錢素云 張崇凡

危重癥患兒病情復(fù)雜多變，在機(jī)體代謝和能量消耗等方面有其特點(diǎn)，合理的營(yíng)養(yǎng)供給(途徑、制劑、方式和監(jiān)測(cè))不僅是一種支持手段，也是影響疾病進(jìn)程和預(yù)后的重要治療措施。盡管國(guó)內(nèi)外已有相關(guān)指南或共識(shí)發(fā)表［1，2］，但兒科重癥醫(yī)學(xué)領(lǐng)域仍有許多問(wèn)題亟待解決，新的研究結(jié)果不斷涌現(xiàn)，最佳營(yíng)養(yǎng)治療方案仍在不斷探索中。為推動(dòng)中國(guó)兒童危重癥營(yíng)養(yǎng)支持治療的普及和規(guī)范，并促進(jìn)相關(guān)科研工作開(kāi)展，中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科分會(huì)急救學(xué)組聯(lián)合中華醫(yī)學(xué)會(huì)急診分會(huì)兒科學(xué)組和復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院臨床指南制做和評(píng)價(jià)中心，成立了指南專家組，歷時(shí)近3年完成了《危重癥兒童營(yíng)養(yǎng)評(píng)估及支持治療指南(2018，中國(guó))》(簡(jiǎn)稱中國(guó)指南)，并于2018年2月在《中國(guó)循證兒科雜志》第1期發(fā)表［3］。

本文是中國(guó)指南的總體解讀，主要著眼于比較與美國(guó)危重癥協(xié)會(huì)(SCCM)和美國(guó)腸外與腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)學(xué)協(xié)會(huì)(ASPEN)共同發(fā)布的2017年版《危重患兒營(yíng)養(yǎng)支持治療實(shí)施和評(píng)價(jià)指南》［2］(簡(jiǎn)稱美國(guó)指南)的異同，后續(xù)還會(huì)有中國(guó)指南具體問(wèn)題的詳細(xì)解讀。

1 指南的制定方法

中國(guó)指南制作專家組中包括了兒科危重癥專家、臨床指南制作和評(píng)價(jià)方法學(xué)專家，在復(fù)習(xí)了國(guó)內(nèi)外現(xiàn)有的同類指南的基礎(chǔ)上，反復(fù)醞釀并提煉了危重癥兒童營(yíng)養(yǎng)評(píng)估及支持的16個(gè)臨床問(wèn)題，經(jīng)過(guò)PICOS［Participants(研究對(duì)象)，Intervention(干預(yù))，Control(對(duì)照)，Outcome(結(jié)局)，Study design(研究設(shè)計(jì))］轉(zhuǎn)化為可檢索的問(wèn)題，在文獻(xiàn)檢索專家的親歷指導(dǎo)下，系統(tǒng)地檢索了中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)(CBM)、PubMed和 EMBASE，查重后為25 673篇文獻(xiàn)，經(jīng)過(guò)多輪有納入和排除標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)篩選，并以國(guó)外同類指南中的文獻(xiàn)作為核心文獻(xiàn)進(jìn)行反復(fù)確認(rèn)，最終納入88篇文獻(xiàn)作為推薦證據(jù)的來(lái)源，均經(jīng)過(guò)系統(tǒng)的文獻(xiàn)評(píng)價(jià)，并對(duì)可綜合的數(shù)據(jù)進(jìn)行了Meta分析，參照推薦分級(jí)的評(píng)估、制訂與評(píng)價(jià)(GRADE)對(duì)證據(jù)進(jìn)行質(zhì)量分級(jí)并產(chǎn)生推薦強(qiáng)度［4，5］，依據(jù)產(chǎn)生的證據(jù)概要表形成推薦意見(jiàn)后，中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科分會(huì)急救學(xué)組和中華醫(yī)學(xué)會(huì)急診分會(huì)兒科學(xué)組專家多次對(duì)證據(jù)與推薦意見(jiàn)的一致性進(jìn)行了討論和斟酌。

美國(guó)指南系由ASPEN和SCCM兩個(gè)組織合作，由臨床多學(xué)科專家(醫(yī)生、護(hù)士、藥劑師、營(yíng)養(yǎng)師和統(tǒng)計(jì)學(xué)家)組成工作組，在2009年ASPEN制定的指南的基礎(chǔ)上進(jìn)行更新，就預(yù)先設(shè)定的8個(gè)領(lǐng)域的問(wèn)題系統(tǒng)地檢索了PubMed和EMBASE數(shù)據(jù)庫(kù)的英文文獻(xiàn)，采用GRADE證據(jù)分級(jí)和推薦標(biāo)準(zhǔn)，依據(jù)產(chǎn)生的較為精煉的證據(jù)概要表，結(jié)合協(xié)商一致的專家意見(jiàn)和臨床實(shí)踐形成了推薦意見(jiàn)。

中國(guó)指南中，以醒目的字體和顏色顯示了推薦意見(jiàn)，除給出了證據(jù)概要表外，還對(duì)證據(jù)和證據(jù)體進(jìn)行了詳細(xì)的描述作為推薦說(shuō)明，并對(duì)指南制作過(guò)程進(jìn)行了透明化的展現(xiàn)，如文獻(xiàn)檢索策略、文獻(xiàn)篩選過(guò)程、證據(jù)升級(jí)和降級(jí)、推薦強(qiáng)度、利益關(guān)系說(shuō)明、經(jīng)費(fèi)來(lái)由等。

2 適用人群

中國(guó)和美國(guó)指南均適用于＞28天至＜18歲住PICU的危重癥患兒。主要為PICU醫(yī)生和護(hù)士，兒科營(yíng)養(yǎng)醫(yī)師，兒科醫(yī)生和護(hù)士，兒科藥師在診治危重癥患兒的臨床實(shí)踐提供參考和指導(dǎo)。

3 指南選題

中國(guó)與美國(guó)指南的選題上有很大的相似性，中國(guó)指南基于中國(guó)大陸兒童危重癥專家在臨床工作中的所思所想，更突出地關(guān)注了:營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)篩查、能量攝入是否充分、危重癥兒童病程急性期目標(biāo)能量預(yù)估值、間斷喂養(yǎng)和持續(xù)喂養(yǎng)差異;中國(guó)和美國(guó)指南都表現(xiàn)了對(duì)現(xiàn)有證據(jù)的水平和局限的無(wú)奈，美國(guó)指南著重表現(xiàn)了對(duì)指南問(wèn)題未來(lái)研究的展望。

4 指南證據(jù)概況

美國(guó)指南納入?yún)⒖嘉墨I(xiàn)104篇，部分參考文獻(xiàn)涉及成人領(lǐng)域研究和基礎(chǔ)研究。中國(guó)指南納入?yún)⒖嘉墨I(xiàn)88篇，在符合中國(guó)指南的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)下，包含了但不限于美國(guó)指南的參考文獻(xiàn)，其中中文文獻(xiàn)8篇(9%)。在證據(jù)概要表中，美國(guó)指南納入了16個(gè)干預(yù)性研究和37個(gè)觀察研究;中國(guó)指南納入了17個(gè)干預(yù)性研究，59個(gè)觀察性研究(病例對(duì)照研究23個(gè)，隊(duì)列研究4個(gè)，橫斷面研究3個(gè)，病例系列29個(gè))，診斷準(zhǔn)確性研究8個(gè)，合成了17個(gè)Meta分析。

5 指南內(nèi)容

5．1 營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)評(píng)估和營(yíng)養(yǎng)不良風(fēng)險(xiǎn)篩查 營(yíng)養(yǎng)異常不僅包括體重過(guò)輕，也包括肥胖和超重。體重過(guò)輕與病死率增加相關(guān)已成不爭(zhēng)的事實(shí)［6］;近年P(guān)ICU患兒中肥胖和超重與不良預(yù)后的關(guān)系也日趨受到關(guān)注，有報(bào)道肥胖患兒PICU獲得性感染風(fēng)險(xiǎn)增加了64%［6］。因此，危重患兒入院后營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)的評(píng)估十分重要。中國(guó)指南推薦以身高別體重Z值和體質(zhì)量指數(shù)(BMI)Z值作為評(píng)估營(yíng)養(yǎng)狀況的指標(biāo)，但沒(méi)有強(qiáng)調(diào)和推薦動(dòng)態(tài)評(píng)估的具體間隔時(shí)間。美國(guó)指南中除強(qiáng)調(diào)上述指標(biāo)外，建議PICU患兒在入院48 h內(nèi)進(jìn)行詳細(xì)的營(yíng)養(yǎng)評(píng)估，并建議住院期間至少每周評(píng)估1次營(yíng)養(yǎng)狀況，對(duì)＜36個(gè)月患兒建議測(cè)量頭圍;并認(rèn)為采用上述指標(biāo)判定PICU住院患兒早期的營(yíng)養(yǎng)異常比營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)篩查更可行。

目前可用于兒童營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)篩查的量表有多種［7］，各有其特點(diǎn)和局限性，但多用于住院兒童的營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)篩查，中國(guó)指南基于7篇診斷準(zhǔn)確性研究的Meta分析，建議營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)篩查首選PYMS(Pediatric Yorkhill Malnutrition Score)量表，也可使用STRONGkids(Screening Tool Risk on Nutritional Status and Growth)或STAMP(Screening Tool for Assessment of alnutrition in pediatrics kids)量表，后2種方法用于營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)篩查的診斷價(jià)值近似。鑒于大部分統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)來(lái)源于非危重癥患兒，未來(lái)仍需進(jìn)一步研究和驗(yàn)證，以確定能夠及時(shí)、準(zhǔn)確識(shí)別危重癥患兒營(yíng)養(yǎng)不良風(fēng)險(xiǎn)的最佳篩查量表。

5．2 能量測(cè)定方法的選擇和目標(biāo)能量攝入 國(guó)內(nèi)外公認(rèn)間接測(cè)熱法(indirect calorimetry，IC)是測(cè)定靜息能量消耗的金標(biāo)準(zhǔn)，有條件時(shí)應(yīng)首選IC法確定危重患兒每日能量需求。但I(xiàn)C法在國(guó)內(nèi)外并沒(méi)被廣泛使用，一項(xiàng)2014年美國(guó)多中心橫斷面調(diào)查［8］顯示，2009年美國(guó)ASPEN指南發(fā)表和實(shí)施后，僅3．2%(1/31)PICU采用IC法。IC法在我國(guó)更是僅在少數(shù)一線城市的兒童?？漆t(yī)院應(yīng)用，且主要用于科研。

中國(guó)指南系統(tǒng)納入了危重癥患兒采用代謝法測(cè)定靜息能量消耗(MREE)和公式法計(jì)算預(yù)計(jì)能量消耗(EEE)的研究，采用Rev Man 5．0 Inverse Variance固定效應(yīng)模型計(jì)算MREE的MD值及合并結(jié)果，并與EEE做偏差比較，顯示Schofield公式計(jì)算值最接近IC法測(cè)定值，由此推薦如果沒(méi)有條件做IC測(cè)定，可使用Schofield公式評(píng)估每日能量需求。值得說(shuō)明的是，中國(guó)指南原創(chuàng)性匯總得出1～8歲危重癥兒童 MREE 參考值為 50 kcal·kg－1·d－1，5～12 歲危重癥兒童MREE參考值880 kcal·d－1，推薦以此作為急性期危重癥兒童預(yù)估能量消耗的參考目標(biāo)值，為無(wú)條件實(shí)施IC法測(cè)定每日能量需求，或因不方便測(cè)定身高、體重而無(wú)法使用公式計(jì)算時(shí)如何實(shí)施營(yíng)養(yǎng)支持提供了更為具體、便捷的參考。

美國(guó)指南同樣建議采用IC法測(cè)定能量消耗，若IC法不可行，Schofield或WHO公式可用來(lái)估計(jì)能量消耗，而不考慮應(yīng)激因素對(duì)能量消耗的影響，并建議在入住PICU的第1周末時(shí)至少提供每日能量需求的2/3。

5．3 腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng) 只要腸道可以利用，盡早開(kāi)始腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)已成為國(guó)際共識(shí)。有證據(jù)顯示早期腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)對(duì)降低危重癥兒童病死率有益［9］。中國(guó)和美國(guó)指南均認(rèn)為腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)的能量和蛋白對(duì)降低PICU患兒病死率至關(guān)重要，入住PICU 1周內(nèi)通過(guò)腸道供給＞2/3的目標(biāo)能量及10 d內(nèi)提供＞60%的目標(biāo)蛋白質(zhì)，可顯著降低60 d病死率，且腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)時(shí)蛋白供給量比能量更值得重視，建議蛋白 1．5 g·kg－1·d－1可作為最低攝入?yún)⒖贾?。但中?guó)和美國(guó)指南均不能提供蛋白攝入量的上限參考，未來(lái)研究需確定危重患兒的最佳蛋白供應(yīng)范圍，在此范圍內(nèi)不僅能改善蛋白質(zhì)平衡，還能改善營(yíng)養(yǎng)狀況(如肌肉質(zhì)量和功能)以及相關(guān)的臨床結(jié)果(如機(jī)械通氣時(shí)間、PICU住院時(shí)間和病死率)。

腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)中斷影響目標(biāo)能量的達(dá)標(biāo)，有創(chuàng)和無(wú)創(chuàng)機(jī)械通氣是中斷的重要原因。國(guó)內(nèi)研究［10］顯示纖維支氣管鏡檢查是導(dǎo)致PICU患兒腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)中斷的最常見(jiàn)原因。中國(guó)和美國(guó)指南均未對(duì)空腸置管的方式(如盲法下置管或內(nèi)窺鏡下置管)、其他喂養(yǎng)途徑(如胃造瘺、空腸造瘺)等作出推薦或建議。與美國(guó)指南不同之處在于，中國(guó)指南對(duì)腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)涉及的以下問(wèn)題給予了推薦或建議:①與間斷喂養(yǎng)相比，持續(xù)喂養(yǎng)更容易實(shí)現(xiàn)目標(biāo)能量，但不能減少呼吸機(jī)相關(guān)肺炎的發(fā)生;②盡管目前的研究資料顯示，危重患兒選擇水解配方奶粉更為常見(jiàn)，并且從理論上講，水解高能量配方奶粉更有利于危重患兒的消化吸收和康復(fù)，但基于2項(xiàng)RCT的Meta分析，未發(fā)現(xiàn)高能量高蛋白配方能縮短機(jī)械通氣時(shí)間和ICU時(shí)間。③急性腎衰及其接受持續(xù)性腎替代治療影響腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)蛋白和熱量攝入。

5．4 補(bǔ)充性腸外營(yíng)養(yǎng)(PN) 關(guān)于危重癥兒童PN的開(kāi)始時(shí)機(jī)一直備受爭(zhēng)議［11］。美國(guó)指南認(rèn)為，PN開(kāi)始的時(shí)間應(yīng)該個(gè)體化，不推薦在入PICU 24 h內(nèi)啟動(dòng)，對(duì)基礎(chǔ)營(yíng)養(yǎng)狀況正常同時(shí)營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)較低的患兒，PN應(yīng)延遲至入住PICU后1周。中國(guó)指南依據(jù)一項(xiàng)多中心RCT研究結(jié)果［12］推薦，對(duì)營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)不高、EN未達(dá)到目標(biāo)能量的患兒，第8 d添加PN不增加病死率，能減少新發(fā)感染并縮短住ICU時(shí)間，但易發(fā)生低血糖事件;對(duì)營(yíng)養(yǎng)高風(fēng)險(xiǎn)的患兒，應(yīng)根據(jù)病情和營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)決定添加PN的時(shí)間。中國(guó)和美國(guó)指南在補(bǔ)充性PN上總體推薦意見(jiàn)一致。另外，中國(guó)指南首次指出，完全PN可能與肺纖維化相關(guān)，這一觀點(diǎn)是基于巴西1項(xiàng)114例PICU死亡病例尸體肺病理檢查結(jié)果與補(bǔ)充性PN關(guān)系的單中心回顧性病例對(duì)照研究得出［10］，長(zhǎng)期補(bǔ)充性PN需引起臨床進(jìn)一步關(guān)注。

5．5 營(yíng)養(yǎng)供給的充分性 中國(guó)指南的特色之一是提出了營(yíng)養(yǎng)供給充分性的問(wèn)題。2項(xiàng)單中心病例系列研究結(jié)果顯示［13，14］，實(shí)際能量和蛋白攝入達(dá)不到目標(biāo)值的情況比較常見(jiàn)，應(yīng)引起重視。

6 不足與展望

營(yíng)養(yǎng)治療在危重癥治療中的作用曾一度被忽視，隨著國(guó)內(nèi)外學(xué)者就物質(zhì)代謝、能量消耗和營(yíng)養(yǎng)供給對(duì)疾病進(jìn)展和預(yù)后的認(rèn)知加深，強(qiáng)調(diào)營(yíng)養(yǎng)治療在危重癥兒童治療中的重要性已刻不容緩，中國(guó)指南的發(fā)布對(duì)我國(guó)PICU營(yíng)養(yǎng)支持治療的規(guī)范和改進(jìn)將起到積極推動(dòng)作用。

應(yīng)當(dāng)說(shuō)，現(xiàn)有的研究證據(jù)，不論是數(shù)量還是質(zhì)量，對(duì)滿足臨床危重癥患兒營(yíng)養(yǎng)指導(dǎo)還顯得不足，更不能對(duì)不同PICU條件下的個(gè)體化治療給出更靈活的推薦意見(jiàn)選擇。

中國(guó)和美國(guó)指南均未涉及特定疾病的營(yíng)養(yǎng)支持治療，如燒傷、外科相關(guān)疾病、腫瘤、糖尿病和肝功能衰竭等。

此外，中國(guó)和美國(guó)指南的證據(jù)主要來(lái)自于英語(yǔ)語(yǔ)言研究數(shù)據(jù)，可喜的是中國(guó)指南納入了8篇中文文獻(xiàn)證據(jù)，希望今后有更多更好的中國(guó)證據(jù)出現(xiàn)并被國(guó)外指南采納。

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