劉曉文，龍子雯，蔡 宏，王亞農(nóng)

復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院胃外科，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海 200032

在全世界范圍內(nèi)，胃癌是最常見的癌癥之一。胃癌的發(fā)病率位于所有腫瘤的第5位，病死率為第3位［1］。手術(shù)是目前唯一有可能治愈胃癌的治療手段。然而初診的患者大部分為中晚期，失去根治性手術(shù)機(jī)會［2］?；熌苁鼓[瘤降期，提高胃癌根治性手術(shù)的切除率［3-4］。一項(xiàng)有關(guān)胃癌圍手術(shù)期化療的Ⅲ期臨床試驗(yàn)(MAGIC試驗(yàn))結(jié)果顯示出新輔助化療的有效性［5］。按照MAGIC試驗(yàn)的結(jié)果，胃癌新輔助治療的推薦方案為ECF方案(表柔比星聯(lián)合順鉑及氟尿嘧啶)。Real-2試驗(yàn)進(jìn)一步確定了ECF類似方案如EOF方案(表柔比星聯(lián)合奧沙利鉑及氟尿嘧啶)在晚期胃癌的治療中和ECF方案有相同的效果［6］。1篇Meta分析總結(jié)了3個以奧沙利鉑為基礎(chǔ)的隨機(jī)臨床試驗(yàn)，結(jié)果顯示，以奧沙利鉑為基礎(chǔ)的化療方案在改善無進(jìn)展生存期(progressionfree survival，PFS)及總生存期(overall survival，OS)方面要優(yōu)于以順鉑為基礎(chǔ)的化療方案，同時以奧沙利鉑為基礎(chǔ)的化療有更少的血液學(xué)毒性［7］。鑒于以上背景，EOF方案可能有著更好的前景。我們設(shè)計了本項(xiàng)臨床試驗(yàn)，研究EOF方案是否可以提高局部晚期胃癌根治性手術(shù)切除率，同時評價化療的安全性和耐受性。

1 資料和方法

1.1 入選及排除標(biāo)準(zhǔn)

術(shù)前分期為Ⅲ、Ⅳ M0［國際抗癌聯(lián)盟(International Union Against Cancer，UICC)第六版胃癌TNM分期］的局部進(jìn)展期胃部或胃食管結(jié)合部腺癌患者。其他入選標(biāo)準(zhǔn)包括：18～70歲，性別不限；治療前經(jīng)復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院2名外科醫(yī)師獨(dú)立評估認(rèn)為潛在可根治性切除；患者體力狀況評分按東部腫瘤協(xié)作組(Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG)評分標(biāo)準(zhǔn)為0～2分；患者具有可測量病灶。排除標(biāo)準(zhǔn)包括：① 重要臟器功能衰竭者(肝、腎或充血性心力衰竭)；② 無法控制的內(nèi)科疾?。虎?腹腔種植、遠(yuǎn)處臟器轉(zhuǎn)移或遠(yuǎn)處淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。本試驗(yàn)通過了復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院倫理委員會審批，所有的患者均簽署了知情同意書。

1.2 術(shù)前化療

入組患者接受轉(zhuǎn)化性化療，方案為EOF方案：表柔比星50 mg/m2，靜脈注射(2 h)，第1天；奧沙利鉑130 mg/m2，靜脈注射(2 h)，第1天；氟尿嘧啶2 400 mg/m2，靜脈注射(48 h)，每3周重復(fù)1次，共行2～4個周期。

1.3 臨床反應(yīng)性評估

化療結(jié)束2周行腹部CT、超聲胃鏡檢查判斷腫瘤反應(yīng)性，判斷標(biāo)準(zhǔn)為RECIST 1.1實(shí)體腫瘤化療療效評價標(biāo)準(zhǔn)，并規(guī)定完全緩解(complete response，CR)+部分緩解(partial response，PR)為反應(yīng)組，疾病穩(wěn)定(stable disease，SD)+疾病進(jìn)展(progressive disease，PD)為無反應(yīng)組。具體是否可切除，根據(jù)2名外科醫(yī)師結(jié)合療效的判斷來決定。評估后的患者分為可切除組(腫瘤可切除，則行手術(shù)切除術(shù))和不可切除組(改其他方案行姑息化療)。

1.4 化療后手術(shù)

化療結(jié)束后3～4周行手術(shù)治療。手術(shù)方式為胃癌D2根治術(shù)。根據(jù)腫瘤的部位決定切除范圍，具體為：胃竇部，行遠(yuǎn)端胃大部分切除；食管胃結(jié)合部或胃體，行近端胃或全胃切除。

1.5 術(shù)后輔助化療

按照術(shù)前化療的EOF方案行2～4個周期輔助化療。

1.6 患者隨訪

手術(shù)后或整個治療結(jié)束后每3個月進(jìn)行1次隨訪至2年，然后每6個月隨訪1次至5年，5年后每年隨訪1次。隨訪內(nèi)容包括：病史和體檢，肝腎功能，腫瘤指標(biāo)，腹部、胸和盆腔CT，胃鏡。

1.7 療效評價及不良反應(yīng)

急性不良反應(yīng)根據(jù)美國國立癌癥研究所的第3版常規(guī)毒性標(biāo)準(zhǔn)判定。腫瘤臨床療效根據(jù)RECIST 1.1實(shí)體腫瘤化療療效評價標(biāo)準(zhǔn)評估。腫瘤的病理療效分為病理完全緩解(未見腫瘤細(xì)胞)和病理大部分緩解(小于10%腫瘤細(xì)胞殘留)。

1.8 統(tǒng)計學(xué)處理

通過Fisher精確檢驗(yàn)評估性別、腫瘤部位及組織學(xué)類型等病理因素與臨床療效間的關(guān)系；OS為從開始化療到死亡或最后隨訪日期之間的時間；通過log-rank檢驗(yàn)比較不同性別、不同腫瘤部位、不同組織學(xué)類型、化療前不同病期及術(shù)后不同病期間的預(yù)后差異；通過Cox回歸模型估計這些影響預(yù)后的因子的風(fēng)險比。PR為26.7%(8/30)，SD為46.7%(14/30)，PD為23.3%(7/30)。腫瘤控制率(CR+PR+SD)為76.7%(23/30)。無病理完全緩解的患者，病理大部分緩解率為23.3%(7/30)。

2 結(jié) 果

2.1 入組情況

2007年6月—2012年10月復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院入組30例局部晚期胃癌患者，經(jīng)兩位高年資的腫瘤外科醫(yī)師評估為潛在可根治性切除，30例患者都完成了相應(yīng)的術(shù)前化療。

2.2 患者的臨床及病理特征

30例胃癌患者入組按計劃完成了治療，均為可評估。30例患者的中位年齡為57歲(36～72歲)。男性18例，女性12例。賁門癌4例，胃體癌8例，胃竇癌13例，革袋胃5例。所有的患者臨床T分期為4期，其中T4a有15例，T4b有15例。30例患者術(shù)前淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移?；颊叩木唧w臨床特點(diǎn)見表1。

2.3 入組時的不可切除因素

30例入組患者中，20例有臨近臟器的侵犯。受侵犯的臨近臟器包括胰腺、胃左動脈和肝臟。15例是局部臟器侵犯臨近臟器，其中侵犯胰腺12例，侵犯肝臟3例。5例為轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)侵犯臨近臟器，其中侵犯胰腺3例，侵犯主要血管2例。

2.4 臨床及病理療效評估

30例患者存在可評價病灶，包括胃癌原發(fā)病灶及胃周淋巴結(jié)。按照RECIST 1.1實(shí)體腫瘤化療療效評價標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行療效評估，臨床總有效率(CR+PR)為30%(9/30)，其中CR為3.3%(1/30)，

表 1 入組患者的臨床病理特點(diǎn)Tab. 1 Patients’ characteristics at baseline

2.5 手術(shù)情況

化療完成后至手術(shù)時間間隔為2.0～7.1周(中位時間為3.5周)。30例可評估的患者中，4例患者在化療過程中PD，其中3例腹腔種植，1例肺轉(zhuǎn)移，26例患者進(jìn)行了進(jìn)一步的手術(shù)探查，其中20例患者接受了胃癌切除手術(shù)，總的手術(shù)切除率達(dá)66.7%(20/30)。33.3%患者(10/30)無法行手術(shù)切除，其中4例在化療過程中PD，6例患者在手術(shù)探查時發(fā)現(xiàn)腹腔種植。20例行胃癌切除的患者中，14例患者接受了根治性的胃癌手術(shù)，根治性手術(shù)切除率達(dá)到46.7%(14/30)，6例患者因多發(fā)胃周淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移行姑息性胃癌切除術(shù)。胃切除范圍包括：2例近端胃切除，9例遠(yuǎn)端胃癌切除，9例全胃切除。20例患者共清掃淋巴結(jié)434枚，平均21.7枚(6～40枚)。20例行胃癌切除的患者中，術(shù)后2例發(fā)生并發(fā)癥，發(fā)生率為10%。1例為術(shù)后吻合口出血，行剖腹探查吻合口止血術(shù)；1例為術(shù)后腸梗阻，經(jīng)保守治療治愈。

2.6 化療的不良反應(yīng)

血液學(xué)毒性主要為白細(xì)胞減少53.3%(16/30)，中性粒細(xì)胞減少53.3%(16/30)，血小板減少23.3%(7/30)，貧血20.0%(6/30)；胃腸道反應(yīng)中常見的為食欲減退43.3%(13/30)，惡心20.0%(6/30)，嘔吐20.0%(6/30)；肝功能異常表現(xiàn)為多種肝酶的升高，常見的谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高率為13.3%(4/30)；反應(yīng)腎功能異常的指標(biāo)中，肌酐升高率為6.7%(2/30)，尿素氮升高率為13.3% (4/30)。無化療相關(guān)死亡，也無因不良反應(yīng)而無法耐受的患者(表2)。

表 2 化療相關(guān)的急性不良反應(yīng)Tab. 2 Chemoradiation-induced adverse events［n(%)］

2.7 隨訪結(jié)果

30例可評估的患者術(shù)后定期隨訪，無1例失訪。從治療的第1天開始計算隨訪時間，截至2015年3月30日，最短隨訪61 d，最長隨訪1 783 d，中位隨訪518 d。目前共死亡27例患者，3例生存。存活的患者最短隨訪244 d，最長1 246 d，中位621 d。所有患者的中位OS為508 d。具體的生存曲線見圖1。

圖 1 30例患者的生存曲線Fig. 1 Survival curve of 30 patients

3 討 論

近年來，新輔助化療作為胃癌綜合治療的一部分已得到越來越多的關(guān)注。新輔助化療方案以氟尿嘧啶和鉑類為基礎(chǔ)。ECF方案被認(rèn)為是胃癌化療的最佳方案。多數(shù)臨床試驗(yàn)報道的反應(yīng)率為37%～61%。MAGIC研究結(jié)果顯示，新輔助化療能降低腫瘤分期，提高R0手術(shù)切除率(79% vs 69%)；提高患者的5年生存率，化療組較手術(shù)組5年生存率提高13%；同時，術(shù)前化療并未增加手術(shù)并發(fā)癥［5］。MAGIC試驗(yàn)證明，新輔助化療聯(lián)合手術(shù)及術(shù)后輔助化療的綜合治療模式具有明顯的生存優(yōu)勢。Real-2試驗(yàn)進(jìn)一步確定了ECF類似方案如EOF方案在晚期胃癌的治療中和ECF方案有相同的效果［6］。一篇Meta分析總結(jié)了3個以奧沙利鉑為基礎(chǔ)的隨機(jī)臨床試驗(yàn)，結(jié)果顯示，以奧沙利鉑為基礎(chǔ)的化療方案在改善PFS及OS方面要優(yōu)于以順鉑為基礎(chǔ)的化療方案，同時以奧沙利鉑為基礎(chǔ)的化療有更少的血液學(xué)毒性［7］。鑒于以上背景，我們研究了EOF方案在局部進(jìn)展期胃癌中的作用。

在本臨床試驗(yàn)中，入組的患者基本為潛在可根治性切除的(具體指的是臨近臟器受侵犯居多)局部中晚期胃癌，經(jīng)過術(shù)前化療后總的手術(shù)切除率達(dá)66.7%，根治性手術(shù)切除率達(dá)到46.7%。Mingol等［8］采用ECF或ECX方案對53例進(jìn)展期胃癌患者行術(shù)前化療，治療后有42例進(jìn)行了根治性手術(shù)切除，根治性切除率達(dá)到79.2%。Lowy等［9］回顧性分析了3個獨(dú)立的Ⅱ期臨床研究，所用的方案為氟尿嘧啶聯(lián)合依托泊苷及順鉑，83例進(jìn)展期胃癌患者進(jìn)行了新輔助化療，最后有61例患者進(jìn)行了根治性手術(shù)，根治性手術(shù)切除率為73.5%。Fernandez等［10］的研究結(jié)果顯示，多西他賽聯(lián)合氟尿嘧啶及順鉑的方案可以提高進(jìn)展期胃癌的R0切除率。外科醫(yī)師往往會擔(dān)心術(shù)前化療會導(dǎo)致患者無法耐受進(jìn)一步的手術(shù)，或術(shù)前化療會增加術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率。然而，本研究并未顯示術(shù)前EOF方案會增加術(shù)后并發(fā)癥及術(shù)后死亡率，同時化療相關(guān)不良反應(yīng)也在可接受范圍內(nèi)。本研究的術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率為10%，1例吻合口出血及1例腸梗阻，無術(shù)后死亡的患者。術(shù)前化療的不良反應(yīng)中大部分為1～2度的不良反應(yīng)，少數(shù)3度不良反應(yīng)，無4度不良反應(yīng)。Funaki等［11］報告了相似的研究結(jié)果。MAGIC研究中，兩組術(shù)后并發(fā)癥及3～4度的化療不良反應(yīng)差異均無統(tǒng)計學(xué)意義［5］。本研究共入組30例局部進(jìn)展期胃癌患者，臨床總有效率為30.0%，與文獻(xiàn)報道相近。但本研究無1例CR，這可能說明術(shù)前化療在腫瘤的局部控制方面有一定局限性。新輔助化療可以延長胃癌患者的PFS及中位OS。本研究中的30例可評估的患者術(shù)后定期隨訪，無1例失訪，所有患者的中位OS為508 d。目前，對于無法行手術(shù)切除而單純行化療的患者來說，中位OS一般在13個月左右。單純從數(shù)值對比來看，可以說術(shù)前化療延長了局部晚期胃癌患者的中位OS，但是這一結(jié)果還需要在Ⅲ期臨床試驗(yàn)中進(jìn)行驗(yàn)證。MAGIC試驗(yàn)是一項(xiàng)可切除胃癌的圍手術(shù)期化療，盡管在這一研究中顯示，新輔助化療可以改善患者的預(yù)后，但無法證實(shí)術(shù)前化療在首診無根治性手術(shù)機(jī)會的胃癌患者預(yù)后中的價值。

本研究顯示，術(shù)前化療能改善局部晚期胃癌的根治性手術(shù)切除機(jī)會，可延長中位OS，同時并不增加手術(shù)的并發(fā)癥。但由于本研究尚存在一些不足，如術(shù)前分期里未包含腹腔鏡探查，這樣就無法排除其實(shí)已經(jīng)存在腹腔種植或腹腔脫落細(xì)胞陽性的患者，從而影響結(jié)果。這也是普遍的現(xiàn)象，目前新輔助化療的研究很少行腔鏡探查分期。因此，需要將腹腔鏡探查加入新輔助化療臨床試驗(yàn)的分期中，并且進(jìn)一步擴(kuò)大樣本展開Ⅲ期臨床試驗(yàn)。

［1］ TORRE L A, BRAY F, SIEGEL R L, et al. Global cancer statistics, 2012 ［J］. CA Cancer J Clin, 2015, 65(2): 87-108.

［2］ WANEBO H J, KENNEDY B J, CHMIEL J, et al. Cancer of the stomach: A patient care study by the American College of Surgeons ［J］. Ann Surg, 1993, 218(5): 583-592.

［3］ WANG Y, ZHUANG R Y, YU Y Y, et al. Efficacy of preoperative chemotherapy regimens in patients with initially unresectable locally advanced gastric adenocarcinoma:capecitabine and oxaliplatin (XELOX) or with epirubicin(EOX) ［J］. Oncotarget, 2016, 7(46): 76298-76307.

［4］ ITO S, SANO T, MIZUSAWA J, et al. A phase Ⅱ study of preoperative chemotherapy with docetaxel, cisplatin, and S-1 followed by gastrectomy with D2 plus para-aortic lymph node dissection for gastric cancer with extensive lymph node metastasis: JCOG1002 ［J］. Gastric Cancer, 2017, 20(2):322-331.

［5］ CUNNINGHAM D, ALLUM W H, STENNING S P, et al.Perioperative chemotherapy versus surgery alone for resectable gastroesophageal cancer ［J］. N Engl J Med, 2006, 355(1):11-20.

［6］ CUNNINGHAM D, STARLING N, RAO S, et al. Capecitabine and oxaliplatin for advanced esophagogastric cancer ［J］. N Engl J Med, 2008, 358(1): 36-46.

［7］ MONTAGNANI F, TURRISI G, MARINOZZI C, et al.Effectiveness and safety of oxaliplatin compared to cisplatin for advanced, unresectable gastric cancer: a systematic review and meta-analysis ［J］. Gastric Cancer, 2011, 14(1): 50-55.

［8］ MINGOL F, GALLEGO J, ORDU?A A, et al. Tumor regression and survival after perioperative MAGIC-style chemotherapy in carcinoma of thestomach and gastroesophageal junction ［J］. BMC Surg, 2015, 15: 66.

［9］ LOWY A M, MANSFIELD P, LEACH S D, et al. Response to neoadjuvant chemotherapy best predicts survival after curative resection of gastric cancer ［J］. Ann Surg, 1999, 229(3):303-308.

［10］ FERNANDEZ E, CACHEUX W, FROSSARD J L, et al.Exclusive neoadjuvant chemotherapy in locally advanced resectable gastric and gastro-esophageal junction adenocarcinoma ［J］. Dig Liver Dis, 2017, 49(5): 552-556.

［11］ FUNAKI H, FUJII Y, MIURA S, et al. Treatment Outcomes of advanced gastric cancer after neoadjuvant chemotherapy with S-1 and cisplatin ［J］. Gan To Kagaku Ryoho, 2016, 43(12):1421-1423.