李天文 麥友剛 湯昔康

1 病例資料

患兒女，13歲，因“骨髓增生異常綜合征(MDS)化療后，發(fā)熱 7 d，頭痛、耳痛 2 d”于2016年8月30日入中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院(我院)PICU。患兒重要臨床信息見圖1。

患兒1月余前因“面色蒼白伴血象三系減少1月余”入我院，經(jīng)骨髓活檢等診斷為MDS，采用地西他濱化療方案，期間曾出現(xiàn)粒細(xì)胞缺乏癥和感染性休克，經(jīng)抗休克、抗感染等治療好轉(zhuǎn)后出院，但粒細(xì)胞水平仍＜0．5×109·L－1。

7 d前患兒出現(xiàn)發(fā)熱，腋溫最高39．9℃，在外院先后予頭孢哌酮舒巴坦、美羅培南和替考拉寧，發(fā)熱未得到控制。2 d前出現(xiàn)間斷性右側(cè)頭痛、右耳深處疼痛，呈刀割樣。

入 PICU后持續(xù)發(fā)熱，體溫 38．4～41．0℃、右側(cè)顳部深部刀割樣疼痛，多次血常規(guī) WBC 均＜0．5×109·L－1，中性粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)均＜0．1×109·L－1，予美羅培南和替考拉寧。入PICU第4 d加用伊曲康唑抗真菌治療，發(fā)熱、頭痛等癥狀無好轉(zhuǎn)。第7 d時(shí)，右手臂前掌內(nèi)側(cè)皮膚出現(xiàn)一紅色觸痛硬結(jié)，行組織病理活檢顯示:表皮無異常，真皮深層及皮下脂肪組織內(nèi)大片陳舊性出血，灶性淋巴結(jié)、組織細(xì)胞浸潤(rùn)，病灶內(nèi)D-PAS染色見陽性真菌菌絲，符合深部真菌病特征。第14 d發(fā)生感染性休克，血、腹水培養(yǎng)均發(fā)現(xiàn)銅綠假單胞菌，抗真菌藥物改為兩性霉素B聯(lián)合米卡芬凈。第28 d行骨髓穿刺液培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)鐮刀菌生長(zhǎng)(因技術(shù)條件限制未能提供具體菌株)，同時(shí)痰培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)嗜麥芽寡單胞菌，骨髓培養(yǎng)結(jié)果回報(bào)后米卡芬凈更換為泊沙康唑，期間抗細(xì)菌治療根據(jù)藥物敏感試驗(yàn)結(jié)果調(diào)整。第51 d，四肢和軀干部發(fā)現(xiàn)散在皮

圖1 本文病例重要臨床信息時(shí)間軸

下液性包塊，周圍伴有紅腫，隨后包塊中央出現(xiàn)瘀斑及多發(fā)紫紅色硬結(jié)伴中央壞死結(jié)痂，痂皮脫落后形成邊界清晰的火山口樣潰瘍(圖2)。皮下液性包塊穿刺液培養(yǎng)見鐮刀菌生長(zhǎng)(圖3)，第62 d血培養(yǎng)亦見鐮刀菌，但皮下包塊未增加，繼續(xù)抗真菌方案?；純貉Ｒ?guī)WBC和中性粒細(xì)胞逐漸上升，胸、腹水引流減少，無氣促、腹痛，全身皮疹結(jié)痂，在PICU住院68 d后病情穩(wěn)定，后轉(zhuǎn)至兒科血液病房繼續(xù)治療，體溫37～38．5℃。第84 d血真菌培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰性。繼續(xù)泊沙康唑和兩性霉素B治療，發(fā)熱無明顯好轉(zhuǎn)。第9個(gè)月時(shí)，全身感染難以控制，出現(xiàn)多器官功能衰竭，家屬放棄治療。

圖2 患兒皮膚損害

圖3 患兒皮下包塊膿液培養(yǎng)見鐮刀樣孢子及菌絲

2 討論

播散性鐮刀菌病在健康兒童中不多見。血液腫瘤患兒因腫瘤骨髓浸潤(rùn)或化療后出現(xiàn)較長(zhǎng)時(shí)間骨髓抑制等原因，可能繼發(fā)包括鐮刀菌在內(nèi)的真菌感染，由于缺乏典型的臨床表現(xiàn)和確切有效的抗真菌藥物，早期診斷和治療難度較大，預(yù)后較差。本文報(bào)告了1例MDS化療后粒細(xì)胞缺乏合并播散性鐮刀菌感染患兒，結(jié)合國內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)，總結(jié)播散性鐮刀菌感染的臨床特點(diǎn)。

鐮刀菌是一種廣泛分布于土壤和植物的有絲分裂孢子真菌，目前發(fā)現(xiàn)共50多個(gè)菌種，能引起人類感染的鐮刀菌主要包括茄病鐮刀菌、串珠鐮刀菌、尖孢鐮刀菌、輪枝樣鐮刀菌、層生鐮刀菌、半裸鐮刀菌、膠孢鐮刀菌、禾谷鐮刀菌、梨孢鐮刀菌、單隔鐮刀菌、擬枝鐮刀菌、雪腐鐮刀菌、本色鐮刀菌、燕麥鐮刀菌、木賊鐮刀菌、接骨鐮刀菌等，其中前3種為最常見菌種［1］。單端孢霉烯族毒素、伏馬菌素FB1、串珠鐮刀菌素和丁烯酸內(nèi)酯等鐮刀菌素對(duì)機(jī)體有嚴(yán)重毒理作用。

單端孢霉烯族毒素包括T-2毒素、鐮刀菌烯酮-X和脫氧雪腐鐮刀菌烯醇等。其中T-2毒素毒性最強(qiáng)，主要由擬枝鐮刀菌產(chǎn)生，其作用的靶器官多為淋巴結(jié)和造血組織［2］，可誘導(dǎo)淋巴造血器官的功能抑制以及單核細(xì)胞、未成熟粒細(xì)胞、紅系祖細(xì)胞和淋巴細(xì)胞的凋亡，導(dǎo)致難以糾正的免疫抑制狀態(tài)。脫氧雪腐鐮刀菌烯醇主要由禾谷鐮刀菌產(chǎn)生，可以誘導(dǎo)小鼠胸腺、脾、小腸黏膜集合淋巴結(jié)的T細(xì)胞、B細(xì)胞和Ig A+細(xì)胞發(fā)生凋亡［2］，脫氧雪腐鐮刀菌烯醇在易污染糧谷類的檢出率和檢出量較其他毒素高，檢出含量最高可達(dá) 170．22 ng·kg－1［3］。此外脫氧雪腐鐮刀菌烯醇也可對(duì)皮膚表皮層及真皮層產(chǎn)生損傷，特異性殺傷樹突狀細(xì)胞，引起細(xì)胞凋亡［4，5］，因此推測(cè)鐮本例患兒感染菌種與脫氧雪腐鐮刀菌烯醇相關(guān)，早期表現(xiàn)為炎癥性紅腫及增生性結(jié)節(jié)，后期結(jié)節(jié)中央處壞死伴小血管出血形成血痂，深部組織液化壞死形成膿液，部分損傷深達(dá)真皮層，傷口難愈合，形成典型火山口樣潰瘍。

伏馬菌素FB1的產(chǎn)毒菌株為串珠鐮刀菌，通過引發(fā)體細(xì)胞內(nèi)神經(jīng)鞘氨醇的聚集作用而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，可引起實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的腦白質(zhì)軟化和小腸功能紊亂［2］，與食管癌的發(fā)生可能也有關(guān)［6］;丁烯酸內(nèi)酯和串珠鐮刀菌素的產(chǎn)毒菌株范圍較廣，丁烯酸內(nèi)酯能通過影響電子在呼吸鏈上的傳遞及細(xì)胞抗氧化作用，引起心肌細(xì)胞脂質(zhì)過氧化［7］。串珠鐮刀菌素通過抑制三羧酸循環(huán)產(chǎn)生細(xì)胞毒作用［8］。

臨床上鐮刀菌感染往往容易被忽視，在免疫功能正常人群中，鐮刀菌一般引起局部感染，表現(xiàn)為角膜炎、甲真菌病、甲溝炎和蜂窩組織炎等，如吸入含有鐮刀菌孢子的氣體，還可能導(dǎo)致鐮刀菌性肺炎和鼻炎。鐮刀菌性角膜炎主要表現(xiàn)為眼睛紅腫、流淚、異物感和視物模糊，角膜病灶呈白色苔垢樣物覆蓋，個(gè)別患者出現(xiàn)瞼痙攣甚至前房積膿，鐮刀菌性角膜炎最常見的致病菌種為茄病鐮刀菌［9］。鐮刀菌皮膚感染因感染部位不同而表現(xiàn)不同，不具有特異性，以潰瘍和結(jié)節(jié)較為多見。有研究認(rèn)為，免疫功能正常者的鐮刀菌皮膚感染多表現(xiàn)為反復(fù)潰瘍和周圍組織蜂窩織炎等，典型皮損是局部紅斑伴中央?yún)^(qū)潰瘍或血痂［10］。

在免疫力嚴(yán)重低下的人群，特別是惡性血液病和骨髓造血干細(xì)胞移植術(shù)后患者中，鐮刀菌?？梢鹑聿ド⑿愿腥荆畛Ｒ娪诩毙粤馨图?xì)胞白血病和同種異體骨髓造血干細(xì)胞移植術(shù)后患者。常通過吸入含有鐮刀菌孢子的氣體而感染鐮刀菌。在白血病患者侵襲性真菌感染中，鐮刀菌是僅次于曲霉菌的主要病原體，其傳播途徑與曲霉菌感染類似。惡性血液病和骨髓移植后發(fā)生鐮刀菌感染的患者病死率為70%～100%，實(shí)體器官移植受者發(fā)生鐮刀菌感染的死亡率約30%。早期診斷、有效治療并盡早改善患者的免疫抑制狀態(tài)是提高侵襲性鐮刀菌感染患者生存率的關(guān)鍵。

播散性鐮刀菌感染的表現(xiàn)常為持續(xù)性發(fā)熱和典型皮疹，歐洲臨床微生物感染疾病學(xué)會(huì)制定的透明絲孢霉病診療指南中指出，60%～80%播散性鐮刀菌感染患者出現(xiàn)皮膚損害［11］，典型皮膚損害包括紅斑或丘皰疹伴局部硬化、疼痛，往往有中央壞死結(jié)痂。本文患兒基本符合鐮刀菌感染的典型皮膚損害。有學(xué)者將鐮刀菌播散性感染的皮膚病變總結(jié)為以下兩種:一種分為4期，1期紅色斑丘疹，2期皮疹中心壞死，3期壞死后繼發(fā)皰疹樣改變，4期皰疹破潰后呈火山口樣改變，最后愈合;另一種表現(xiàn)為紅色斑丘疹，后出現(xiàn)皮下包塊［12］。此外，鐮刀菌播散性感染還可引起肺部感染、腦膿腫和泌尿系感染等，極少數(shù)患者還可以出現(xiàn)鐮刀菌性心內(nèi)膜炎［13～15］?；颊咴陂L(zhǎng)期免疫抑制狀態(tài)下也常繼發(fā)細(xì)菌感染而出現(xiàn)非特異性表現(xiàn)。本文患兒病程中出現(xiàn)胸、腹、盆腔積液，肺炎，趾端壞疽和感染性休克。

鐮刀菌感染的診斷主要依靠典型皮膚損害、血液或分泌物培養(yǎng)及組織病理活檢。實(shí)驗(yàn)室診斷只能通過血培養(yǎng)確立［16］。實(shí)時(shí)定量PCR等快速的檢測(cè)方法常用于鐮刀菌的早期診斷［17～19］。鐮刀菌難以從形態(tài)學(xué)上與曲霉菌鑒別，組織病理活檢對(duì)于診斷的意義有限。播散性鐮刀菌患者幾乎都存在胸部CT雙肺散在結(jié)節(jié)影及斑片影，但不具特異性。

鐮刀菌的規(guī)范性治療方案國際上尚無定論。各類常用抗真菌藥物對(duì)鐮刀菌的治療效果均不顯著。不同研究得到的各類抗真菌藥物對(duì)鐮刀菌的最低抑菌濃度差異較大(表1)［20～22］。

表1 常見抗真菌藥物在不同類型鐮刀菌的MIC［22］

多數(shù)研究認(rèn)為兩性霉素B比其他抗真菌藥的MIC低，。盡快糾正播散性感染患者的粒細(xì)胞缺乏狀態(tài)仍是目前公認(rèn)的觀點(diǎn)，因粒細(xì)胞缺乏時(shí)間和真菌載量是患者死亡的兩個(gè)重要的危險(xiǎn)因素［20］。

伏立康唑和兩性霉素B是迄今報(bào)道中最常見的針對(duì)鐮刀菌感染的2種有效藥物［11，23，24］，但二者單藥治療效果差異較大，泊沙康唑常見于補(bǔ)救治療方案［22］。有回顧性研究表明，鐮刀菌感染(包括局部及全身性感染)患者使用兩性霉素 B單藥治療的病死率為 10．5%，伏立康唑?yàn)?．7%［25］。另有研究指出，兩性霉素B治療惡性血液病患者的侵襲性鐮刀菌感染，有效率為32%～46%［26］，伏立康唑治療鐮刀菌感染的有效率為45%～47%［27］。關(guān)于聯(lián)合治療，有回顧性研究表明，惡性血液病患者鐮刀菌感染后接受兩性霉素B與三唑類抗真菌藥聯(lián)合治療28 d，第12周死亡率66%，其中約一半患者死于鐮刀菌感染［28］。因此抗鐮刀菌的有效用藥方案尚有待進(jìn)一步探索。劑量方面，在2～11歲兒童中，伏立康唑首劑應(yīng)達(dá)到 8～9 mg·kg－1，q 12 h，常規(guī)用量 4～6 mg·kg－1往往達(dá)不到治療劑量［20］，兩性霉素則無相關(guān)使用推薦。

鐮刀菌感染患者抗真菌治療需持續(xù)到真菌培養(yǎng)陰性后至少2周。既往有鐮刀菌感染史的腫瘤患者，在化療前需應(yīng)用伏立康唑、泊沙康唑或兩性霉素B進(jìn)行二級(jí)預(yù)防，并完善真菌感染相關(guān)檢查［26］。

［1］霍星華，趙寶玉，萬學(xué)攀，等．脫氧雪腐鐮刀菌烯醇的毒性研究進(jìn)展．毒理學(xué)雜志，2008，22(2):151-154

［2］Mishra S， Tripathi A， Chaudhari BP， et al．Deoxynivalenol induced mouse skin cell proliferation and inflammation via MAPK pathway．Toxicol Appl Pharmacol， 2014．279(2):186-197

［3］王會(huì)艷，張祥宏．常見鐮刀菌素與細(xì)胞凋亡的研究進(jìn)展．衛(wèi)生研究，2000，29(03):181-183

［4］邱茂鋒，劉秀梅，王玉華，等．某食管癌高發(fā)區(qū)人群伏刀菌素?cái)z入量及尿二氫神經(jīng)鞘氨醇/神經(jīng)鞘氨醇比值的調(diào)查．衛(wèi)生研究，2001，30(6):365-366

［5］Gupta AK， Baran R， Summerbell RC．Fusarium infection of the skin．Curr Opin Infect Dis， 2007， 20(2):115-117

［6］史俊艷，徐英春．鐮刀菌感染的流行病學(xué)及其診治進(jìn)展．中國真菌學(xué)雜志，2009，4(2):124-128

［7］吳敏，馮曉妍．鐮刀菌毒素-丁烯酸內(nèi)酯的毒理學(xué)研究進(jìn)展．醫(yī)學(xué)動(dòng)物防制，2010，26(3):217-218

［8］趙獻(xiàn)軍．串珠鐮刀菌素研究進(jìn)展．動(dòng)物醫(yī)學(xué)進(jìn)展，2002，23(4):19-22

［9］Naiker S， Odhav B．Mycotic keratitis:profile of Fusarium species and their mycotoxins．Mycoses， 2004， 47(1-2):50-6

［10］Musa MO， Al Eisa A， Halim M， et al．The spectrum of Fusarium infection in immunocompromised patients with haematological malignancies and in non-immunocompromised patients:a single institution experience over 10 years．Br J Haematol， 2000， 108(3):544-548

［11］Tortorano AM， Richardson M， Roilides E， et al．ESCMID and ECMM joint guidelines on diagnosis and management of hyalohyphomycosis:Fusarium spp．Scedosporium spp．a(chǎn)nd others．Clin Microbiol Infect， 2014， 20(Suppl．3):27-46

［12］黃玲玲，王寧玲，牛曼曼．兒童急性淋巴細(xì)胞白血病并發(fā)鐮刀菌敗血癥．中國小兒血液與腫瘤雜志，2013，18(5):237

［13］Garcia RR， Min Z， Narasimhan S， et al．Fusarium brain abscess:case report and literature review．Mycoses， 2015， 58(1):22-26

［14］Guzman-Cottrill JA， Zheng X， Chadwick EG．Chadwick，F(xiàn)usarium Solani Endocarditis Successfully Treated with Liposomal Amphotericin B and Voriconzole．Pediatr Infect Dis J， 2004， 23(11):1059

［15］Su H， Zhang Q， Li L， et al．Urinary Tract Infection(UTI)Caused by Fusarium proliferatum in an Agranulocytosis Patient and a Review of Published Reports．Mycopathologia， 2016，181(1-2):131-135

［16］Durand-Joly I， Alfandari S， Benchikh Z， et al．Successful Outcome of Disseminated Fusarium Infection with Skin Localization Treated with Voriconazole and Amphotericin BLipid Complex in a Patient with Acute Leukemia．J Clin Microbiol， 2003， 40(10):4898-4900

［17］van Diepeningen AD， Brankovics B， Iltes J， et al．Diagnosis of Fusarium Infections:Approaches to Identification by the Clinical Mycology Laboratory．Curr Fungal Infect Rep， 2015， 9(3):135-143

［18］Muraosa Y， Schreiber AZ， Trabasso P， et al．Development of cycling probe-based real-time PCR system to detect Fusarium species and Fusarium solani species complex(FSSC)．Int J Med Microbiol， 2014， 304(3-4):505-511

［19］竇紅濤，李若瑜，萬哲，等．臨床常見鐮刀菌的鑒別．中國真菌學(xué)雜志，2008，3(5):276-284

［20］Schwartz KL， Sheffield H， Richardson SE， et al．Invasive Fusariosis:A Single Pediatric Center 15-Year Experience．J Pediatric Infect Dis Soc， 2015， 4(2):163-170

［21］尹秀云，陳建魁，于農(nóng)，等．急性白血病患者茄病鐮刀菌感染的診斷與治療措施．中華醫(yī)院感染學(xué)雜志，2011，21(17):3614-3616

［22］Guarro J．Fusariosis， a complex infection caused by a high diversity of fungal species refractory to treatment．Eur J Clin Microbiol Infect Dis， 2013， 32(12):1491-1500

［23］Rosanova MT， Brizuela M， Villasboas M， et al．Fusarium spp infections in a pediatric burn unit:nine years of experience．Braz J Infect Dis， 2016， 20(4):389-392

［24］Horn DL， Freifeld AG， Schuster MG， et al．Treatment and outcomes of invasive fusariosis:review of 65 cases from the PATH Alliance( )registry．Mycoses， 2014， 57(11):652-658

［25］Muhammed M， Anagnostou T， Desalermos A， et al．Fusarium infection:report of 26 cases and review of 97 cases from the literature．Medicine， 2013， 92(6):305-316

［26］Nucci M， Anaissie EJ， Queiroz-Telles F， et al．Outcome predictors of 84 patients with hematologic malignancies and Fusarium infection．Cancer， 2003， 98(2):315-319

［27］李穎，楊帆，73例使用伏立康唑治療侵襲性鐮刀霉病的國際回顧性分析．中國感染與化療雜志，2011，11(2):100

［28］Litvinov N， da Silva MT， van der Heijden IM， et al．An outbreak of invasive fusariosis in a childrens cancer hospital．Clin Microbiol Infect， 2015，21(3):268．e1-7