魏　丹　劉金玲　薛龍星　滕軍放

鄭州大學第一附屬醫(yī)院鄭東院區(qū)神經(jīng)內二科，河南 鄭州 450000

帕金森病是一種常見的中老年慢性進行性神經(jīng)退行性疾病，我國65歲以上患病率約為1.7%，目前至少有200萬的帕金森病患者，其典型的臨床特征是靜止性震顫、運動遲緩、肌強直和姿勢平衡障礙。近年來，非運動癥狀成為帕金森病的研究熱點，并形成許多假說。感覺障礙亦是帕金森病人常見的主要非運動性癥狀，主要包括嗅覺障礙、疼痛、不安腿綜合征等，顯著影響了患者的生活質量、情緒和人身安全。

1　嗅覺障礙

嗅覺障礙是指患者的嗅覺功能部分或全部下降、異常和喪失。嗅覺障礙主要分為：覺察障礙、識別障礙、鑒別障礙和記憶障礙[1]。嗅覺障礙是帕金森病主要的非運動癥狀，存在于約90%的PD患者[2]。且嗅覺障礙早于運動癥狀的出現(xiàn)，由于其便與檢測及高流行性，被認為是帕金森病潛在的生物學標志物[3]。另有研究顯示[4]，以震顫為主要癥狀的PD患者嗅覺障礙較非震顫患者重。并通過磁共振嗅球體積測量顯示其與嗅覺障礙程度無明顯相關性。大量研究證明[5]，嚴重的嗅覺障礙是帕金森癡呆的一個早期的臨床預測標志。

目前對帕金森病嗅覺障礙的機制研究還未完全闡明。2002年Braak等人的病理研究發(fā)現(xiàn)，路易小體沿著神經(jīng)纖維軸突自嗅覺系統(tǒng)沿延髓及中腦至皮層的播散導致了PD病程的進展，即移行假說，他們將此過程分為6個階段。第1階段：α-突觸蛋白的沉積最早發(fā)生于嗅球和(或)舌咽迷走神經(jīng)運動背核；第2階段：病理損害累及延髓及腦橋被蓋；第3階段：杏仁核和黑質受累及并出現(xiàn)臨床癥狀；第4階段：病理損害波及顳葉皮層；在第5和第6階段：病理損害繼續(xù)惡化，波及全部大腦皮層，尤其是前額葉、扣帶回、島葉等部位，導致認知功能障礙、視幻覺精神癥狀及帕金森綜合征[6]。另外，從解剖上來說，嗅神經(jīng)軸突通過篩板入顱，這個投射系統(tǒng)可有效的繞開血腦屏障，因此外源性物質可通過嗅覺器官入顱[7-8]。大量的研究顯示[9]，殺蟲劑、金屬、藥物、病毒及有毒物質通過鼻腔增加了患PD的風險。這個嗅覺向量假說被Prediger等的研究證實，他們發(fā)現(xiàn)，用1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氫吡啶(MPTP)給大鼠滴鼻，大鼠表現(xiàn)出嗅覺缺失和運動障礙[10]。不過，學者們對此表示懷疑，因為也有帕金森病人并不出現(xiàn)嗅覺障礙。因此，筆者認為，在異常的微環(huán)境下，病理性的路易小體沉積于嗅覺系統(tǒng)，導致細胞內環(huán)境紊亂引起多巴胺能神經(jīng)元的變性丟失引起嗅覺障礙。

目前，常用的嗅覺障礙檢測方法有心理生理測試、電生理方法、精神生理測試及神經(jīng)影像。心理生理測試是通過受試者對氣味刺激的回答來判定其嗅覺功能水平，包括氣味的敏感度(嗅覺閾值)、氣味識別及鑒別和氣味記憶。目前最常用的方法包括：T&T嗅覺計測試、賓夕法尼亞大學嗅覺識別實驗、Sniffin sticks嗅覺測試、康乃狄克化學感覺臨床研究中心嗅功能檢查法(CCCRC)及我國研制的五味試嗅液測試法。電生理方法是指受試者接受氣味刺激后記錄到的相關電生理變化，最具代表性的是嗅覺事件相關電位(OERP)[11]，是由氣味刺激嗅黏膜，應用計算機疊加技術，在頭皮特定部位記錄到的特異性腦電位，為一客觀、敏感的電生理指標，但因其裝置復雜在臨床上應用受限。精神生理測試是記錄氣味引起的生理變化，包括心率、血壓、呼吸頻率[12]，Sniff量化測試定量的顯示出當受試者聞到不好的氣味時吸入會減少，突然停止受試者吸入的某一氣味，嗅覺障礙或嗅覺減退者會繼續(xù)吸入，這一測試可以檢測受試者對氣味的應答能力和認知能力[13]，因此這一方法可用于臨床評估伴有認知功能障礙的PD患者。嗅覺的神經(jīng)影像檢測方法包括嗅覺系統(tǒng)的結構成像和功能成像。由于PD患者線粒體功能代謝障礙，功能磁共振示有嚴重的嗅覺障礙患者顯示出廣泛的枕部代謝減弱[14]。

嗅覺障礙目前無有效的治療辦法及手段，多數(shù)研究認為，給予多巴胺受體激動劑后嗅覺障礙可得到一定改善，也可通過嗅覺訓練來幫助PD患者[15]。由于伴嗅覺減退的PD患者，對氣味反應能力和認知能力均下降，不能及時識別油煙等危險氣體，有極大的危險隱患，需引起臨床醫(yī)師和家屬的重視。

2　疼痛

近年來，疼痛和其他非運動癥狀一樣被越來越多的學者認為是降低PD患者生活質量的主要因素，發(fā)病率為30%～83%[16]。行為學研究顯示[17]，PD病人對疼痛敏感，通過對帕金森病人進行痛覺試驗，表明疼痛可能與病人的痛覺閾值降低及忍受能力下降有關，也可能與痛覺過敏有關，甚至二者皆參與。

目前認為，中樞神經(jīng)系統(tǒng)和周圍神經(jīng)系統(tǒng)均可能參與了帕金森病疼痛的發(fā)病機制。動物實驗顯示，黑質基底部接受大腦皮質、丘腦、杏仁核等的傷害性刺激，尾狀核、殼核和蒼白球神經(jīng)元也參與了傷害性刺激，由于分布廣泛，降低了患者對疼痛的定位功能，傳入信息及傳出信息的相關作用改變了大腦皮層對疼痛的處理過程[18]。另外，脊髓通過基底神經(jīng)節(jié)降低多巴胺及5-羥色胺含量并激活γ-氨基丁酸，直接參與了疼痛信息處理過程。在誘發(fā)的痛覺敏感動物模型中，激活紋狀體中多巴胺受體或去甲腎上腺素能α2受體可以減輕疼痛，而激活NMDA受體后可提高痛覺敏感度[19]。內測疼痛系統(tǒng)和外側疼痛系統(tǒng)也間接的參與了疼痛處理過程。導水管周圍灰質、臂旁核、藍斑、藍斑復合體區(qū)、丘腦內側的一些核團等區(qū)域是PD的內側疼痛系統(tǒng)，與疼痛的始動、認知、記憶及自主反應有關。外側疼痛系統(tǒng)即外側丘腦、第一軀體感覺區(qū)、第二軀體感覺區(qū)、被蓋和島葉，在疼痛抑制方面起到重要作用[20]。帕金森神經(jīng)元退行性改變也累及了非多巴胺能神經(jīng)元，如去甲腎上腺素能、5-羥色胺能、膽堿能和肽能神經(jīng)元，去甲腎上腺素能可影響疼痛抑制系統(tǒng)從而參與疼痛的調節(jié)[21]。周圍神經(jīng)系統(tǒng)可能通過影響痛覺感受器參與了疼痛的發(fā)病機制。對PD病人皮膚活檢顯示，表皮神經(jīng)纖維及觸覺小體顯著減少，神經(jīng)纖維廣泛脫髓鞘[22]。另有研究認為，線粒體功能障礙導致了慢性疼痛[23]。

客觀的評價帕金森患者的疼痛是困難的，疼痛相關的體感誘發(fā)電位被認為是一種可靠的檢測方法[24]。光、電、熱及機械刺激被皮膚的特定感受器接收后可引起疼痛相關誘發(fā)電位。最近，INUI等[25]通過針電極刺激皮膚引起誘發(fā)電位，可以特定性的激活Aδ纖維調控的痛覺機制，此操作在臨床簡單易行。另外感覺測試問卷和皮膚活檢也可協(xié)助診治[26]。

左旋多巴對于疼痛治療的療效存在爭議。一些數(shù)據(jù)顯示其可提高疼痛閾值和忍受度[27-28]，也有報告表明其并不會改變或僅有輕度改變[29]。這個爭議與左旋多巴對痛覺抑制通路的潛在作用相關，因為一部分皮質下痛覺抑制通路是通過多巴胺能神經(jīng)元傳遞。也有學者通過脊髓電刺激治療PD的疼痛，認為其是一種有效的手段[30]。

3　不寧腿綜合征

不寧腿綜合征是常見的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，是指休息時尤其是夜間睡眠時出現(xiàn)的肢體難以忍受的不適感，須捶打或活動肢體方可緩解。其特點為靜止時癥狀加重，活動后可短暫緩解，黃昏或夜間加重。研究顯示，亞洲國家PD合并RLS發(fā)病率為0.98%～16%[31-32]，歐美國家發(fā)病率稍高，歐洲5.5%～27%[33]，美國20.8%[34]。另外，有研究顯示，隨著PD年齡的增加，RLS發(fā)生率升高[35]。目前并無明確的pRLS的危險因素，有研究認為多巴胺能藥物可導致RLS[36]。與普通人群患RLS相比，pRLS發(fā)病率較高，癥狀較輕，發(fā)病年齡較晚，并且大部分沒有家族史，也沒有明顯的性別差異[37]。伴有RLS的PD患者也常伴有疼痛。

盡管不寧腿綜合征確切機制尚未明確，目前研究認為，不寧腿綜合征與中樞多巴胺系統(tǒng)功能障礙有關。PD病人黑質多巴胺能神經(jīng)元變性丟失，導致紋狀體及中腦皮質系統(tǒng)的多巴胺濃度降低。但ANGELINI等[36]研究發(fā)現(xiàn)，RLS與PD發(fā)病機制并不一定相關，在RLS患者尸檢中并未發(fā)現(xiàn)神經(jīng)元退行性改變和路易體沉積。另外，PD合并RLS患者存在鐵缺乏，但這并不是二者共同的發(fā)病機制。

2014年國際RLS研究小組提出了最新的RLS診斷標準共識[38]：(1)活動雙下肢的強烈愿望，常伴隨著雙下肢不適感，或不適感導致了活動欲望；(2)強烈的活動欲望，以及任何伴隨的不適感，出現(xiàn)于休息或不活動(如患者處于臥位或坐位)時，或于休息或不活動時加重；(3)活動(如走動或伸展腿)過程中，強烈的活動欲望和伴隨的不適感可得到部分或完全緩解；(4)強烈的活動欲望和伴隨的不適感于傍晚或夜間加重，或僅出現(xiàn)在傍晚或夜間；(5)以上這些臨床表現(xiàn)不能單純由另一個疾病或現(xiàn)象解釋，如肌痛，靜脈淤滯，下肢浮腫，關節(jié)炎，下肢痙攣，體位不適，習慣性頓足等。RLS病情程度常用的評估方法是IRLSSG制定的RLS嚴重程度評定量表[39]。該量表包含10個條目，根據(jù)評分將RLS分為輕度、中度、重度和極重度。有些PD病人可出現(xiàn)不完全滿足RLS診斷標準的類RLS癥狀，如靜坐不能，其是病人因內源性的不安感覺而有運動沖動，與RLS不同，是全身范圍的感覺，沒有明顯的晝夜節(jié)律，運動后不能緩解。也有報道兩者存在重疊現(xiàn)象[40]。

RLS的治療包括生活指導、藥物及手術治療。生活中，要避免食用含咖啡因的飲料，戒煙限酒，避免白天過度睡眠及過度運動。對RLS的藥物治療包括多巴胺受體激動劑、左旋多巴、苯二氮類、阿片類等藥物。其中多巴胺激動劑為首選藥物，睡前低劑量多巴胺制劑可以改善癥狀。DBS術對pRLS亦可達到良好效果。

綜上所述，帕金森不僅表現(xiàn)為典型的運動癥狀，非運動癥狀也極大的影響了患者的生活質量，并且其機制更復雜并相互影響，邊緣系統(tǒng)參與了嗅覺障礙，也參與了PD的疼痛處理過程[41]。伴有RLS的PD患者可能是疼痛的誘發(fā)及加重因素。其他感覺障礙還有視覺障礙，包括顏色失認及復雜的視覺測試減退，與GBA/LRRK2基因有關，其與PD的臨床特征有顯著的關聯(lián)性，包括快速眼動期睡眠行為異常、姿勢不穩(wěn)、步態(tài)異常、認知障礙等，是當前研究的另一熱點[42]。現(xiàn)在，非運動癥狀逐漸引起國內外學者的重視，希望能早日找到緩解癥狀的新方法。

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