dǎo)管灌注使用并在病灶中有效沉積。有研究報(bào)道，洛鉑用于原發(fā)性肝癌治療療效指數(shù)顯著高于其他鉑類藥物，并無明顯腎臟及神經(jīng)毒性［13-14］。因此，本研究中TACE選擇洛鉑作為主要化療藥物。

近年來，包括粒子植入等各種微創(chuàng)手術(shù)開始積極應(yīng)用于肝癌的臨床治療。放射性粒子植入術(shù)就是指在CT、B超直視下利用特殊穿刺針將放射性粒子植入腫瘤內(nèi)或受腫瘤侵犯的組織中，通過藥物持續(xù)釋放的功效作用于腫瘤，抑制和殺滅腫瘤細(xì)胞，從而使局部腫瘤得到有效控制。放射性粒子近距離治療能增加放射敏感性，從而不斷地殺滅腫瘤干細(xì)胞，使患者無瘤生存率顯著提高。與射頻消融、氬氦刀冷凍消融等治療方式相比，粒子植入對(duì)患者身體狀況要求較低，特別適合于年老體弱、身體條件無法耐受手術(shù)、放化療的患者，并且創(chuàng)傷小，可操作性強(qiáng)，不良反應(yīng)較小。有研究表明，125I粒子植入術(shù)(內(nèi)放療)與TACE聯(lián)合治療，可使分子水平上誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡的效果加倍［15］。本研究應(yīng)用含洛鉑方案TACE聯(lián)合125I粒子植入術(shù)對(duì)51例不能手術(shù)的中晚期肝癌患者進(jìn)行治療，結(jié)果顯示，與單純洛鉑方案TACE治療相比，聯(lián)合治療方案顯著提高了腫瘤的近期療效，減少了6個(gè)月腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移發(fā)生率，延長(zhǎng)了患者的生存期，將3年生存率提高到了31.4%。作為原發(fā)性肝癌的重要標(biāo)志物，血清AFP的變化對(duì)肝癌的診斷及治療效果判定意義重大，常用來監(jiān)測(cè)原發(fā)性肝癌復(fù)發(fā)、進(jìn)展情況。本研究的兩種治療方案均能有效降低患者血清AFP水平，并且較單純的TACE治療，聯(lián)合治療方案能更大幅度的下調(diào)患者血清AFP水平，提示聯(lián)合治療方案在控制病情進(jìn)展方面較單純TACE治療優(yōu)勢(shì)明顯。分析原因可能為TACE可從整體上殺滅大量的腫瘤細(xì)胞，使腫瘤縮小，腫瘤細(xì)胞周期同步化療有利于125I粒子殺滅周期敏感細(xì)胞，同時(shí)放射線改變了腫瘤細(xì)胞的周期分布，從而增加了對(duì)化療藥物的敏感性［16］，此外TACE有助于腫瘤細(xì)胞的定位及125I粒子的植入，從而提高射線對(duì)腫瘤的控制程度，更加徹底的消滅腫瘤細(xì)胞。

肝功能損傷為TACE治療的主要不良反應(yīng)，骨髓抑制則為洛鉑的主要藥理毒性［17］。本研究中的兩組患者肝功能指標(biāo)(ALT、AST和TBIL)較治療前均略有升高，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，分析原因可能為本研究所選藥物洛鉑可通過非肝臟途徑代謝，從而減少了對(duì)正常肝臟組織的損傷［18］。觀察組患者骨髓抑制發(fā)生率低于對(duì)照組患者，可能歸因于125I粒子植入術(shù)的聯(lián)合應(yīng)用減少了洛鉑的使用量，從而減少了不良反應(yīng)的發(fā)生。此外，兩種治療方法對(duì)患者的細(xì)胞免疫水平均無顯著抑制作用。由于中國(guó)人正常全肝耐受射線劑量?jī)H為23 Gy，因此肝組織對(duì)放射治療的劑量有著嚴(yán)格的限制［19］。本研究中TACE術(shù)聯(lián)合125I粒子植入術(shù)后患者無全身嚴(yán)重并發(fā)癥的出現(xiàn)，進(jìn)一步證明了此種聯(lián)合治療具有較高的安全性。

綜上所述，含洛鉑方案經(jīng)肝動(dòng)脈化療栓塞聯(lián)合125I粒子植入術(shù)治療不能手術(shù)的中晚期肝癌的療效確切，與單純含洛鉑方案經(jīng)肝動(dòng)脈化療栓塞治療相比優(yōu)勢(shì)明顯，能更為有效的控制腫瘤轉(zhuǎn)移，提高生存率，值得在臨床推廣應(yīng)用，但關(guān)于125I粒子植入有效內(nèi)放療劑量設(shè)定及聯(lián)合治療時(shí)洛鉑的劑量使用標(biāo)準(zhǔn)尚需進(jìn)一步研究。

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